2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、維生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate,VES)是維生素E家族中抗腫瘤活性最高的化合物,具有選擇性誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的特性。然而,VES水溶性差且生物利用度低,難以應(yīng)用于臨床治療中。為了提高VES的水溶性,開發(fā)新型的納米藥物遞送系統(tǒng),本文分別將維生素E琥珀酸酯(VES)與甘油磷脂酰膽堿(GPC)、溶血磷脂酰膽堿(LPC)偶聯(lián),制備出兩種新型的雙親性前藥,在水中自組裝成納米脂質(zhì)體,并對其合成路線、理化性質(zhì)及體外抗腫瘤活性進

2、行了研究,主要內(nèi)容如下:
  (1)維生素E琥珀酸酯(VES)和甘油磷酰膽堿(GPC)通過酯鍵連接,得到維生素E琥珀酸酯-甘油磷酰膽堿偶聯(lián)物(Di-VES-GPC)。通過高效液相色譜(HPLC)、電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)、核磁共振氫譜(1H-NMR)和碳譜(13C-NMR)進行Di-VES-GPC偶聯(lián)物化學(xué)結(jié)構(gòu)的表征。利用熒光探針法、動態(tài)光散射(DLS)、透射電鏡(TEM)和冷凍透射電鏡(cyro-TEM)對Di-VES-GPC

3、的自組裝行為進行研究。結(jié)果表明,Di-VES-GPC在水相中自組裝成均勻分散的納米脂質(zhì)體,其脂質(zhì)體的平均直徑為183nm,Zeta電位為-18.6mV。同時,該脂質(zhì)體具有典型多室脂質(zhì)體的精細結(jié)構(gòu),雙分子層厚度為5nm。體外藥物釋放結(jié)果顯示,Di-VES-GPC脂質(zhì)體在弱酸性環(huán)境下(pH5.0)緩慢釋放出自由藥物VES。此外,采用共聚焦激光掃描顯微鏡(CLSM)與電噴霧質(zhì)譜儀(ESI-MS)進一步研究脂質(zhì)體在細胞內(nèi)攝取及藥物釋放行為。結(jié)果

4、顯示,該脂質(zhì)體可以被MCF-7細胞有效攝取并能夠降解轉(zhuǎn)化為自由藥物VES。細胞毒性實驗(MTT)和細胞凋亡實驗結(jié)果表明,Di-VES-GPC脂質(zhì)體能通過誘導(dǎo)細胞凋亡來抑制癌細胞的增殖,但它的抗腫瘤活性低于原藥VES。
  (2)維生素E琥珀酸酯(VES)和溶血磷脂酰膽堿(LPC)通過含有二硫鍵的連接臂連接,得到維生素E琥珀酸酯-溶血磷脂酰膽堿偶聯(lián)物(VES-SS-LPC),在腫瘤細胞還原性條件下可以快速釋放自由藥物VES,具有還原

5、敏感性。通過高效液相色譜(HPLC)、電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)、核磁共振氫譜(1H-NMR)和碳譜(13C-NMR)進行VES-SS-LPC偶聯(lián)物化學(xué)結(jié)構(gòu)的表征。利用電導(dǎo)率法、動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對VES-SS-LPC的自組裝行為進行研究。結(jié)果顯示,VES-SS-LPC在水相中自組裝成均勻分散的納米脂質(zhì)體,其脂質(zhì)體的平均直徑175nm,Zeta電位為-21.6mV。體外藥物釋放結(jié)果表明,VES-SS-LPC脂質(zhì)體在

6、谷胱甘肽存(GSH)作用下能夠快速釋放出游離藥物VES。這是因為在還原性條件(GSH)下二硫鍵斷裂,導(dǎo)致脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)被破壞,從而釋放出自由藥物VES。因此,可以推斷在癌細胞內(nèi)還原性條件下,VES-SS-LPC脂質(zhì)體能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的快速釋放。此外,采用共聚焦激光掃描顯微鏡(CLSM)和電噴霧質(zhì)譜儀(ESI-MS)進一步研究脂質(zhì)體在細胞內(nèi)攝取及藥物釋放行為。結(jié)果顯示,該脂質(zhì)體可以被MCF-7細胞有效攝取并能夠降解轉(zhuǎn)化為自由藥物VES。最重要的是

7、,細胞毒性實驗(MTT)結(jié)果表明,VES-SS-LPC脂質(zhì)體表現(xiàn)出與原藥VES相當(dāng)?shù)捏w外抗腫瘤活性。
  綜上,本文分別將疏水性維生素E琥珀酸酯(VES)與親水性磷脂通過含有酯鍵和二硫鍵的連接臂連接,得到兩種雙親性VES-磷脂前藥。兩親性磷脂前藥在水相中自組裝成納米脂質(zhì)體,具有良好的穩(wěn)定性,在弱酸性條件下可以釋放出原藥VES。相比于利用酯鍵連接的Di-VES-GPC偶聯(lián)物,還原敏感性VES-SS-LPC偶聯(lián)物所形成的響應(yīng)型脂質(zhì)體能

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