伴有乙肝的腫瘤患者的抗病毒治療徐小元教授

1、伴有乙肝的腫瘤患者抗病毒治療,北京大學(xué)第一醫(yī)院 徐小元 教授,慢性乙肝的病理生理學(xué)進(jìn)程（Cascade）: HBV復(fù)制的意義,Adapted from http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9. Accessed May 25th 2005,治療流程,慢性乙型肝炎,代償性肝病,失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者等,HBeAg陽(yáng)性,HBeAg陰性,ALT ?

2、2ULNHBV DNA ? 1?105,ALT ? 2ULN HBV DNA ? ?104,ALT < 2ULN,IFN或恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋、替比伏定等,IFN、恩替卡韋、阿德福韋或拉米夫定、替比伏定等,觀察，ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者則治療,恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋、替比伏定等,,,,,,,,,,,,,,,,,DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽(yáng)性患者停藥的重要指征

3、,,標(biāo)志物,HBeAg陽(yáng)性慢乙肝,開(kāi)始治療,,,,Anti-HBe出現(xiàn),,HBV DNA下降,ALT復(fù)常,HBeAg 轉(zhuǎn)陰,,PCR檢測(cè)不到,,HBsAg轉(zhuǎn)陰,HBeAg陰性慢乙肝,開(kāi)始治療,,,HBV DNA下降,,,肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化,治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率改善生活質(zhì)量,Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006,,,ALT復(fù)常,,

4、,慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物,干擾素(Interferon, IFN)普通干擾素長(zhǎng)效干擾素：派羅新(pegasys, PEG-IFN- α2a）,核苷類(lèi)藥物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿地福韋(Adefovir dipivoxil，ADF)恩地卡韋(Entecavir)替比夫啶(LdT),免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素 胸腺肽?-1治療性疫苗 (研制中)聯(lián)合治療免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類(lèi)似物核

5、苷類(lèi)似物的聯(lián)合治療:目前不推薦(LVD+LdT)中醫(yī)中藥治療？,消除或永久抑制病毒DNA復(fù)制是治療乙肝的首要目的,短期目標(biāo)：持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制ALT復(fù)常/預(yù)防失代償治療期間和治療后盡量減少肝臟炎性壞死、纖維化長(zhǎng)期目標(biāo)：預(yù)防肝功能失代償預(yù)防進(jìn)展到肝纖維化和肝細(xì)胞肝癌延長(zhǎng)生命,國(guó)際的1年臨床研究顯示：替比夫定等抑制乙肝病毒的療效,數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測(cè)方法),

6、1. HEPSERA® Prescribing Information 2. ENTECAVIR® Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe® Prescribing Information4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-26955. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;3

7、51:1206-17.,HBV DNA下降值 Log10,1,2,2,3,4,５,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-3.6,-5.4,-6.9,-6.5,-4.5,-3.7,-4.5,-5,-5.2,-4.1,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,PegIFN,,HBeAg+,陽(yáng)性,,HBeAg-,陰性,中國(guó)的1年臨床研究顯示：替比夫定等抑制乙肝病毒效果,

8、數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測(cè)方法),* 包含HBeAg陽(yáng)性和陰性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116.2. 博路定說(shuō)明書(shū)（中國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果）.3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Co

9、ngress; March 25-28, 2006. Poster 180,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,HBeAg陽(yáng)性和陰性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4.5,-5.5,-5.9,-6.3,-4.8,-5.5,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,,HBeAg+,陽(yáng)性,,HBeAg-,陰性,中國(guó)的1年臨床研究顯示：替比夫定等HBeAg血

10、清轉(zhuǎn)換率,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換, %,1,2,3,2,3,數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測(cè)方法),1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. Inter

11、national Liver Congress. 2006. abstract 180.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,療效的預(yù)測(cè)指征: 24周HBV DNA水平可預(yù)測(cè)2年臨床結(jié)果,HBeAg陽(yáng)性患者: 經(jīng)替比夫定治療，24周HBV DNA PCR檢測(cè)不到者2年結(jié)果分析,乙肝治療線路圖概念早期定期監(jiān)測(cè)HBV DNA,

12、開(kāi)始治療,評(píng)估HBV DNA 抑制程度,,,療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo):快速HBV DNA降低,,,<1 log 下降原發(fā)治療失敗,,教育, 繼續(xù)治療,,順應(yīng)性差,,,開(kāi)始治療,12周時(shí)評(píng)估初始應(yīng)答,乙肝治療的線路圖-范例,療效的早期預(yù)測(cè)指征: 24周時(shí)HBV DNA水平,完全病毒學(xué)應(yīng)答,部分病毒學(xué)應(yīng)答,不充分的病毒學(xué)應(yīng)答,12周時(shí)初始應(yīng)答者(DNA 與基線相比下降>1 log),乙肝治療的線路圖-范例,不改變治療方案且可延長(zhǎng)

13、隨訪間隔,開(kāi)始治療,,,,,,加強(qiáng)隨訪/考慮調(diào)整治療方案,聯(lián)合用藥或換藥, 并縮短隨訪間隔,,,隨機(jī)、開(kāi)放、多中心IIIb期研究顯示：24周從阿德福韋酯轉(zhuǎn)換至替比夫定的患者可見(jiàn)到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學(xué)反彈為零,,A,替比夫定　 600 mg/day (n = 45),,基線,24周,初步分析,52周,最終分析,B,阿德福韋酯 10 mg/day (n = 44),C,替比夫定600 mg/day,,阿德福韋酯 10

14、mg/day (n = 46),,C,1年病毒學(xué)反彈:替比夫定: 4%阿德福韋酯: 2%阿德福韋酯轉(zhuǎn)換組:0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.3,3.0,3.0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,,,Adefovir,,,Adefovir to

15、Telbivudine,,,Telbivudine,長(zhǎng)期性的原因,1、如何能徹底治愈 只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細(xì)胞耗竭，據(jù)推算至少需要>14年。或等待機(jī)體特異性免疫 的恢復(fù)（個(gè)體差異很大）2）提高機(jī)體的特異性免疫, 目前在試驗(yàn)階段，只能作為輔助治療。,長(zhǎng)期治療有沒(méi)有壞處,1、很多疾病需要長(zhǎng)期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓 等，慢性乙肝？2、兩個(gè)問(wèn)題需

16、要解決1）會(huì)不會(huì)有嚴(yán)重不良反應(yīng) :核苷類(lèi)似物是相當(dāng)安全的。干擾素也可較長(zhǎng)期應(yīng)用2）病毒會(huì)不會(huì)變異而耐藥 ？一些新的核苷類(lèi)似物出現(xiàn)，也基本解決。,104周常見(jiàn)不良事件發(fā)生率,5%以上發(fā)生率的不良事件,如何長(zhǎng)期應(yīng)用,核苷類(lèi)似物： 長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再加藥或換藥干擾素 ：達(dá)到低標(biāo)準(zhǔn)后，逐漸減量，長(zhǎng)期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進(jìn)行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長(zhǎng)間歇期，縮短治療期。（均需要探索）,停止治療后如何監(jiān)測(cè)?,對(duì)于應(yīng)答者，

17、監(jiān)測(cè)ALT 和HBV標(biāo)志(包括HBV DNA)，前3個(gè)月每月1次以發(fā)現(xiàn)早期反跳，以后每3個(gè)月（肝硬化病人和HBeAg/HBV DNA仍然陽(yáng)性者）到6個(gè)月1次 對(duì)于無(wú)應(yīng)答者需要進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)延遲應(yīng)答，以及計(jì)劃下一步治療,何時(shí)停止口服治療?,核苷類(lèi)抗病毒藥物:替比夫定、恩替卡韋,拉米夫定, 或阿德福韋推薦的療程為：最少 “1 .5年” HBeAg 陽(yáng)性病人，間隔6個(gè)月以上，2次均為 HBeAg 轉(zhuǎn)換，HBV DNA 陰性,Live

18、r International 2005:25:472-489,免疫抑制病人 接受免疫抑制治療或化療前，應(yīng)篩查HBsAg如果 HBsAg 陽(yáng)性，推薦在治療前6周至治療后應(yīng)用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋。,免疫抑制病人如何處理?,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者,預(yù)防化療和免疫抑制劑治療中HBV再活動(dòng),0/16,0/16,(9/29),(6/29),p=0.05,p<0.02,45 例患者接受化療，分為2組，

19、 年齡、性別、類(lèi)固醇以及化療兩組具有可比性,因其他疾病接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服核苷類(lèi)似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定），化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間。對(duì)耐藥者，改用其他核苷 (酸) 類(lèi)似物。核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，

20、甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者,抗炎保肝治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。易善復(fù)、甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標(biāo) 。,肝功能損傷,,肝細(xì)胞對(duì)有害物質(zhì)的耐受性下降,解毒功能受損,膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降,代謝功能受損,肝

21、細(xì)胞中ALT/AST溢出,各種病因均導(dǎo)致肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞,,胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞,,,,,,,血液中ALT/AST升高,劉建軍等。 醫(yī)學(xué)綜述 2001；7（2）：107－8,,恢復(fù)細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu),恢復(fù)肝臟功能,修復(fù)受損肝臟細(xì)胞,,,易善復(fù)(PPC)補(bǔ)充丟失磷脂,易善復(fù)——修復(fù)肝細(xì)胞膜，有效恢復(fù)肝功能,易善復(fù)——修復(fù)肝細(xì)胞膜，有效恢復(fù)肝功能,藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險(xiǎn)因素（高脂飲食、 糖代謝