慢性乙肝抗病毒治療方法 ppt課件

1、慢性乙肝抗病毒治療,,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,慢性乙肝感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶者,痊愈,,,30–50 年,慢性肝炎,病情穩(wěn)定,病情進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代償性肝硬化(死亡),醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,終末期肝病的實(shí)際生存率,歷史數(shù)據(jù)比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,3,2,4,5,0,20,40,

2、60,100,80,,,,,,,,,,,拉米夫定用于失代償?shù)穆愿窝?,肝硬化2,失代償?shù)母斡不?,14%,55%,70%,生存的病人比例(%),年,,,,,,,,Perrillo et al., 20011, Weissberg et al., 19842, and De Jongh et al., 19923,,,,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,慢性乙型肝炎治療目的,阻止病毒復(fù)制減輕肝臟炎癥壞死病變改善長期臨床預(yù)后阻止肝臟損害的進(jìn)展

3、 ?發(fā)展到肝硬化預(yù)防乙型肝炎病毒（HBV) 相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生延長生存期,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,乙肝治療藥物進(jìn)展,70年代--降酶藥：降低ALT，退黃80年代--?-干擾素：20-30%血清轉(zhuǎn)換90年代后期--拉米夫定：1年治療血清轉(zhuǎn)換率=IFN大多數(shù)病人肝組織學(xué)改善大多數(shù)病人ALT復(fù)常延長治療>50%病人可達(dá)血清轉(zhuǎn)換問題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn)>2001年--拉米夫定聯(lián)合用藥方案（阿地弗韋？）,傳

4、統(tǒng)的治療方法 -- a-干擾素,適合治療的病人：成年后感染HBV女性治療前 ALT水平較高治療前 HBV DNA 水平較低未發(fā)生肝硬化,過去 a-干擾素是唯一被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物,,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,a-干擾素耐受性較差嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率高失代償期肝病患者應(yīng)用干擾素有危險免疫受損的患者不宜使用亞洲患者的反應(yīng)差前C區(qū)變異患者的療效不理想a- 干擾素較難被接受注射給藥：皮下或肌肉注射 3MU Tiw，

5、4-6 月,傳統(tǒng)的治療方法 -- a-干擾素,賀普丁 -- 慢性乙肝抗病毒治療的首選,第一個口服，有效治療慢性乙肝的藥物適合廣泛的患者群具備與安慰劑相似的良好安全性經(jīng)濟(jì)的治療藥物,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,賀 普 丁,一種低毒性，高效，選擇性的HBV復(fù)制的抑制劑,核苷類似物2’3’-二脫氧3’-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體與核苷相互作用的人體蛋白質(zhì)只對右旋鏡像體構(gòu)型有高度選擇性,左旋鏡像體,作 用 機(jī) 理,阻止HBV DNA合成

6、，通過：競爭性抑制HBV DNA聚合酶參與新的HBV DNA鏈合成過程中，終止新鏈合成,拉米夫定,,拉米夫定三磷酸鹽(擬dCTP),,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,部分雙鏈的DNA,胞漿膜,乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞核,細(xì)胞漿,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A(n),,有感染性的HBV毒粒,,(-)-DNA,,,,,,,,mRNA,cccDNA,,,,,,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因組,肝細(xì)胞,轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄,HBsAg的囊膜抗原成分,翻譯,,,拉米夫定治療慢性乙肝的臨床經(jīng)驗(yàn),1992年12月開始臨床試驗(yàn)1998年11月在菲律賓開始供應(yīng)到2001年底估計將有超過200,000的病人接受過拉

8、米夫定的治療拉米夫定的2個主要特點(diǎn)得到了證實(shí):是HBV 復(fù)制的強(qiáng)大抑制劑非常安全,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究周數(shù),改變的中位數(shù),0,10,20,30,40,50

9、,SchiffDienstag,Lai,DienstagSchiffLaiSchalm,拉米夫定,-100,-80,-60,-40,-20,0,10,安慰劑,拉米夫定迅速地抑制了血清HBV DNA水平,,,,拉米夫定治療使ALT正常化,ULN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,0,4,8,12,20,28,36,44,52,療程（周）,血清ALT水平(U/L),n=199

10、n=410,n=173n=359,III 期臨床綜合數(shù)據(jù),Schiff et al., J Med Virol 2000,ALT升高病人應(yīng)用拉米夫定4年中的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,Based on Chang et al., J Gastro Hepatol 2000 (Abstr),病人比例(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,27,37,49,59,38,42,65,73,0,10,20,30,40,50,6

11、0,70,80,1,2,3,4,療程 (年),,ALT,>1xULN,,ALT,>2xULN,(n=41),(n=26),血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg陰性，抗-HBe陽性,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,ALT >5.0,綜合以下研究的數(shù)據(jù): Lai 1998, Schiff 1998, Dienstag 1999, Schalm 2000,Schiff et al., J Med Virol 2000,拉米夫定在亞裔和白種人中獲得

12、的HBeAg轉(zhuǎn)陰率相似,HBeAg轉(zhuǎn)陰的病人比例(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,亞裔,白種人,不同ALT基線水平(xULN)的患者在治療第52周時的HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 :,,ALT <1.0,,ALT >1.0 < 2.0,,ALT >2.0 <5.0,,停止治療后的療效持久性,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,肝臟纖維化程度的排序評估ITTm 人群: 缺少

13、任何一次活檢 （治療前或治療后活檢）的患者排除在外,Leung, J Med Virol 2000,拉米夫定減緩纖維化的進(jìn)展 治療前后的雙盲肝臟活檢,拉米夫定減緩向肝硬化的進(jìn)展 1年治療結(jié)果 –III 臨床研究,以下研究的綜合數(shù)據(jù): Lai et al., Dienstag et al. 與 Heathcote et al., 1998,Goodman et al, J Hepatol 1999 (Abstr),,,,,,,,,,

14、,,,0,2,4,6,8,10,,1.8*,拉米夫定,,7.1,安慰劑,進(jìn)展至肝硬化的病人(%),,*與安慰劑比較p<0.04,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,拉米夫定改善肝臟組織學(xué)無論HBeAg是否 轉(zhuǎn)陰(Lai et al.),基線時的中位 HAI 評分: 52周時HBeAg陰性 :5 分52周時HBeAg陽性: 3 分,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,,64 %,第52周時HBeAg 陰性

15、,n=65/101,,46 %,第52周時HBeAg 陽性,n=134/293,改善的病人比例(%),,YMDD 變異,YMDD 變異,HBV基因自發(fā)變異，導(dǎo)致HBV DNA多聚酶的YMDD基因序列發(fā)生改變，使該酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制。并非由拉米夫定導(dǎo)致這些改變拉米夫定所施加的選擇性壓力使YMDD變異株代替野生型HBV，后者持續(xù)被拉米夫定所抑制。,在未經(jīng)拉米夫定治療的無癥狀HBV攜帶者中的YMDD變異,5 例抗-H

16、Be (+) 病人合并有不同型別的HBV 感染:3 例患者感染了 YMDD + YIDD 病毒株2例患者感染了YMDD + YVDD + YIDD病毒株臨床特點(diǎn):先前未經(jīng)抗病毒治療 (IFN-? ,拉米夫定或其他藥物)ALT與AST始終正常用bDNA (Chiron)法檢測不到血清 HBV DNA,Kobayashi et al., J Hepatol 2001; 34: 584–586.,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,YMDD 變

17、異株特性的臨床前期和臨床證據(jù),YMDD變異株的聚合酶對其核苷酸底物聚合力降低在細(xì)胞培養(yǎng)中，YMDD變異株的復(fù)制水平低于野生株對YMDD變異的病人終止拉米夫定治療，則野生株會重新復(fù)制,(Chayama et al, Hepatology1998; Back et al, EMBO J, 1996),(Melegari et al, Hepatology 1998; Allen et al, Hepatology 1998),YMDD

18、 變異 HBV的發(fā)生率,在治療的前36周內(nèi)，PCR方法極少檢測到 (檢測敏感度 = 500 拷貝/mL)變異株在經(jīng)拉米夫定治療后的HBeAg陽性患者中檢出YMDD 變異HBV的概率為:1 年 = 24% (Lai et al., 2001)2 年 = 38% (Liaw et al., 2000)3 年 = 49% (Leung et al., 1999)4 年 = 66% (Chang et al., 2000)與抗生素不

19、同，出現(xiàn)YMDD 變異株并不就等同于臨床耐藥,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,ALT中位水平(xULN),YMDD變異對ALT的影響,,中國患者用拉米夫定治療3年的血清HBV DNA水平,拉米夫定治療期間ALT升高的可能原因,肝炎相關(guān)性HBeAg 血清轉(zhuǎn)換疾病波動治療相關(guān)性對治療不順應(yīng)出現(xiàn)HBV YMDD 變異株伴發(fā)病酗酒HAV, HCV 感染NASH其它藥物性肝損,出現(xiàn)YMDD 變異株是否會導(dǎo)致血清 ALT 升高?,HB

20、V重新出現(xiàn) (野生型或YMDD 變異株 ) 可導(dǎo)致血清ALT升高，但一般為一過性或無癥狀伴肝臟失代償?shù)难錋LT升高罕見,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,伴有或不伴有YMDD變異株的患者治療4年中發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基線 ALT 的關(guān)系,病人比例(%),Based on Chang et al, J Gastro Hepatol 2000 (Abstr),仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清AL

21、T與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,服用拉米夫定后出現(xiàn)臨床失效的患者該如何治療,當(dāng)患者發(fā)生YMDD變異并出現(xiàn)臨床失效，即經(jīng)拉米夫定治療1年以上，血清ALT回升至治療前水平，持續(xù)不降，和/或肝組織學(xué)惡化，此時可加用其它治療或停用拉米夫定（不包括失代償病人）。對這些少數(shù)有YMDD變異和臨床失效的患者，GSK正在選擇新的方法。,美國FDA已批準(zhǔn)拉米夫定治療兒

22、童慢性乙肝的適應(yīng)癥中國需向SDA報批申請兒童適應(yīng)癥,兒科 III 期臨床試驗(yàn)設(shè)計,拉米夫定 3mg /kg - 100mg od po 或 安慰劑 od po,,,,第52周,基線,,拉米夫定3mg/kg,不治療,HBeAg 陰性,HBeAg 陽性,,1 年安慰劑對照研究,2 年隨訪研究,,,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),病人,入選標(biāo)準(zhǔn)2–17 歲篩選前HBsAg陽性 超過6個月, 篩查

23、時HBeAg 陽性篩查時HBV DNA陽性ALT?1.3 x ULN,排除標(biāo)準(zhǔn)抗-HBe陽性同時合并 HIV, HCV 或HDV感染失代償肝病肌酐 >1.5xULN12個月內(nèi)接受過干擾素治療, 6個月內(nèi)接受過抗感染或免疫調(diào)節(jié)劑治療,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),兒科與成人患者的完全病毒學(xué)反應(yīng),完全病毒學(xué)反應(yīng) = HBeAg 陰性, HBV DNA 陰性,Sokal et a

24、l., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,不同基線ALT水平患者的完全病毒學(xué)反應(yīng),完全病毒學(xué)反應(yīng) = HBeAg 陰性, HBV DNA 陰性,基線 ALT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,>1 x ULN,>2 x

25、 ULN,>5 x ULN,,安慰劑 (n=95),,拉米夫定 (n=191),11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例 (%),50%,24%,34%,16%,23%,13%,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎,返回主目錄,前C區(qū)變異的慢乙肝的重要性,前C區(qū)變異的HBV是自然產(chǎn)生的變異株，使病毒能逃避免疫清除。變異發(fā)生在前C區(qū)

26、，未影響病毒DNA聚合酶拉米夫定的作用位點(diǎn)的核苷酸結(jié)合槽。前C區(qū)變異的HBV呈世界性分布，但其在地中海及亞洲特別流行。干擾素對這些患者效果較差——治療結(jié)束后復(fù)發(fā)率高(60-90%)對前C區(qū)變異的HBV治療，尚無良策,亞洲的HBsAg攜帶者中的 HBeAg陰性慢乙肝患病率,在亞洲，50% (中位比例，范圍為19-100%)的 HBeAg陰性 慢乙肝病人存在前C區(qū)突變,19%,21%,16%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,印度,中國,日本,,,,11%,中國香港,,中國臺灣,,20%,HBeAg-ve HBV 病人經(jīng)拉米夫定治療后出現(xiàn)的病情緩解率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,6,9,12,18,24,30,治療月份,,病毒學(xué),,生化,Paganin, 2001,病人數(shù) 60 60 60 51

28、 35 10,緩解率%,HBeAg 陰性慢性乙肝的 治療,干擾素:治療6個月后的療效維持短暫 拉米夫定對野生株感染的患者，與一年療效相同 (12個月后維持19% 的有效率)拉米夫定長期療效正在研究中? 采用更敏感的HBV DNA 進(jìn)行監(jiān)測有何意義,拉米夫定治療HBeAg陰性的慢性乙肝感染,目前對有活躍病毒復(fù)制的HBeAg陰性慢性乙肝感染的認(rèn)識越來越深 顯著而快速的病毒學(xué)反應(yīng)帶

29、來生化學(xué)改善拉米夫定治療是治療該類HBV感染的重要補(bǔ)充,亞太指南,停藥時機(jī)干擾素，推薦療程 4–6 個月 拉米夫定，在分別2次（相隔1個月以上* ）出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA轉(zhuǎn)陰后可停藥對未獲得 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的病人以及 HBeAg 陰性的病例是否延長療程目前尚未統(tǒng)一*一般需3-6個月,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,拉米夫定長期治療慢性乙型肝炎的安全性初步分析,嚴(yán)重不良事件 (SAE)分析 – 入選標(biāo)準(zhǔn),葛蘭素史

30、克贊助的臨床試驗(yàn)(B3009, B3018, A3010, B3010, AB3011, B3026, AB3017) 中,HBeAg陽性的非失代償性慢性乙肝患者, 每日服用100 mg 拉米夫定或安慰劑SAE的定義: 符合以下標(biāo)準(zhǔn)的任何事件致死的或危及生命的致殘需要住院或住院時間延長子女出現(xiàn)先天異常研究者認(rèn)為會危及患者的任何事件,定義,肝臟疾病相關(guān)的 (LDR) 嚴(yán)重不良事件1 - 排除非乙肝 （如合并甲型肝炎） 引起的A

31、LT > 500 IU 或 ALT > 2 倍基線水平 失代償肝病 - 至少以下一項(xiàng) :膽紅素升高 > 2 x ULN，臨床黃疸，腹水，凝血酶原時間延長，白蛋白水平下降21無病人發(fā)生肝細(xì)胞肝癌2無病人發(fā)生靜脈曲張出血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,8.5,4.2,3.2,4.1,3.8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,1st,1st,2nd,3rd,4th,,,安慰劑,,拉米

32、夫定,,病人比例(%),每年發(fā)生嚴(yán)重不良事件的病人,Lai et al., J Gastro Hepatol 2000 (Abstract),*,*,* p=0.018,治療時間,200 999 741 630 208,每年發(fā)生的嚴(yán)重不良事件,,治療 治療病人數(shù) 發(fā)生發(fā)生 (年) SAE 病人數(shù)LDR SAE病人數(shù) n

33、 % n %,,,安慰劑1st200 17 8.5 4 2Lam 100mg1st999 42 4.2 7 0.7Lam 100mg2nd741 24 3.2 15 2.0Lam 100mg3rd630 26 4.1 12 1.9Lam 100mg4th208 8 3.

34、8 3 1.4,*Lam: 拉米夫定,YMDD 變異和肝臟疾病相關(guān)的不良事件,,治療治療 YMDD 變異病人YMDD 變異病人 (年）病人數(shù) 發(fā)生 LDR SAE 失代償 n % n %,,,1st 9991 0.1 00.0 2nd 7418 1.1

35、 40.5 3rd 6308 1.3 30.5 4th 2082 1.0 10.5,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的不良事件 (LDR SAE) 病人的血清轉(zhuǎn)換,18名 發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的 YMDD變異病人中, 4例 (22%) 與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換相關(guān)13名發(fā)生 LDR SAE 的野生型病毒感染病人

36、中, 3 例 (23%) 與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換相關(guān),與 LDR SAE 有關(guān)的血清轉(zhuǎn)換與乙型肝炎病毒類型無關(guān),結(jié)論 : 拉米夫定治療1年,安慰劑組病人治療1年肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率約為拉米夫定組的2倍（分別為 2.0%和 0.7%） 7起肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件中僅1起發(fā)生在拉米夫定治療1年 YMDD變異的病人中,這個病人未顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù)，且實(shí)現(xiàn)了 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,發(fā)生嚴(yán)重不良事件的病

37、人比例并未隨拉米夫定治療時間的延長而升高，YMDD變異病人肝臟疾病相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也未隨治療時間的延長而上升拉米夫定治療4年且發(fā)生 YMDD變異的病人中僅0.7% 顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù) 拉米夫定治療4年 , 肝臟疾病相關(guān)嚴(yán)重不良事件 在野生型病毒感染 和YMDD變異株感染的病人中發(fā)生率相近,結(jié)論-拉米夫定治療4年,拉米夫定治療乙型肝炎患者的臨床安全性（治療1 年及停藥后）,4個國際、多中心、對照的III期臨床研究967名患

38、者，其中558例單用拉米夫定100mg/d比較拉米夫定治療組與安慰劑組在臨床上不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的發(fā)生率觀察停藥后拉米夫定組和安慰劑組的安全性情況,N.Leung, 2 J.Dienstag, 3 E.Schiff, et alHepatology 1998 : 28, No 4 Pt 2 : 587A (Abstract No.1698),醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,拉米夫定治療乙型肝炎患者的臨床安全性（治療1 年）,在整個治療期

39、間拉米夫定治療組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似凡治療藥物包括干擾素的病人約有2/3發(fā)生“流感樣”不良反應(yīng),拉米夫定治療乙型肝炎患者的臨床安全性（停藥后）,停藥后拉米夫定組和安慰劑組的安全性情況也相似只是在拉米夫定組發(fā)生ALT升高（>3×基礎(chǔ)值）略多于安慰劑組，兩組分別為19%（41/215），8%（6/66）。治療后ALT的升高一般是無癥狀的,且可自行恢復(fù)。僅1%（1/82）安慰劑組及1%（3/231）拉米夫定組病

40、人在治療后ALT升高（>2×基礎(chǔ)值）伴有膽紅素升高（>2×ULN及>2×基礎(chǔ)值）。,拉米夫定治療乙型肝炎患者的臨床安全性（治療1 年及停藥后）,結(jié)論： 拉米夫定100mg/d的安全性與安慰劑組相似，只是停藥后ALT升高（大部分無癥狀）較安慰劑組略高 ， 但肝功能失代償沒有增加,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,總 結(jié) 1,賀普丁是第一個口服有效治療慢性乙肝的藥物快速、持續(xù)地抑制HBV

41、DNA的復(fù)制使肝功能恢復(fù)正常促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時間的延長可進(jìn)一步提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換在停藥后仍持續(xù)存在顯著改善肝臟組織學(xué)，阻止肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展,總 結(jié) 2,安全性良好，與安慰劑相似每天一片100mg，簡單方便經(jīng)濟(jì)有效的治療藥物,適合更多患者，是慢性乙肝治療的首選,拉米夫定,?,慢性乙肝的治療: 面臨的挑戰(zhàn),持續(xù)抑制HBV-DNA， 減少肝臟并發(fā)癥的發(fā)生提高對病毒的永久抑制率

42、具有更強(qiáng)的抗病毒作用從而 清除cccHBV DNA兼具抗病毒與免疫調(diào)節(jié)作用預(yù)防耐藥: 抗病毒藥物聯(lián)合用藥治療已存在的耐藥株,醫(yī)學(xué)百事通移動醫(yī)療,阿地弗韋與耐藥 HBV,肝移植[Hepatology July 00]和HIV/HBV合并感染[Lancet, Aug 00]患者應(yīng)用阿地弗韋治療YMDD變異的耐藥HBV感染的初步療效研究正進(jìn)行中的2期臨床試驗(yàn)：拉米夫定聯(lián)合阿地弗韋10mg用于YMDD變異株及初治病例治療治療12個月