晚期肝癌的靶向治療ppt課件

1、晚期肝癌的靶向治療,中山大學附屬第五醫(yī)院化療科張紅雨 2015-4-18,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,2,中國是肝癌發(fā)病重災區(qū)：世界上每兩個肝癌病人中有一個在中國,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Ca

2、ncer Information (19/10/2010),http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1

3、/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,BCLC分期是目前優(yōu)選的肝癌分期系統(tǒng),TNM =腫瘤-區(qū)域淋巴結-轉移; JISS =日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞羅那臨床分期; CUPI

4、= 香港中文大學預后指數(shù)Chinese University Prognostic Index,綜合考慮腫瘤情況、肝功能狀況及體能狀態(tài)唯一將腫瘤分期和治療方案結合的分期系統(tǒng)具有良好預測價值，全球廣為接受和認可,,,系統(tǒng)性治療或臨床研究,,,,,,,系統(tǒng)性治療,????,化療: 取得可喜進步激素治療、奧曲肽治療：失敗免疫療法：探索中分子靶向治療如何？,中國HCC患者和醫(yī)生的理念：全身化療

5、“不受歡迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,,,,他們不愿意選擇系統(tǒng)化療和姑息性治療，他們更愿意選擇傳統(tǒng)中藥治療，期待“奇跡”的發(fā)生。,化療不受歡迎的理由,令人恐懼的副作用：惡心、嘔吐、掉頭發(fā)…肝癌患者本身具有的食欲減退，疲勞…肝癌屬于對化療不太敏感的瘤種,全身系統(tǒng)治療的新希望—靶向治療,?,在HCC中，靶向治療藥物主要有以下幾類：,– 抗EGFR藥物：吉非替尼(

6、Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)等– 抗血管生成藥物：貝伐單抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar)– 多靶點抑制劑：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390–397.,內

7、 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向

8、藥物的研究進展,,,,,SHARP和ORIENTAL索拉非尼治療晚期HCC III期臨床,?,SHARP研究和Oriental研究，均為隨機、雙盲、平行、對照、全球、多中心、Ⅲ期臨床研究，目的在于評估索拉非尼在不同人群中的療效及安全性SHARP研究索拉非尼治療晚期肝細胞癌的全球III期、隨機、安慰劑對照臨床試驗Oriental研究索拉非尼治療晚期肝細胞癌的亞太地區(qū)(中國大陸

9、占2/3的病例)III期、隨機、安慰劑對照臨床試驗,生存率,生存率,SHARP和ORIENTAL索拉非尼顯著改善患者OS,0.00,1.000.750.500.25,時間(天),200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS: 6.5月安慰劑中位OS: 4.2月,風險比 HR: 0.6895% CI: 0.50-0.93,P=0.0140

10、 100,索拉非尼中位OS: 10.7月安慰劑中位OS: 7.9月,時間(周)1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,1.000.750.500.25

11、,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,風險比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87),p=0.000588 16,SHARP試驗1,Oriental試驗2,與索拉非尼研究的終點指標比較,,,,,,? 不可切除的HCC,? 醫(yī)生決定給予索拉非尼治療? 預期生存時間≥ 8 周? 簽署患者知情同意書? 符合索拉非尼適應證,N=3276,觀察終點,– 安全性– 療

12、效OSTTPPFSCR＋PR＋SD,GIDEON 研究GIDEON研究是一項全球多中心、開放性非干預研究,主要目的是評估在實際臨床實踐條件下索拉非尼治療肝癌的安全性GIDEON研究：提供肝癌治療模式與結果方面的信息提供不符合索拉非尼臨床試驗納入標準的患者數(shù)據更深入理解臨床實踐GIDEON研究：可幫助解釋不同地區(qū)的結果差異,GIDEON研究,第一次中期分析計劃于500例患者治療后隨訪≥4個月時進行索

13、拉非尼治療開始前進行數(shù)據收集，隨后對接受索拉非尼治療的患者根據每個醫(yī)生的通常做法進行隨訪 共計招募511例患者（140個試驗單位）本次報告包括479例患者（安全人群）包括預先計劃的亞組分析結果,GIDEON第一次中期分析——地區(qū)性分組結果,,患者基線特征,CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌評分系統(tǒng),,,患者基線疾病特征（1）,a患者至少有一種潛在肝臟疾病,,,患者基線疾

14、病特征（2）,TACE-經動脈化療栓塞a接受TACE患者比例,,,HCC治療史,亞太地區(qū)患者相對比較年輕，TNM分期與BCLC分期往往傾向于更晚期 亞太地區(qū)Child-Pugh B期患者比例與整體人群相似（分別為26%、28%）亞太地區(qū)患者HBV感染較多，而其他地區(qū)患者HCV感染較多亞太國家與日本患者接受TACE治療次數(shù)比其他國家多,結果：亞太地區(qū)患者特征,a基于367例患者注1：治療持續(xù)時間-從第一次就診至最后一次給藥日期（

15、對于正進行治療的患者為最后就診日期）+1（時間以周計）注2：每日劑量-根據研究藥物實際應用天數(shù)決定（中斷除外）,,,,各地區(qū)索拉非尼應用情況,亞太國家（80%）大多數(shù)患者采用索拉非尼推薦的初始劑量索拉非尼中位每日劑量不同地區(qū)有所差別，其中美國與日本最低亞太患者往往比其他地區(qū)患者更早停止索拉非尼治療,結果：索拉非尼應用的地區(qū)差異,a 各地區(qū)發(fā)生率≥10%的不良事件,各地區(qū)藥物相關AEs發(fā)生率a,a總體發(fā)生率≥2%的不良事件HSFR

16、-手足皮膚反應,導致索拉非尼停藥的AEs發(fā)生率a,無論是亞太地區(qū)還是整體人群，在第一次中期分析時均無意外事件發(fā)生與其他地區(qū)一樣，亞太地區(qū)患者最常見的藥物相關AEs是HFSR、腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞以及厭食亞太地區(qū)索拉非尼相關AE特征與其他地區(qū)報道相似，未見明顯的地區(qū)差異與整體人群相比，亞太人群的藥物相關HSFR發(fā)生率似乎更高（35% vs 26%）3級HSFR并不常見（亞太8%，整體5%）因HSFR導致的停藥率較低（亞太5%，

17、整體3% ）,結果：安全性,索拉非尼組中位OS：6.3個月95%CI（4.3，7.5）,ITT：意向治療人群；OS：總生存時間,,治療后時間（天）,生存率,亞太地區(qū)初步OS結果（ITT人群，n=174）,整體患者群Child-Pugh分期(A)和MELD評分(B)與總生存時間(Kaplan-Meier曲線)的關系,GIDEON第一次中期結果顯示：HCC患者的特征與治療模式存在地區(qū)差異亞太人群索拉非尼相關AE與整體人群相似在GEDI

18、ON研究現(xiàn)實生活臨床處置中，Child-Pugh B期患者（整體28%，亞太26%）給予索拉非尼治療亞太地區(qū)的初步OS結果較為合理，與本地區(qū)其他臨床試驗結果具有可比性Child-Pugh B期和A期，MELD評分10分與10-20分患者生存時間存在差異,結論,,GIDEON 研究第二次中期分析結果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結果,治療開始時間（天）,治療開始時間（天）,?Child-Pugh,B期較Chil

19、d-Pugh A期患者肝臟相關不良事件發(fā),生率高，但藥物相關不良事件發(fā)生率相似?該初步結果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預測因子,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究,,第1項TACE

20、全球性試驗第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,,各國入組情況,34%的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國,13個國家，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,新加坡,奧地利,加拿大,澳大利亞,比利時,臺灣,

21、美國,德國,法國,西班牙,意大利,韓國,中國,隨機分組的病例數(shù),,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,試驗流程,,,索拉非尼400mg bid,安慰劑,入組標準不可切除、多處結節(jié)HCCChild-Pugh A，無腹水或肝性腦病ECOG PS = 0排除標準血管侵犯、肝外轉移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經接受過局部治療既往TACE或全身治療,隨機,主要終點至疾病進

22、展時間 (中心影像學評估) 次要終點 總生存期至VI/EHS的時間至無法治療進展時間安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TACE,(可選的),影像,周期數(shù)(=4周),n=307,n=154,n=153,在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 – 7天進行第一次DEBDOX TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ &#

23、177;4天）進行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療分層因子地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）甲胎蛋白（<400 ng/mL 和 ≥400 ng/mL）,研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究根據方案，組間比較采用單側log-rank 檢驗，α設定為0.15（85%的把握度）,2012 Ga

24、strointestinal Cancers Symposium,主要終點：中心影像學評估TTP,對于TTP，HR為0.797，P = 0.072，達到主要終點（單側α=0.15）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,TTP：亞太人群療效更優(yōu)（探索性亞組分析）,亞太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,OS：亞太人群生存期延長（探索性亞組分析）,亞太

25、,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,治療中出現(xiàn)的不良事件,大部分AE為1-3級 未觀察到非預期的AE 研究治療期間發(fā)生的死亡 在兩組間無差異,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,小 結,研究證實TACE聯(lián)合索拉非尼對于無法手術HCC的患者療效比單獨TACE有大幅提高TACE聯(lián)合索拉非尼治療方案：達到了預設的主要終點：明顯改善TTP

26、安全性與耐受性良好,START：亞洲II期臨床研究,索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療效及安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,試驗設計,納入標準肝癌患者無法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score ≤7多結節(jié)或單個結節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10

27、cm 既往未接受TACE治療,終點指標 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,,,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE阿霉素30-60 mg,*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-

28、20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞；#安全性—根據NCI CTCAE version 3.0進行評估。TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中期結果：聯(lián)合治療延長疾病進展,第1周期完成后時間,未進展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亞太-中位TTP達9.3個月,95% C

29、I上限,95% CI下限,第1周期完成后時間,亞太-中位PFS達9個月,PFS,生存患者,未進展率,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中國亞組分析：療效更優(yōu),中國亞組-中位PFS 達10.3個月,中國亞組-中位TTP達10.6個月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中

30、國亞組分析：中位OS達16.5個月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,聯(lián)合治療安全性良好,,,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,小 結,亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中國亞組分析結果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,國

31、內TACE聯(lián)合索拉非尼研究：結果喜人,單臂研究回顧性分析對照研究伴肝外轉移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并門靜脈癌栓（PVTT）,單臂研究：聯(lián)合治療生存獲益顯著,回顧性分析：聯(lián)合治療獲益明顯、安全、有效,對照研究：聯(lián)合治療近期療效更優(yōu)(滕皋軍 中國介入學組),多中心、非隨機對照、前瞻性臨床觀察,療效評價標準：mRECIST,滕皋軍 中國介入學組-中期分析結果：評估TACE聯(lián)合索拉非尼vsTACE治療中晚期肝細胞癌

32、患者的療效和安全性研究.待發(fā)表,,對照研究：聯(lián)合治療顯著延長OS與TTP(黃振,蔡建強等研究),中位OS：聯(lián)合組16.0個月 單用組 5.3個月 P<0.01,中位TTP：聯(lián)合組11.0個月 單用組 4.5個月 P<0.01,黃振, 蔡建強等. 臨床腫瘤學雜志 2010; 15(4): 355-8.,對照研究：聯(lián)合治療顯著延長OS,TTP(韓國

33、宏,白葦?shù)妊芯?,TTP 從4.3個月改善至6.3個月(P=0.004),OS 從5.1個月延長到7.5個月(P=0.009),TACE+索拉非尼 n=82；單獨TACE n=164,韓國宏,白葦?shù)? 索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌：傾向指數(shù)匹配研究.待發(fā)表,對照研究：聯(lián)合治療延長中位OS(翟旭東,王建華等研究),TACE+索拉非尼 n=45晚期HCC；單獨TACE n=45晚期HCC,聯(lián)合治療中位OS 27個月；單獨TACE

34、中位OS 17 個月,瞿旭東,王建華等.The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.待發(fā)表,對照研究：聯(lián)合治療更有效控制HCC進展(黃勇慧,楊建勇等研究),TACE+索拉非尼 n=47；單獨TACE n=108，研究終點：PFS；PFS>10m的病例比例,聯(lián)合治療中位PFS達9.0個月,單用組中位

35、PFS達6.0個月,黃勇慧,楊建勇等.索拉非尼聯(lián)合TACE治療進展期肝癌：關于合理安排療程的單中心經驗.待發(fā)表,HCC合并肺轉移：聯(lián)合治療有效控制疾病進展(段峰,王茂強等研究),,,段峰, 王茂強等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.,HCC合并肺轉移：聯(lián)合治療延長OS與PFS(段峰,王茂強等研究),連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉移患者，應用TACE治療肝內病灶，TAI治療肺內轉移灶，并給予索拉非尼（400 mg

36、 bid, TACE后7天）,OS 12.0個月,PFS 10.0個月,段峰,王茂強,等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待發(fā)表(英文),不同AFP水平HCC：聯(lián)合治療提高DCR，延長腫瘤進展時間(王燕,王茂強等研究),中晚期HCC患者148例，根據AFP水平分為4個亞組：亞組I 0～20ug/L；亞組

37、II 20～400 ug/L；亞組III 400～20000 ug/L；亞組IV >20000 ug/L,不同水平血清AFP對索拉非尼的反應,王燕 王茂強等. 索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌不同血清AFP亞組的療效觀察（待發(fā)表）,AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位腫瘤進展時間優(yōu)于AFP高于正常值者,HCC合并PVTT：提高DCR，延長TTP和OS(陳俊偉、朱康順、單鴻研究),入組32名原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，根據PVT

38、T分布范圍分為3組： 門靜脈主干10例（A組）；門靜脈一級分支（門脈左支或右支）10例（B組）；門靜脈二級及以上分支12例（C組）,治療后2個月腫瘤反應率,3組患者的中位OS,3組患者的中位TTP,陳俊偉 朱康順 單鴻.TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床觀察（待發(fā)表）,小 結,TACE聯(lián)合索拉非尼對比單獨TACE治療，可進一步延長生存時間。TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC患者，無論有無遠處轉移，均可獲

39、得較長的的生存時間以及疾病穩(wěn)定狀態(tài)不同AFP水平HCC，TACE聯(lián)合索拉非尼的療效相似，但AFP在正常值以下者療效更好HCC合并PVTT，特別是癌栓未侵犯門靜脈主干的患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療可提高DCR，并延長TTP和OS,國內研究顯示口服索拉非尼后TACE間隔延長,行TACE次數(shù),TACE治療間隔天數(shù),口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顧性分析行TACE聯(lián)合索拉非尼的13例連續(xù)病例，均為BCL

40、C C期患者，全組口服索拉非尼后隨訪時間為4.5-15個月,閆東, 李槐等. 臨床腫瘤學雜志 2010; 15(4):359-61.,全組患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治療間隔時間67天口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治療間隔103天,次數(shù)減少54%,間隔時間延長36天,1年及2年的生存率：在短間隔組分別為13．64% (1／24)及0% (0／24)；長間隔組分別為20% (5／25)及4% (1／25)。兩組生存

41、時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P =0.020),王德興等。中國臨床醫(yī)學. 2010;17(2):191-93.,適當延長TACE治療間隔可延長生存時間,短間隔組24例，兩次TACE間隔時間<6周；長間隔組25例，兩次TACE間隔時間≥6周,START：也證實聯(lián)合治療延長TACE治療間隔,TACE次數(shù),患者比例（%）,N=62,N=147,中國亞組約有60%的患者、亞太約有75%的患者接受了1-2次TACE治療,29.0,30.

42、6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,,聯(lián)合治療后，TACE治療間隔延長,TACE聯(lián)合索拉非尼治療，TACE治療間隔的示意圖本圖為男性，37歲，肝癌接受兩次外科切除手術(LS)，仍有復發(fā)，18個月中，接受了 8次TACE治療，聯(lián)合索拉非尼后，19個月中，只接受了3次TACE治療，聯(lián)合治療后，TACE治療的間隔時間

43、延長，目前仍生存。,楊正強等.TACE聯(lián)合Sorafenib 治療原發(fā)性肝癌的回顧分析（未發(fā)表）,,小 結,口服索拉非尼后，延長TACE治療間隔，避免了短期TACE治療對肝功能的損傷，起到保護作用。根據復查的影像學表現(xiàn)確定是否進行再次TACE，而非規(guī)律重復TACE，更有利于改善患者的生存狀況,2011年9月JCO雜志發(fā)表述評,TACE聯(lián)合索拉非尼: A Good Marriage！,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-1

44、2）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,STROM一項III期隨機雙盲的安慰劑對照試驗：索拉菲尼輔助治療防止肝細胞癌術后復發(fā),,2014 ASCO Abs 4006,背景,肝細胞癌術后或局部消融術后5年復發(fā)率高達70%。在切除術或消融術后沒有殘余病灶的患者，還沒有出現(xiàn)有效方法來預防復發(fā)。索拉菲

45、尼是一種口服多激酶抑制劑，治療不可切除肝細胞癌已被證實有生存獲益。本項III期試驗的目的是評估索拉菲尼輔助治療術后無損傷肝細胞癌的有效性和安全性。,2014 ASCO Abs 4006,STORM試驗設計,診斷為肝細胞癌,,,手術切除,局部消融術（RFA或PEI）,,≤4個月,4周,（3-7周）,無殘余肝細胞癌經放射學檢查證實,,4周,（+/- 1周）,R1:1,,,,,,索拉菲尼400mg BID（n=556）,安慰劑（

46、n=558）,治療4年或直至復發(fā)或退出,分層地區(qū)：美國，歐洲，亞太切除或局部消融CHILD-Pugh A vs B7中等 VS 高復發(fā)風險,終點首要終點：RFS（無復發(fā)生存）次要終點:TTR(至復發(fā)時間)，OS(總生存)其他：患者報告結果，藥代動力學，生物學標記物,PEI：經皮穿刺酒精消融RFA：射頻消融,2014 ASCO Abs 4006,主要入組標準,沒有肝外轉移和大血管侵犯的新診斷肝細胞癌手術切除和完全性局

47、部消融后3-7周經獨立放射檢查證實沒有殘余病灶有進行肝細胞癌的抗癌治療Child-Pugh 狀態(tài)A(5，6）或B7（無腹水）ECOG PS 0，有充足的骨髓和腎功能有中度和高復發(fā)風險的肝細胞癌,2014 ASCO Abs 4006,統(tǒng)計方法,首要終點是RFS，由RECIST version1.0評估的第一疾病復發(fā)或者由于任何原因引起的死亡，無論哪一個先出現(xiàn)-研究有80%的效力來監(jiān)測RFS30%的改善，假設安慰劑中位RFS時間為

48、21個月，HR 0.7692 1100名隨機患者發(fā)生457個事件-應用log-rank檢驗比較RFS，單側α=0.025-到分析截止日時，共有464個實際RFS事件兩項預先設立的OS臨時分析，第一項是在RFS分析時進行所有隨機患者≥1個研究藥物劑量的都進行了安全性評估-安慰劑組 n=548-索拉菲尼組 n=559(n=3隨機),2014 ASCO Abs 4006,基線數(shù)據（1/3）,基線數(shù)據（2/3）,2014 ASCO

49、Abs 4006,基線數(shù)據（3/3）,2014 ASCO Abs 4006,RFS(獨立REVIEW),2014 ASCO Abs 4006,RFS亞組分析（獨立review）,HR(95%CI),2014 ASCO Abs 4006,RFS和TTR（研究者評估）,2014 ASCO Abs 4006,OS,2014 ASCO Abs 4006,安全性,2014 ASCO Abs 4006,≥10%患者的TEAE,2014 ASCO A

50、bs 4006,治療停止的主要原因,2014 ASCO Abs 4006,研究藥物監(jiān)測,2014 ASCO Abs 4006,結論,索拉菲尼輔助治療術后或肝細胞癌消融術后的STORM試驗沒有達到改善RFS的首要終點-HR=0.940;95% CI 0.780-1.134;p=0.26(一側)-中位RFS在索拉菲尼和安慰劑分別是33.4和33.8個月-TTR或OS都沒有改善-治療持續(xù)時間在索拉菲尼組更短（中位12.5個月 VS 2

51、2.2個月）不良反應與已知索拉菲尼在肝細胞癌中的安全資料一致。,2014 ASCO Abs 4006,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,? 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)第1天? 卡培他濱 (850 mg/m2 BID)第1-

52、7天? 索拉非尼 (400 mg BID),SECOXCycle 5 to 8CT Scan atCycle 8,索拉非尼Regular CT,? 入組 51例晚期HCC患者? 香港4個中心? 新加坡1個中心,SD腫瘤評價,SECOX研究索拉非尼 + 奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期HCC的Ⅱ期研究2周一個療程（共8個療程）,第1-14天（連續(xù)給藥）Cycle 4 – CT sc

53、an首要終點: 總生存 （OS)次要終點: 無疾病盡早生存（PFS)、腫瘤緩解率 (RECIST)、安全性,0,0,3,6,9,12,PFSmPFS 7.1 個月（95%CI: 1.6~19.9）,0,%100806040,OSmOS 10.2 個月（95%CI: 2.1~20.5）,15,18,21 時間（月） 0,3,6,9,12,21,15,18,2020,%

54、100806040,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個療程，http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX方案可顯著延長晚期HCC 患者的生存時間納入51例晚期HC

55、C患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究SECOX方案可顯著延長患者中位PFS和中位OS,阿霉素±索拉非尼治療HCC II期研究,1. Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259.2. ASCO-GI 2008.1報告.,ADM用量: 60 mg/m2,中位生存率率(%),100806040200,0,5,1

56、0,15,20,25,中位PFS：3.7 個月（95%CI:1.9~5.5）,100806040200,時間（月）0,5,10,15,20,25,中位OS：7.4 個月（95%CI:3.2~11.6）,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU有效延長患者中位PFS和中位OS索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，顯著延長患者中位

57、PFS和中位OS,一項納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,,病人：索拉非尼失敗或不耐受，2：1入組，共548例入組，其中80%因進展入組方法：everolimus 7.5 mg/d 或安慰劑結果：OS 7.56 vs 7.33; TTP 2.96 vs 2.6,Andrew X. Zhu ,20

58、14 asco GI, No172,內 容,START中期結果（數(shù)據截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應用；6、其它靶向藥物的研究進展,Phase II study of first-line trebananib plus sorafenib in patients with advanced hepato

59、cellular carcinoma (HCC).,研究對象：30例晚期肝癌患者結論：trebananib聯(lián)合sorafenib未優(yōu)于單藥sorafenib,Ghassan K , 2014 asco GI, No286,Prognosis of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) in patients undergoing surgery combined with peri- or p

60、ostoperative treatment with sorafenib.,研究對象：28例肝手術后，10例肝移植后，復發(fā)的高危因素，或已復發(fā)；結果：中位OS17個月，中位TTP19個月；隨訪4-59個月，中位12.9個月，隨訪期內20例死亡，其中18例死于進展；腫瘤體積超過3段的，預后明顯差（OS 8 vs 28個月）；術后立即用好于復發(fā)后再用結論：降低瘤負荷后早用sorafenib有助于改善生存,Liqun Wu ， 2014

61、 asco GI, No377,舒尼替尼37.5 mg/天 CDD(n=600),納入標準,? 經組織學確診的晚期肝癌? 既往未接受過系統(tǒng)化療? ECOG PS 0-1? Child-Pugh A期,分層? 地區(qū)（亞洲 vs 亞洲以外）,? 既往TACE治療 (≤3次 vs >3次)? 腫瘤侵犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外轉移）,索拉非尼,400 mg BID(n=600),隨,機

62、化,? 主要終點： OS,? 次要終點– PFS– TTP– 安全性,統(tǒng)計分析? 優(yōu)/非劣效性設計,? 假設：中位OS從10.7個月增加至13.3個月? 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 個月）? 單側log-rank檢驗； α=0.025,90% power,N=1200,CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無疾病進展生存期； TACE= 動脈化療栓塞。Ad

63、apted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治療HCC III期臨床研究終點,無疾病進展生存率 (%),生存率 (%),0,5,10,15,20,25,30,舒尼替尼mPFS:3.6個月 (95%CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0個月 (95%,CI: 2.

64、8-4.0),1.000.75,0.500.250.00,HR 1.13 (95% CI:0.99-1.30)P=.1215,總生存時間OS(ITT人群),無疾病進展生存期PFS(ITT人群),0,5,10,15,20,25,30,35,40,舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9-11.4),1.00

65、0.75,0.500.250.0,HR 1.30 (95%CI: 1.13-1.50)P=.0010,該研究因舒尼替尼嚴重不良事件發(fā)生率明顯高于索拉非尼，且未顯著延長患者生存期，因此于2010年4月22日終止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,

66、舒尼替尼治療HCC III期臨床研究結果,Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studies,Tivantinib (n=71; OS= 6.6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo),Rimassa, ASCO 2012,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,Briva

67、nib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,Secondary end-points: TTP and response,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,,*95.8% CI adjusted for interim analysis,Philip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63.,Er

68、lotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88% TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5 (death): 1, GI bleeding. OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 mo,Erlotinib and bevacizumab in HCC : Phase II stu