抗病毒治療的歷史和今天--乙肝和丙肝的治療策略

1、抗病毒治療的歷史和今天 －－乙肝和丙肝的治療策略,上海靜安區(qū)中心醫(yī)院姚光弼教授2003年8月30 日,概 述,近年來對(duì)慢性丙型和乙型肝炎治療的最重要進(jìn)展干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療丙肝聚乙二醇化干擾素的開發(fā)口服核苷類抗乙肝藥物,丙型肝炎,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,HCV 感染人群,全球HC

2、V感染：1億4千萬－ 1億7千萬美國HCV感染：約4百萬中國HCV感染：約4千萬,未來丙型肝炎造成的負(fù)擔(dān): 2008,估計(jì)2008年增加的病例 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,61%,68%,279%,223%,528%,0,100,200,300,400,500,600,肝硬化,HCC,失代償性肝病,肝臟相關(guān)的死亡,肝移植的需要,Davis et al. Hepatology. 1998.,丙肝的轉(zhuǎn)歸過程,Alfr

3、edo Alberti. Journal of Hepatology 38 (2003) S104–S118,,,,,,,,,丙肝的自然史,急性丙肝,慢性丙肝 50－85％,肝硬化 20－30％,失代償 6－10％,肝癌 5－10％,死亡 5－10％,,,,,,,,,,,10-30年,丙肝纖維化進(jìn)展的3種模式,Poynard T, et al. Seminar in liver disease 2000;20(1): 47-55,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,4,3,2,1,0,10,20,30,40,50,年,METAVIR 纖維化分期,快速進(jìn)展,中度進(jìn)展,緩慢進(jìn)展,N = 1157,HCV定量的國際單位,,幾種HCV-RNA定量檢測(cè)的比較,,慢性丙肝治療的研究進(jìn)展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1

5、426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素24 周1998 年1,干擾素 48 周1998 年1,干擾素+ RBV1998 年1,2,Pegasys2000 年3,4,Pegasys+ RBV2002 年5,6,*ITT 分析,,,75,Pegasys+ RBV2002年,取得EVR并堅(jiān)持全量的病人,,,,86%(n = 390),65

7、%(n = 253),SVR,14%(n = 63),97%(n = 61),派羅欣聯(lián)合RBV：治療12周時(shí)的預(yù)測(cè),所有患者(n = 453),*HCV RNA 陰性或下降 ³2 log10 PCR法,早期病毒學(xué)應(yīng)答*,是,否,Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.,35%(n = 137),無SVR,3%(n = 2),SVR,無SVR,治療新標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)體化治療丙肝方案,結(jié)

8、論,慢性丙肝正成為日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，如何提高公眾對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)和提高診斷率是面臨的主要問題近10年來，慢性丙肝的治療取得了很大的進(jìn)展，SVR從8% (普通IFN) 增加至超過60% (派羅欣?聯(lián)合病毒唑1000-1200 mg/天，療程48周)。NIH丙肝共識(shí)推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合病毒唑作為慢性丙肝的一線方案派羅欣根據(jù)基因型和早期病毒學(xué)反應(yīng)而制定的個(gè)體化治療方案更具有臨床指導(dǎo)意義,乙型肝炎,全球HBV攜帶者的流行率,HBsA

9、g 攜帶者的流行率8%資料不詳,原發(fā)性 HCC的年發(fā)病率,病例/100,000 人口1–33–1010–150資料不詳,,,,,,,,,WHO. 2003,乙型肝炎在全球范圍內(nèi)的流行以及肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率,HBV基因型的分布及臨床意義,A型：西歐、北歐、北美、中非B型：東南亞、中國、日本C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū) 越南、太平洋群島（波利尼西亞）D型：地中海盆地、中東

10、、印度E型：非洲F型：美洲原住民、波利尼西亞G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C肝病活動(dòng)性和肝硬化、肝癌的易患性：C > B對(duì)干擾素治療應(yīng)答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于C,慢性乙肝的自然病程,免疫耐受期：HBeAg+，HBV DNA高復(fù)制， ALT/AST正常免疫清除期：HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA下降，ALT/AST升高非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)：抗-HBe+，HBV DNA呈低水平，ALT/AST正常

11、乙肝再活動(dòng)：HBeAg+/–，HBV DNA復(fù)升，ALT/AST升高,HBV-DNA的檢測(cè),注：1pg HBV DNA = 283,000 拷貝（相當(dāng)于～3 X 105 病毒基因組）* 校正界限,,HBeAg陽性慢性乙肝的治療療效,HBeAg陰性慢性乙肝的治療療效,* HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常,拉米夫定治療慢性乙肝的HBeAg轉(zhuǎn)換率,拉米夫定治療慢性乙肝的YMDD變異發(fā)生率,慢性乙型肝炎的現(xiàn)有治療藥物: 缺陷,傳統(tǒng)IFN?

12、療效較低用藥不方便，每周三次皮下注射 很多副反應(yīng),核苷類似物(拉米夫定/ 阿地福韋)療效較低 需要長期維持治療停藥后出現(xiàn)病毒反跳出現(xiàn)耐藥突變株,美國肝臟病學(xué)會(huì)對(duì)慢性乙肝治療的推薦意見(2001年）,HBeAg HBV DNA ALT 治療措施 + + 2 x ULN

13、 IFN-α或 LAM – + > 2 x ULN IFN-α或 LAM 需長期治療 – – < 2 x ULN 無須治療 + / – + 肝硬化

14、 代償性: IFN 或 LAM 失代償: LAM，療程？ 肝移植 + / – –

15、 肝硬化 代償性：觀察 失代償：肝移植,歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)（2002年）,一線治療：HBeAg陽性乙肝：4-6個(gè)月IFN-alfa 5MU 1/d或9-10MU 3/wHBeAg陰性乙肝：12-24個(gè)月IFN-alfa 5-6MU 3/

16、w如果干擾素有禁忌、無效和不能耐受Lamivudine 100mg 1/d 至少1年Adefovir 10mg 1/d 至少1年如果有應(yīng)答，繼續(xù)治療4-6個(gè)月，如果沒有應(yīng)答，權(quán)衡應(yīng)答和出現(xiàn)耐藥的可能性,亞太區(qū)對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)（2002年）,HBsAg(+),,,,HBeAg(+),HBeAg(-),,,ALT < ULN,ALT > ULN,,,ALT < ULN,,,FU/3 months,,< 2

17、 X ULN,> 2 X ULN,,,FU/1-2 months,,,,評(píng)估是否失代償,,是,,否,,NA,NA或IFN（? 激素）,,反應(yīng),無反應(yīng),,,,,,監(jiān)測(cè),,其他方案,,FU/6 months,聚乙二醇化技術(shù)可以克服傳統(tǒng)干擾素IFN? 的缺陷聚乙二醇化IFN?-2a (40KD) (派羅欣?) 治療HCV感染的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)IFN?II期研究已經(jīng)顯示派羅欣? 治療HBV具有很大的希望 (194 HBeAg陽性慢性乙

18、肝患者),新的HBV治療藥物 –派羅欣?,90 ?g,派羅欣? - 治療乙肝的聯(lián)合應(yīng)答率*,? p=0.036,*HBeAg 消失, HBV DNA <500,000c/mL, 并且 ALT 恢復(fù)正常,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,4.5 MIU IFN?-2a,應(yīng)答比率 (%),180 ?g,270 ?g,,,12%,n=51,,27%,n=49,,28%,n=46,,19%,n=48,,P E

19、G A S Y S?,,,All doses,,24% ?,n=143,派羅欣和干擾素對(duì)下降HBeAg定量的作用,4.5 MIU IFN ?-2a90 μg PEG-IFN ?-2a (40KD)180 μg PEG-IFN ?-2a (40KD)270 μg PEG-IFN ?-2a (40KD),,,,,時(shí)間（周）,平均 HBeAg(PEIU/mL),,,,,,,,,,,0,200,400,600,800,1000,1200

20、,1400,4,8,12,16,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,基線,,,,,,20,,,38%,24%,56%,36%,0%,20%,,5 – <8.5,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a (40KD) qw,應(yīng)答率 (%),8.5 – 11,>11,治療前 HBV DNA 水平的影響： HBeAg 消失,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10 HBV DN

21、A,17%,25%,17%,44%,,HBV DNA 降低,HBeAg 消失,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a (40KD) qw,應(yīng)答率 (%),派羅欣對(duì)難治乙肝患者*的療效,n=16,n=6,n=16,n=6,*基線 ALT 低(?2 xULN) 且病毒載量高 (HBVDNA ?8 log10 copies/mL),II期試驗(yàn)顯示新一代聚乙二醇干擾素派羅欣® 比現(xiàn)有HBV治療藥物具有更好的療效