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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:根據(jù)前藥原理,分別將塞來(lái)昔布或α-亞麻酸與阿霉素以適當(dāng)?shù)男问浇M合為雙效前體藥物,期望達(dá)到提高阿霉素療效,減輕阿霉素的毒副作用的目的。
方法:1.以丁二酸酐作為交聯(lián)劑,將塞來(lái)昔布的磺酰氨基和阿霉素3’位的氨基通過(guò)酰胺鍵連接,形成塞來(lái)昔布-阿霉素雙效前體藥物。2.將α-亞麻酸制成Boc保護(hù)的α-亞麻酰肼,然后脫去Boc保護(hù),再與阿霉素13位的羰基反應(yīng)得到腙鍵連接的α-亞麻酸-阿霉素雙效前體藥物。3.以IC50為指標(biāo),以阿霉素
2、為陽(yáng)性對(duì)照,以不含藥物的培養(yǎng)液為空白對(duì)照,將不同濃度的兩種阿霉素雙效前體藥與人肝癌細(xì)胞(HepG2)細(xì)胞孵育48h,采用MTT法檢測(cè)兩種雙效前體藥對(duì)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用,觀察雙效前體藥的體外抗腫瘤活性。4.大鼠尾靜脈注射塞來(lái)昔布-阿霉素雙效前體藥,在設(shè)定的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)眼眶取血并抗凝,離心分離血漿,用乙酸乙酯提取血漿中塞來(lái)昔布-阿霉素雙效前體藥、阿霉素、塞來(lái)昔布琥珀酸單酯、塞來(lái)昔布,氮?dú)獯蹈蓸悠?,殘留物?0μL甲醇溶解,振勻,取2
3、0μL用于LC/MS/MS分析。流動(dòng)相:乙腈/水(1‰甲酸)(70:30,V/V);選用電噴霧電離負(fù)離子(ESI-),多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)方式檢測(cè)四種藥物的含量。
結(jié)果:1.合成了兩種阿霉素雙效前體藥,并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,結(jié)果表明合成的化合物為目標(biāo)化合物。2.阿霉素對(duì)HepG2細(xì)胞的IC50為5μM,塞來(lái)昔布-阿霉素雙效前體藥(C-DOX)的IC50為32μM,α-亞麻酸-阿霉素雙效前體藥(L-DOX)的IC50與9μM。3.用
4、LC/MS/MS法測(cè)定大鼠血漿中藥物濃度,檢測(cè)C-DOX的線性范圍為1-2000ng/mL,工作曲線回歸方程為y=0.01x-0.1134;檢測(cè)阿霉素(DOX)、塞來(lái)昔布琥珀酸單酯(CELA)和塞來(lái)昔布(CEL)的線性范圍為1-200ng/mL,工作曲線回歸方程分別為y=0.0006x-0.0002,y=0.0018x+0.0076和y=0.0016x+0.0006,日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于15%,血漿中四種物質(zhì)低、中、高三個(gè)濃
5、度的回收率均在90-110%。大鼠尾靜脈注射10mg/kgC-DOX后,C-DOX、DOX、CELA、CEL的曲線下面積分別為1133ng·h·mL-1、272ng·h·mL-1、243ng·h·mL-1和313ng·h·mL-1。
結(jié)論:1.經(jīng)過(guò)波譜鑒定,所合成的兩種阿霉素雙效前體藥均為目標(biāo)化合物。2.合成的兩種阿霉素雙效前體藥物能夠抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng),α-亞麻酸-阿霉素雙效前體藥對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制活性更強(qiáng)。
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