2017慢性乙型肝炎防治指南學(xué)習(xí)

1、《慢性乙型肝炎防治指南》學(xué)習(xí),帶教藥師：朱 紅 培訓(xùn)學(xué)員：杜 薇 報告時間：2017.04.20,目錄,一、術(shù)語二、流行病學(xué)和預(yù)防三、病原學(xué)四、自然史及發(fā)病機(jī)制五、實驗室檢查六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷七、影像學(xué)診斷八、病理學(xué)診斷九、臨床診斷,十、治療目標(biāo)十一、抗病毒治療的適應(yīng)癥十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療十三、 NAs 治療和監(jiān)測十四、抗病毒治療推薦意見及 隨訪管

2、理十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見十六、 待解決的問題,一、術(shù)語,1.慢性HBV感染 (chronic HBV infection) —HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上2.慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B) —由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢

3、性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。3.HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B) —血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。,一、術(shù)語,4.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 (H

4、BeAg negative chronic hepatitis B) —血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 5.非活動性HBsAg攜帶者 (inactive HBsAg carrier) —血清HBs

5、Ag陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。,一、術(shù)語,6.乙型肝炎康復(fù) (resolved hepatitis B) —既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽性或陰性，抗-

6、HBc陽性，HBV DNA低于最低檢測限，ALT在正常范圍。7.慢性乙型肝炎急性發(fā)作 (acute exacerbation or flare of hepatitis) —ALT升至正常上限10倍以上。8.乙型肝炎再活動 (reactivation of hepatitis B)

7、 —常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基線 HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU

8、/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。,一、術(shù)語,9.HBeAg陰轉(zhuǎn) (HBeAg clearance) —既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。10.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 (HBeAg seroconversion) —既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。11.HBeAg逆轉(zhuǎn) (HBeAg&#

9、160;reversion) —既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)—肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低≥2分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir評分，纖維化評分降低≥1分。,一、術(shù)語,12.組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) —肝臟組織學(xué)炎癥

10、壞死降低≥2分，無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，纖維化評分降低≥1分。13.完全應(yīng)答 (Complete response)  —持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。14.臨床治愈 (Clinical cure) —持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學(xué)輕微或無病變

11、。,一、術(shù)語,15.原發(fā)性無應(yīng)答(Primary nonresponse) －核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBV DNA較基線下降幅度＜1 log10IU/mL或24周時HBV DNA較基線下降幅度＜2 log10 IU/mL。16.應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial 

12、;virological response) －依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測到。17.病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) —治療過程中，血清HBV DNA低于檢測下限。,一、術(shù)語,18.病毒學(xué)突破 (vi

13、rological breakthrough) —核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT升高。19.病毒學(xué)復(fù)發(fā)(Viral relapse) －獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBV DN

14、A均大于2 000 IU/mL。20.臨床復(fù)發(fā)(Clinical relapse) －病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2 x ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。,一、術(shù)語,21.持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response) －停止治療后血清HB

15、V DNA持續(xù)低于檢測下限。22.耐藥(Drug resistance) —在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥 (Genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥 (Phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或

16、幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥 (Cross resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥 (multidrug resistance)。,三、病原學(xué),HBV感染過程,NTCP,65℃10 h、煮沸10分鐘 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果,四、自然史及發(fā)病機(jī)制,并非所有HBV感染者

17、都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。,四、自然史及發(fā)病機(jī)制,HBV-DNA病毒載量高，但肝功能正常，肝臟組織學(xué)檢查未見明顯肝損害，此期可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年。,四、自然史及發(fā)病機(jī)制,,慢性乙型肝炎 肝硬化,,四、自然史及發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,,,,,發(fā)生HCC的高風(fēng)險因素,肝硬化的高風(fēng)險因素,血清HBsAg高水平,肝硬化,糖尿病,黃曲霉毒素,直系親屬HCC病史,四、自然史及發(fā)病

18、機(jī)制,發(fā)病機(jī)制： 較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學(xué)檢測（二）HBV DNA、基因型和變異檢測（三）生物化學(xué)檢查,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學(xué)標(biāo)志物： HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-H

19、Bc和抗-HBc-IgM。 1. HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體；2.抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作； 抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。3.在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價值。 4. 血清HBsAg

20、定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后。,五、實驗室檢查,（二）HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。 2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。,五、實驗室檢查,（三）生物化學(xué)檢

21、查1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因為肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢

22、性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。,五、實驗室檢查,4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價值。5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升

23、高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。6. 血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預(yù)后和臨床療效。7. 總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。,五、實驗室檢查,8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能

24、，對了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價值。9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。10. 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（Protein induced by vitamin K absence 

25、;or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充。,九、臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV

26、感染分為： （一） 慢性HBV攜帶者 （二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎 （三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎 （四）非活動性HBsAg攜帶者 （五）隱匿性慢性乙型肝炎 （六）乙型肝炎肝硬化,九、臨床診斷,（一） 慢性HBV攜帶者 多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST

27、在正常范圍， HBV DNA通常高水平，肝組織學(xué)檢查無病變或病變輕微。 （二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg陽性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。 （三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，

28、或肝組織學(xué)有肝炎病變。,九、臨床診斷,（四）非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測下限或＜200 IU/ml，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)（HAI）評分< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。（五）隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性

29、，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，有時需采用多區(qū)段套式PCR輔以測序確認(rèn)，因常規(guī)熒光定量PCR檢測靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會存在一定程度的漏檢，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。診斷需排除其他病毒

30、及非病毒因素引起的肝損傷。,九、臨床診斷,（六）乙型肝炎肝硬化 HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件： 1）組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)； 2）病因?qū)W明確的 HBV 感染證據(jù)。 通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的 病因如 HCV 感染、酒精和藥物等。 臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期

31、。 代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功 能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管 胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥； 失代償期肝硬化患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性 腦病、腹水等癥狀或等嚴(yán)重并發(fā)癥。,九、臨床診斷,為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況。1&

32、#160;期：無靜脈曲張，無腹水。2 期：有靜脈曲張，無出血及腹水。3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張。4 期：有出血，伴或不伴腹水。5 期：膿毒血癥。 4和5期1年的病死率分別為50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險密切相關(guān)。,十、治療目標(biāo),如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測不到）。,HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)

33、答， ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患 者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。,HbeAg 陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的 HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。,最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

34、 在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。,基本的終點,滿意的終點,理想的終點,十一、抗病毒治療的適應(yīng)癥,對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBV DNA水平：HBeAg&

35、#160;陽性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相當(dāng)于105 拷貝/ml ）；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相當(dāng)于104 拷貝/m l ）；（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×U

36、LN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；,十一、抗病毒治療的適應(yīng)癥,對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2 ×ULN之間，特別是年齡大于30歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療 

37、;(B2)；（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。 特別需要提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。,

38、一、術(shù)語,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,我國已批準(zhǔn)普通IFNα 和PegIFNα 用于治療CHB。1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效2 、PegIFNα 與NAs 聯(lián)合或序貫治療3、 IFNα 抗病毒療效的預(yù)測因素4、 IFNα 的不良反應(yīng)及其處理5、 IFNα 治療的禁忌證,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效 普通IFN-

39、α治療CHB患者具有一定的療效，PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化學(xué)應(yīng)答率。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應(yīng)答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,2 、PegIFNα 與NAs 聯(lián)合或序貫治療 同步聯(lián)合PegIFN-α與NAs的治療

40、方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率。 使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢。 然而，序貫使用PegIFN 治療可能帶來的更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評估。,十二、普通

41、IFNα 和PegIFNα 治療,3、 IFNα 抗病毒療效的預(yù)測因素治療前的預(yù)測因素具有以下因素的HBeAg 陽性CHB 患者接受PegIFNα 治療HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高:( 1)HBV DNA ＜ 2 × 108 IU/ml; ( 2) 高ALT 水平;( 3) 基因型為A 或B 型; ( 4) 基線低HBsAg 水平;( 5) 肝組織炎癥壞死G2 以上;HBeAg 陰性CHB 患者尚無有效的治療

42、前預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者( 包括青少年患者) 、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFNα 治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,治療過程中的預(yù)測因素： 1）HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素。 接受 

43、PegIFN-α治療， 24周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。 24周HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止PegIFN-α治療，改用NAs治療。 2）HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是 停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。 12周治療后HBsAg未

44、下降且HBV DNA較基線下降 <2 Log10 IU/ml， 應(yīng)考慮停止PegIFN-α治療，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,4、干擾素的不良反應(yīng)及其處理 1、流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2、一過性外周血細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤

45、0;0.75×109/L和（或）血小板< 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1-2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或細(xì)胞粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。 3、精神

46、異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。 4、自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5、其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素

47、治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,5、IFN-α治療的禁忌證 IFN-α治療的絕對禁忌證： 妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史 (具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。 IFN-α治療的相對禁忌證： 甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞

48、計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L。,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（一）五種NAs藥物療效 抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種： 1、恩替卡韋 ETV 2、替諾福韋 TDF 3、替比夫定 LdT 4、拉米夫定 LAM 5、阿德福韋酯 ADV,一、術(shù)語,一、術(shù)語,NAs耐藥和不良反

49、應(yīng)比較,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（二） NAs 治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療 應(yīng)用NAs 治療CHB，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物; 如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。 從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV 和TDF( 非頭對頭比較) 。,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（三）NAs 治療中的監(jiān)測

50、1 治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測 ( 1) 肝臟生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等; ( 2) 病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗－ HBe; ( 3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等，必要時可檢測血磷和乳酸; ( 4) 無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測; ( 5) 如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢。2 密切關(guān)注患者治療依從性問題3 少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)

51、防和處理4 耐藥監(jiān)測,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（四）NAs 耐藥的預(yù)防和處理1. 嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療2. NAs 的選擇：初治時優(yōu)先推薦ETV 或TDF。3. 治療中定期檢測HBV DNA 以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需要進(jìn)行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。對于NAs 發(fā)生耐藥者，改用PegIFNα 治療的應(yīng)答率較低。,,NAs耐藥挽救治療推薦,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管

52、理,1 .抗病毒治療推薦意見(1 )HBeAg 陽性CHB 在HBV 感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg 陽性CHB 患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT 恢復(fù)正常。因此，對于ALT 升高的HBeAg 陽性CHB 患者可以先觀察3 ～ 6 個月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,藥物選擇:推薦意見5:

53、 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN( A1) 。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量＞300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV 治療; 對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者，如果治療24 周后病毒定量較基線下降＜2 log10 IU/ml，改用ETV 或TDF( A1) 。推薦療程:推薦意見6: NAs 的總療程建議至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HB

54、eAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年( 每隔6 個月復(fù)查1 次) 仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)( B1) 。推薦意見7: IFNα 和PegIFNα 的推薦療程為1 年，若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍＞ 20 000 IU/ml，建議停止治療，改用NAs 治療( B1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,( 2） HBeAg 陰性CHB HBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)

55、率高，因此治療療程宜長。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,推薦意見8: 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN( A1) 。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量＞ 300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV 治療; 對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者: 如果治療24 周后病毒定量較基線下降＜ 2 log10 IU/ml，改用ETV 或TDF 治療( A1) 。推薦療程:推薦意見9: N

56、As 治療建議達(dá)到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到，再鞏固治療1 年半( 經(jīng)過至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個月) 仍保持不變時，可考慮停藥( B1) 。推薦意見10: IFNα 和PegIFNα 的推薦療程為1 年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 較基線下降＜2 log10 IU/ml，建議停用IFNα，改用NAs 治療( B1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,（3） 代償期和失代償

57、期乙型肝炎肝硬化對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。藥物選擇:推薦意見11: 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF( A1) 。IFNα 有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用( A1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,2 患者的隨訪管理（1） 慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者的隨訪慢性HBV 攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無

58、炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療，但對于年齡超過35 歲、有HCC 家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現(xiàn)肝炎活動。因此，對于HBV 攜帶者應(yīng)每3 ～ 6 個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時行肝組織活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時啟動治療。非活動性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療

59、，但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性CHB 的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風(fēng)險，因此建議每6 個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時啟動治療。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,（2） 抗病毒治療過程中的患者隨訪( 表7) 抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應(yīng)。,十四、抗病毒治療推薦意見

60、及隨訪管理,（3） 治療結(jié)束后的患者隨訪治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及HCC 的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3 個月內(nèi)應(yīng)每月檢測1 次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA; 之后每3 個月檢測1 次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1 年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV

61、DNA 低于檢測下限者，建議至少半年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對于ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每6 個月進(jìn)行1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應(yīng)每3 個月檢測AFP和腹部超聲顯像，必要時做CT 或MＲI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每1 ～ 2 年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,1 .

62、無應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者1)經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα 或PegIFNα 治療無應(yīng)答的患者，應(yīng)選用NAs 重新治療( A1) 。2)在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs 治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療( A1) 。3)對于使用ETV 或TDF 治療后出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,2. 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

63、 慢性HBV 感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20% ～ 50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV 或TDF 治療。 對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗－HBc 和HBVDNA，并評估接受免疫

64、抑制劑的風(fēng)險程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,對HBsAg 陰性、抗－HBc陽性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物( A1) 。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)NAs 治療至少6 個月; 若應(yīng)用B 細(xì)胞單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)NAs 治療至少12 個月。NAs 停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測( A1) 。,十五、 特殊人

65、群抗病毒治療推薦意見,3 .HBV 和HCV 合并感染患者的治療 HBV 合并HCV 感染要綜合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情況，采取不同治療方案。 1)對HBV DNA 低于檢測下限，HCV RNA可檢出者參照抗HCV 治療方案( A1 ) 。 2)HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFNα 和利巴韋林治療3

66、個月，如HBV DNA 下降＜ 2 log10 IU/ml 或升高，建議加用ETV或TDF 治療; 或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF 治療( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,4. HBV 和HIV 合并感染患者的治療對于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療( antiretroviral therapy，ART) ( CD4 + T 淋巴細(xì)胞＞ 500 /μl) ，如符合CHB 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建

67、議使用PegIFNα 或ADV 抗HBV 治療( C1) 。對一過性或輕微ALT 升高( 1 ～ 2 × ULN) 的患者，建議肝組織活檢或無創(chuàng)肝纖維化評估( B2) 。CD4 + T 淋巴細(xì)胞≤500/μl 時，無論CHB 處于何種階段，均應(yīng)開始ART，優(yōu)先選用TDF 加LAM，或TDF 加恩曲他濱( FTC)( A1) 。對于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無抗HBV 藥物，則可加用NAs 或PegIF

68、Nα 治療( C2) 。當(dāng)需要改變ART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物( B1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,5 .乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭 對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應(yīng): 1)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療( A1)

69、 2)建議選擇ETV 或TDF( A1) 。 3)抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換( C1) 。 4)肝功能衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳 酸水平( C1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,6 .乙型肝炎導(dǎo)致的HCC 對于HBV 相關(guān)的HCC 患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治

70、療可導(dǎo)致HBV 復(fù)制活躍。較多的研究顯示，HCC 肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應(yīng)用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,7 .肝移植患者 對于HBV 相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制H

71、BV 作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs 治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。 對于移植肝HBV 再感染低風(fēng)險患者，即移植前患者HBV DNA 不可測，可在移植前直接予ETV 或TDF 治療，術(shù)后無需使用HBIG( B1) 。 對于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑

72、量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)( A1) 。 對于已經(jīng)使用其他NAs 藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時調(diào)整治療方案。HBV 相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,8 .妊娠相關(guān)情況處理（1）有生育要求的CHB 患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IFN 或NAs 治療，以期在孕前6個月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕

73、措施( A1) 。（2）對于妊娠期間CHB 患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT 抗病毒治療( A1) 。（3）對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者， 如應(yīng)用IFNα 治療，建議終止妊娠( B2) 。 如應(yīng)用口服NAs 藥物: 若應(yīng)用的是妊娠B 級藥物( LdT 或TDF) 或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療