慢性乙肝抗病毒治療

1、慢性乙肝抗病毒治療,同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科熊伍軍,主要內(nèi)容,認(rèn)識(shí)乙肝病毒乙肝的危害抗乙肝病毒治療指征抗乙肝病毒治療藥物及選擇,病原學(xué),HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖,電鏡下HBV顆粒,乙肝病毒發(fā)現(xiàn)歷史,澳抗：美國(guó)科學(xué)家Blumberg于1964年從澳大利亞土著人血中發(fā)現(xiàn)一種特殊的抗原， 叫做澳大利亞抗原肝炎相關(guān)抗原：澳抗是一個(gè)與肝炎相關(guān)的抗原，英文縮寫是HAA兩對(duì)半：肝炎相關(guān)抗原進(jìn)一步區(qū)分為乙型肝 炎表面抗原（簡(jiǎn)稱表抗或?qū)懽鱄

2、BsAg）、表面抗體、核心抗體、e 抗原與e抗體,乙肝病毒感染呈世界性流行,全球約20億人受到感染，其中3.5億為乙肝病毒慢性感染，每年約100萬人死于乙肝病毒感染引起的嚴(yán)重肝病,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,不同地區(qū)乙肝病毒感染流行強(qiáng)度差異很大,中國(guó)屬高流行區(qū)、乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率9.09%，慢性乙肝病人3000萬人。,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,著名畫家、導(dǎo)演陳逸飛

3、,肝硬化、上消化道大出血搶救未成功,著名電影電視名星付彪,肝癌二次肝移植術(shù)無果,乙型肝炎主要傳播方式,經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播。但日常工作和生活等無血液暴露的接觸無傳染性。,慢性乙肝感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶者,痊愈,,,30–50 年,慢性肝炎,病情穩(wěn)定,病情進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代償性肝硬化(死亡

4、),發(fā)生肝硬化高危因素,病毒高載量HBeAg持續(xù)陽性谷丙轉(zhuǎn)氨酶高或反復(fù)波動(dòng)嗜酒合并丙肝(HCV)、丁肝（HDV）、艾滋病毒（HIV）感染,乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染,臨床診斷,慢性乙型肝炎,隱匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,攜帶者,慢性HBV攜帶(耐受),非活動(dòng)性HBsAg攜帶,HBeAg(+),HBeAg(-),,慢性HBV感染,,,,,,代償期,

5、失代償期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),,根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度,,分為活動(dòng)期/靜止期,,ALT正常,,,治療目標(biāo),理想目標(biāo)：清除或永久性抑制乙肝病毒臨床治療目標(biāo)：■短期 - 保持HBV DNA 陰性和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的正常 - 中止或減少肝臟的壞死炎癥,預(yù)防肝臟纖維化和/或肝臟失代償?shù)陌l(fā)生 ■長(zhǎng)期 - 避免ALT的再活動(dòng)及導(dǎo)致的肝臟失代償 - 防止肝硬化和/或肝細(xì)胞肝癌（HCC）的發(fā)

6、生，最終延長(zhǎng)生存期,① HBeAg(+) HBV DNA≥105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA≥104拷貝/ml ②ALT≥2×ULN；如IFN治療，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN ③ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)Knodell HAI≥4或≥G2炎癥壞死具有①并有②或③患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應(yīng)

7、考慮抗病毒治療,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,,α-干擾素核苷類似物拉米夫定阿德福韋和恩替卡韋其他核苷類似物胸腺肽α1和其他免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)中藥和其它草藥,當(dāng)前治療,慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學(xué)Knodell HAI≥4或 ≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：一般不需治療,抗病毒治

8、療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對(duì)于HBV DNA≥1×105拷貝/ml，ALT≥2×ULN者， 或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4， 或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用 IFN?(應(yīng)ALT＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對(duì)HBV DNA陽性但低于1

9、5;105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè) 病情 3 個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，則應(yīng) 抗病毒治療,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN?：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)，應(yīng)注意劑量 及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒

10、藥物 - PegIFN?-2a：180?g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時(shí)如 HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT 復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)

11、監(jiān)測(cè)2次(每次 至少間隔6個(gè)月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對(duì)于HBV DNA≥1×104拷貝/ml，ALT≥2×ULN者， 或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示Knode

12、ll HAI≥4， 或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至 檢測(cè)不出HBV DNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)，至少為1年,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN?：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 - PegIFN?-2a：180?g，每周1次，皮下注射，療程

13、 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA≥105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA≥104 拷貝/m

14、l，ALT 正常 或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正常或升高

15、 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證,抗病毒治療的推薦意見,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間

16、 - 對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。,抗病毒治療的推薦意見,抗病毒治療的藥物選擇和流程,ALT≥2×ULNHBV DNA≥1×105拷貝/ml,ALT<2×ULN,ALT≥2×ULNHBV DNA≥1×104拷貝/ml,普通IFN?或PegIFN?-2a或拉米夫定或阿德福韋酯或恩替卡韋,觀察ALT升高或肝活檢有中重度炎癥

17、者可考慮治療,普通IFN?或PegIFN?-2a或拉米夫定或阿德福韋酯或恩替卡韋,HBeAg陽性,HBeAg陰性,代償性肝病,,,,,,,,,,失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但對(duì)拉米夫定耐藥患者可用其他已批準(zhǔn)的核苷(酸)類似物,,,,,,慢性乙型肝炎,核苷(酸)類似物：替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA)克拉夫定(Clevudine，L-FMAU)替諾福韋(Tenofovir，TD

18、F)恩曲他濱(Entricitabine，F(xiàn)TC)瑞莫福韋(Remofovir)治療性乙肝疫苗：合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗,介紹：在研的慢性乙型肝炎治療藥物,EASL指南建議的治療終點(diǎn),理想的治療終點(diǎn): (HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)持續(xù)的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清轉(zhuǎn)換,標(biāo)志炎癥完全緩解,長(zhǎng)期預(yù)后改善滿意的治療終點(diǎn): (HBeAg陽性患者)持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換, 能改善預(yù)后其次

19、期望的治療終點(diǎn): (HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)NRTI治療維持的HBV DNA 檢測(cè)不到 或IFN 治療后持續(xù)的HBV DNA檢測(cè)不到,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology.,指南提示: 若要達(dá)到治療目標(biāo), HBV DNA抑制和 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)患者非常重要,乙型肝炎疫苗

20、預(yù)防 - 自2005年6月，我國(guó)新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi) - 乙肝疫苗接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個(gè)月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合 HBIG 保護(hù)率95-97% - 接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù)12年,預(yù)防,傳播途徑預(yù)防大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒，

21、嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品進(jìn)行正確性教育對(duì)HBsAg陽性孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì),預(yù)防,意外暴露HBV后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測(cè)：立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查 - 主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)

22、行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml 或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU， 并同時(shí)在不同部位接種第1針乙肝疫苗20?g，于1 和6個(gè)月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20?g,預(yù)防,對(duì)患者和攜帶者的管理 - 對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和 國(guó)家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等) 以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪