nsclc靶向治療課件

1、晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療,,,鱗狀細(xì)胞癌(30%),多發(fā)生在細(xì)支氣管內(nèi)層扁平細(xì)胞好發(fā)于吸煙人群男性>女性腫瘤生長(zhǎng)緩慢,,,,小細(xì)胞肺癌(15%),多發(fā)生于細(xì)支氣管旁細(xì)胞大部分因吸煙引起侵襲性較強(qiáng)診斷后5年生存率僅6%,腺癌(40%),多發(fā)生在肺泡內(nèi)層細(xì)胞好發(fā)于不吸煙 人群,大細(xì)胞肺癌(15%),可發(fā)生在肺任何部位生長(zhǎng)播散均較迅速,,,EGFR-TKI的治療其他靶向治療,主要內(nèi)容,,酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,

2、EGFR:表皮生長(zhǎng)因子受體1,,表皮生長(zhǎng)因子受體( HER)家族: 包括HER1 (erbB1, EGFR ) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4) HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,EGFR基因位于Chr 7p11．2，包含28個(gè)外顯子，其中,外顯子18～24編碼受體酪氨酸激酶功能,概述,基因定位,腫瘤細(xì)胞的增殖 血管生成 腫瘤侵襲 轉(zhuǎn)移及抑制

3、細(xì)胞凋亡有關(guān),EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變,,Nature Review. 2007, 7: 169,NSCLC中EGFR突變率,,北美和西歐: 10%左右東亞: 30-50%,在亞洲 女性 非吸煙 腺癌患者中高達(dá)70-80%,2014 NCCN推薦: 吉非替尼 阿法替尼 厄洛替尼,靶向藥物:,測(cè)序法熒光定量PCR,檢測(cè)方法:,突變率：,EGFR突變類型與靶向藥物敏感性,,日本易瑞沙上市前后突變患者生存期的比較,Takano T,

4、 et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,易瑞沙上市后突變患者的總生存延長(zhǎng)至27個(gè)月，較上市前顯著延長(zhǎng)1倍,1. 一線治療？,2. 二線治療？,3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?,什么時(shí)候使用EGFR-TKI ……,1. 一線治療？,IPASS研究：易瑞沙對(duì)照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺

5、癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,,突變患者一線使用易瑞沙，顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)52%,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.,9

6、.5 月,6.3 月,,,IPASS研究結(jié)果得到了其它臨床研究的印證,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,兩項(xiàng)研究均證實(shí)易瑞沙較化療顯著延長(zhǎng)PFS,Maemondo M

7、, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,無進(jìn)展生存概率,IPASS無進(jìn)展生存分析,所有人群,M+人群,M-人群,突變未知人群,IPASS總生

8、存最終生存分析,結(jié)論和關(guān)鍵點(diǎn),治療策略的改變，突變患者一線治療可以選擇EGFR-TKI 吉非替尼一線治療與化療相比顯著提高EGFR突變型NSCLC的PFS吉非替尼一線治療與化療相比不能提高EGFR突變型NSCLC的OS化療組患者大量交叉至二線吉非替尼治療嚴(yán)重影響OS數(shù)據(jù),Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503Oral,特羅凱? vs化療用于EGFR

9、突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析結(jié)果,,EURTAC; NCT00446225,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,*順鉑75mg/m2 d1/多西他賽75mg/m2 d1; 順鉑75mg/m2 d1/吉西他濱1250mg/m2 d1,8;卡鉑AUC6 d1/多西他賽75mg/m2 d1; 卡鉑AUC5 d1/

10、吉西他濱1000mg/m2 d1,8.,III期、隨機(jī)、開放、陽性對(duì)照研究主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存 (PFS)中期分析計(jì)劃在觀察到88個(gè)事件后進(jìn)行,次要研究終點(diǎn)客觀反應(yīng)率 (ORR)總生存 (OS)進(jìn)展部位安全性血漿EGFR 突變分析生活質(zhì)量 (QoL),既往未接受過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變 ECOG PS 0–2(n=174),R,分層因素突變類型EC

11、OG PS (0 vs 1 vs 2),特羅凱? 150mg/day,疾病進(jìn)展,含鉑雙藥化療q3w，4個(gè)周期*,疾病進(jìn)展,EURTAC研究設(shè)計(jì),無進(jìn)展生存概率,特羅凱? (n=86)化療 (n=87),HR=0.37 (0.25–0.54)Log-rank p<0.0001,時(shí)間(月),03691215182124273033,,,Patients at risk特羅凱? 8663543221

12、17974220 化療 874920854310000,1.00.80.60.40.20,,,,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,EURTAC研究結(jié)論,EURTAC研究是第一個(gè)EGFR-TKI對(duì)比化療一線用于高加索人群中EGFR突變型NSCLC的前瞻

13、性研究研究結(jié)果證實(shí)特羅凱相比標(biāo)準(zhǔn)化療有顯著的PFS獲益降低63%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.37)OS數(shù)據(jù)尚不成熟；組間交叉水平高,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,周彩存 等.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520Poster discussion,OPTIMAL研究的療效和生活質(zhì)量(QoL)

14、分析更新(OPTIMAL：特羅凱? vs吉西他濱/卡鉑一線治療EGFR活化突變型晚期NSCL的III期隨機(jī)開放研究),次要研究終點(diǎn)OSORR至疾病進(jìn)展事件(TTP)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間健康相關(guān)QoL(HRQoL)探索性生物標(biāo)志物分析,特羅凱? 150mg/天,卡鉑 (AUC5 d1) +吉西他濱(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4個(gè)周期,未接受過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突變(外顯子19缺失

15、或外顯子21的L858R突變) ECOG PS 0–2 (n=165),R,1:1,OPTIMAL; NCT00874419,分層因素突變類型組織學(xué)類型吸煙狀態(tài),Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究設(shè)計(jì),一線晚期NSCLC治療III期、隨機(jī)、開放、陽性對(duì)照試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)PFS,Zhou C et al. J Clin On

16、col 2011;29 (suppl):abstract 7520.,無進(jìn)展生存概率,1.00.80.60.40.20,051015202530,事件 (月),Patients at risk特羅凱? 82705129820G/C722641000,HR=0.164 (95% CI: 0.105–0.256)Log-rank p<0.0001,特羅凱?G/C,,,13.7,

17、4.6,,OPTIMAL結(jié)果：PFS,OPTIMAL研究關(guān)鍵點(diǎn),本研究是關(guān)于亞洲人群中EGFR活化突變型NSCLC的前瞻性III期研究PFS為13.7個(gè)月(HR=0.16), 進(jìn)一步證明了EGFR-TKI與化療相比在EGFR活化突變型NSCLC中的卓越療效EGFR-TKI可能使患者QoL獲得有臨床意義的顯著提高，可能性超過化療六倍以上,1. 顯著提高療效,2. 顯著延長(zhǎng)PFS,3. 顯著提高生活質(zhì)量,突變患者一線使用EGFR-TKI

18、 ……,1. 一線治療？,2. 二線治療？,3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?,什么時(shí)候使用EGFR-TKI ……,1. 一線治療？,易瑞沙對(duì)照多西他賽治療復(fù)治的晚期NSCLC患者：來自四項(xiàng)臨床研究的薈萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four cl

19、inical trials,參與薈萃分析的四項(xiàng)研究,*所有人群；**FISH+人群中,薈萃分析的主要結(jié)果：易瑞沙與多西他賽無進(jìn)展生存期相似,薈萃分析的主要結(jié)果：易瑞沙與多西他賽總生存期相似,無突變的患者中易瑞沙二線療效如何？,INTEREST生物標(biāo)志物研究----在無EGFR敏感突變的患者中，易瑞沙和多西他賽的生存也無顯著性差異,,患者分蹭層未經(jīng)化療IIIB vs IV期ECOG PS (0 or 1 vs 2)不吸煙/曾吸煙

20、/吸煙地域,,PDDuringChemo(n=424),多西他賽或培美曲塞*,特羅凱150mg/day,首要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)OS （EGFR IHC狀態(tài)）PFS （所有患者和EGFR IHC狀態(tài)）ORR, TTP, 安全性, PK/PD分子學(xué)狀態(tài),特羅凱二線臨床試驗(yàn):TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochem

21、istry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigator’s discretion; standard

22、 regimens,無PD,,SATURN,,留取腫瘤樣本,四周期標(biāo)準(zhǔn)含鉑一線治療(n=2,590),1:1,開放,*At investigator’s discretion; standard regimens,,TITAN研究:主要終點(diǎn)-OS,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,No at risk特羅凱203120

23、765238292218151088543320化療 2211448963402220149776432200,特羅凱 (n=203) 化療(n=221),,,5.3,5.5,HR=0.96 (0.78–1.19)Log-rank p=0.7299,時(shí)間 (月),OS 概率,可檢測(cè)EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型,,,1.00.80.60.40.2

24、0,0369121518212427303336394245 48 51,4.4,6.6,特羅凱 (n=75)化療(n=74),,,HR=0.85 (0.59–1.22),,1.00.80.60.40.20,0369121518212427303336394245 48 51,19.3,特羅凱 (n=7)化療(n=4),,,HR=1.19 (0.12–11.

25、49),EGFR WT,EGFR Mut+,P<0.004,P值無意義,OS 概率,時(shí)間 (月),OS 概率,時(shí)間 (月),,1. 一線治療？,2. 二線治療？,3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?,什么時(shí)候使用EGFR-TKI ……,1. 一線治療？,張力 et al.J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 15) (Abstract LBA7511)Oral,吉非替尼作為維持治療用于中國(guó)人群局部

26、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機(jī)安慰劑對(duì)照的III期平行研究：療效、耐受性和生物標(biāo)志物分析(INFORM; C-TONG 0804),,INFORM; C-TONG 0804; D7913L00071; NCT00770588,INFORM研究設(shè)計(jì),1:1,,,無進(jìn)展n=296,含鉑雙藥化療* q3d, x4個(gè)周期,,安慰劑,,吉非替尼250mg/天,疾病進(jìn)展,既往未接受過化療IIIB/IV期NSCLCWHO PS 0–2中國(guó)

27、患者,晚期NSCLC的一線維持治療III期、隨機(jī)、多中心、平行、安慰劑對(duì)照研究主要終點(diǎn)PFS,次要終點(diǎn)OSORRDCRHRQoL安全性,*順鉑或卡鉑+吉西他濱, 紫杉醇, 多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱,疾病進(jìn)展,Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,INFORM研究PFS,1009080706050403020100,PFS概率(%),08

28、1624324048566472808896104112,時(shí)間（周）,吉非替尼安慰劑(n=148)(n=148)中位PFS, 月4.82.66個(gè)月PFS率,%47.315.012個(gè)月PFS率,%33.22.9事件, n(%)124(83.8)144(97.3),,HR (95% CI)=0.42(0.33, 0.55); p<0.0001,Zhang L, et al, 20

29、11, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,EGFR突變陽性與陰性患者的PFS,100806040200,PFS (%),EGFR突變陽性,081624324048566472808896104112,時(shí)間 (周),吉非替尼安慰劑(n=15)(n=15)中位PFS, 月16.62.8事件, n(%)9(60.0)15(100),HR (95% CI)=0

30、.17(0.07,0.42),100806040200,PFS (%),081624324048566472808896104112,時(shí)間 (周),EGFR突變陰性,吉非替尼安慰劑(n=25)(n=24)中位PFS, 月2.71.5事件, n(%)26(100)24(100),HR (95% CI) = 0.86(0.48, 1.51),Zhang L, et al, 2011,

31、 ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,吉非替尼組較安慰劑組無OS獲益,1009080706050403020100,總生存 (%),081624324048566472808896104112120128,時(shí)間(周),吉非替尼安慰劑(n=148)(n=148)中位OS, 月18.716.96個(gè)月OS率,%82.284.912個(gè)月OS率,%

32、68.866.0事件, n(%)79(53.4)93(62.8),HR (95% CI)=0.84(0.62, 1.14); p=0.2608,Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,,,,,,SATURN研究:特羅凱序貫治療難以手術(shù)的NSCLC患者,,TITAN研究或退出研究,(n≈850),,,未經(jīng)化療 IIIb/IV期 NSCLC計(jì)劃入組 n=170

33、0,無PD,1:1,4周期標(biāo)準(zhǔn)含鉑類一線化療方案,PD,留取腫瘤樣本(強(qiáng)制性),按EGFR蛋白表達(dá) (IHC) 結(jié)果分層,首要終點(diǎn) = PFS:所有患者 (25% ↑PFS); HER1/EGFR IHC+腫瘤(30% ↑PFS),OS*: all patients (ITT),0369121518212427

34、303336,Time (months),OS probability,1.00.80.60.40.20,Erlotinib (n=438) Placebo (n=451),,,,,,11.0,12.0,*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase;ITT = intent-to-treat population,HR=0.

35、81 (0.70–0.95)Log-rank p=0.0088,INFORM研究結(jié)論和關(guān)鍵點(diǎn),本研究是探討吉非替尼用于中國(guó)晚期NSCLC患者一線維持治療的 III 期臨床研究吉非替尼在晚期NSCLC的一線維持治療中較安慰劑延長(zhǎng)PFS, 并提高ORR和DCR，但并未延長(zhǎng)患者OS吉非替尼并未延長(zhǎng)EGFR突變陰性患者的PFS,一線治療： IPASS、NEJGSG002、 WJTOG3405、 EURTAC、OPTIMAL研究顯示了EGF

36、R-TKI用于EGFR突變型NSCLC一線治療的卓越療效和良好安全性, 以及顯著的QoL提高二/三線治療： EGFR-TKI與化療相比，療效相似，耐受性更好；EGFR基因的檢測(cè)不是用藥的必要條件維持治療：EGFR-TKI用于可顯著延長(zhǎng)PFS，能否顯著延長(zhǎng)OS，尚需更多的臨床研究數(shù)據(jù),總結(jié),EGFR-TKI的治療其他靶向治療,E4599研究設(shè)計(jì),Sandler AB, et al. NEJM, 2006,主要研究終點(diǎn): OS其

37、他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性,**不允許交叉,,,,未經(jīng)治療的 IIIb/IV 期非鱗型 NSCLC(n=878),,,CP* ? 6 (n=444),貝伐珠單抗 (15mg/kg) 每3 周 + CP ? 6 (n=434),PD**,PD,貝伐珠單抗每3周直至進(jìn)展,*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,,,Sandler AB, et al. NEJM, 20

38、06,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期 (月),生存概率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.67–0.92),10.3,12.3,貝伐珠單抗 + CP (n=417)CP (n=433),,,總體人群生存期超過一年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,貝伐單抗：組織學(xué)類型與治療的安全性,化療±貝伐單抗只用于非鱗癌，無咯血史的晚期NSCLC治

39、療 Why?在一項(xiàng)隨機(jī)II期研究中:有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因?yàn)榇罂┭⒎纬鲅?、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中?例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,Yamamoto N, et al.J Clin O

40、ncol 2011;29 (suppl):abstract 7524Poster discussion,阿法替尼(BIBW2992)用于曾接受厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期NSCLC的II期臨床研究,,研究設(shè)計(jì),Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.,IIIB/IV期NSCLC曾接受1或2線化療且≥12周特羅凱/吉非替尼治療ECOG PS 0–1

41、日本患者(n=62),二/三線晚期NSCLCII期單臂非比較性研究主要研究終點(diǎn)ORR,阿法替尼50mg/天,疾病進(jìn)展,研究結(jié)果,Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.,研究關(guān)鍵點(diǎn),日本人群中進(jìn)行的II期研究臨床前研究顯示阿法替尼對(duì)T790M突變具有抑制活性阿法替尼有用于特羅凱?或吉非替尼治療后進(jìn)展的NSCLC患者后線治療的可能,Spigel

42、 D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505Oral,OAM4558g研究的終期療效結(jié)果 ? 一項(xiàng)評(píng)價(jià)MetMab或安慰劑聯(lián)合特羅凱用于晚期NSCLC的II期隨機(jī)對(duì)照研究,R,分層因素組織學(xué)類型吸煙史ECOG PS,曾接受1–2個(gè)方案化療IIIB/IV期NSCLCECOG PS 0–2可獲得組織標(biāo)本(n=128),疾病進(jìn)展,特羅凱? 150mg/天 +

43、 MetMAb 15mg/kg IV q3w,(n=23),若符合標(biāo)準(zhǔn),則加用MetMAb*,OAM4558g; NCT00854308,*若符合標(biāo)準(zhǔn),允許交叉到對(duì)組,二/三線晚期NSCLCII期,隨機(jī),雙盲,安慰劑對(duì)照研究主要研究終點(diǎn)MET陽性患者的PFSITT人群的PFS,次要研究終點(diǎn)OSORRTTP治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstr

44、act 7505.,OAM4558g研究設(shè)計(jì),安全性HRQoL (FACT-L, LCSS)探索性生物標(biāo)志物分析,特羅凱 + MetMAb12.6(0.20–0.71),中位OS (月)(95% CI),特羅凱 +安慰劑 1.5,特羅凱 + MetMAb3.0(0.26–0.85),中位PFS (月)(95% CI),特羅凱＋ MetMab使c-Met IHC+患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降2倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近3倍,時(shí)間

45、(月),無進(jìn)展生存的概率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS: HR=0.47 P=0.01,OS: HR=0.37 P =0.002,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.,c-Met IHC+亞組PFS和OS,特羅凱 +安慰劑 4.6,時(shí)間 (月),總生存概率,0,3,6,9,12,15

46、,18,21,OAM4558g研究結(jié)論,與特羅凱 +安慰劑相比，特羅凱 +MetMab聯(lián)合使用 使Met陽性NSCLC患者的PFS和OS均得到顯著提高M(jìn)et陰性患者沒有臨床獲益無論EGFR突變狀態(tài)如何, c-Met IHC+的NSCLC患者均可從特羅凱 +MetMab的治療中獲益c-Met可能成為一個(gè)重要的NSCLC生物標(biāo)志物,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstr

47、act 7505.,A. T. Shaw, etc.J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7507) Oral,比較克唑替尼與歷史對(duì)照組對(duì)ALK陽性晚期NSCLC患者的生存影響,EML4-ALK 融合基因--NSCLC,3–7% 的NSCLC 患者具有EML4-ALK 融合基因1目前已有檢測(cè)的技術(shù)腺癌患者居多(EGFR未有突變者多見)2Crizotinib的臨床 I/II 期研究, 對(duì)于

48、選擇性的患者: DCR = 70%3未來對(duì)于NSCLC的個(gè)體化治療起到重大的影響,晚期NSCLC 患者2007年12月－2010年2月,I期研究擴(kuò)展組中使用克唑替尼，ALK+（n＝82）,I期研究對(duì)照組中未使用克唑替尼，ALK+(n=37),OS評(píng)估(數(shù)據(jù)截止至 2011年3月15日),研究設(shè)計(jì),某中心篩選的ALK-/EGFR-（n＝253）,ALK+ 克唑替尼組（n＝82）,ALK+對(duì)照組(n=37),AL

49、K-對(duì)照組(n=37),A. T. Shaw, et,al,2011,ASCO,oral abstract session,7507#,研究結(jié)果(OS),索拉非尼：新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑,,,腫瘤細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,BAY 43-9006 通過在 RAF/MEK/ERK 通路抑制RAF激酶來抑制腫瘤細(xì)胞增殖,BAY 43-9006通過作用于受體氨酸激酶VEGFR-2，PDGFR和它們相關(guān)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)表現(xiàn)出抗血管增殖 作用.,*兩種抗癌作用