丙型肝炎的診治進(jìn)展

1、丙型肝炎的病原學(xué),HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，易變異可分為6個(gè)基因型及不同亞型，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上,丙型肝炎的流行病學(xué),世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國(guó)家終末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率約為3%，約1.7億人感染了HCV每年新發(fā)丙型肝

2、炎病例約3.5萬(wàn)例,中國(guó)丙型肝炎流行狀況,抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%。西南2.5% 、華東2.7% 、華北3.2% 、西北3.3% 中南3.8%和東北4.6%1歲組2.0%---50-59歲組3.9%男女間無(wú)明顯差異,中國(guó)丙型肝炎流行狀況,HCV 1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報(bào)道；6型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份也可見基因6型。,丙型肝炎傳播途徑,血液傳播：是HCV主要傳播途

3、徑1.經(jīng)輸血和血制品傳播 （1）抗-HCV存在窗口期 （2）抗-HCV檢測(cè)試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定 （3）少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，無(wú)法完全篩除HCV RNA陽(yáng)性者 2. 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式（1）使用非一次性注射器和針頭（2）未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等（3）一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法（4）共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等,丙型肝炎傳播途徑,性傳播母嬰

4、傳播：抗-HCV陽(yáng)性 新生兒的危險(xiǎn)性為2%， HCV RNA陽(yáng)性，危險(xiǎn)性可高達(dá)4%-7% 合并HIV感染時(shí)危險(xiǎn)性增至20% 部分HCV感染者的傳播途徑不明：接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水,丙型肝炎的自然史,暴露于HCV后1-3周，在外周血可檢測(cè)到HCV RNA急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，抗-HCV陽(yáng)性僅有50%-70%，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)

5、,丙型肝炎的自然史,40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高慢性感染：感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者慢性化率為50%-85%肝硬化發(fā)生率：感染后20年，兒童和年輕女性2%-4%中年因輸血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)

6、疾病進(jìn)展。,HCV傳播的預(yù)防,對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預(yù)防性傳播的預(yù)防母嬰傳播的預(yù)防,丙型肝炎的臨床診斷,有或無(wú)輸血及應(yīng)用血液制品的歷史乏力不適、右季肋部不適、牙齦出血、鼻扭或無(wú)癥狀A(yù)LT多呈輕度和中度升高，抗-HCV陽(yáng)性，HCV RNA陽(yáng)性。也有抗-HCV陰性，HCV RNA陽(yáng)性白細(xì)胞、血小板或血紅蛋白減低，紅細(xì)胞體積增大

7、,丙型肝炎的臨床診斷,HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，重疊HIV、HBV等病毒感染、過(guò)量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎肝外表現(xiàn)：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等 肝硬化與HCC（30年為1％～3％）,丙型肝炎的病理學(xué)診斷,單核細(xì)胞增多癥樣病變。即單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)于肝竇中，形成串珠狀；肝細(xì)胞大泡性脂肪變性；膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至有淋

8、巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，類似于自身免疫性肝炎；常見界面性炎癥。,抗病毒治療的適應(yīng)證,只有確診為血清HCV-RNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療,抗病毒治療的適應(yīng)證,急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā),RGT個(gè)體化治療策略,RGT——Response Guide Therapy 應(yīng)答指導(dǎo)的治療 ——在療程中根據(jù)患者的病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)治療方案做出系統(tǒng)

9、化的評(píng)價(jià)和管理,患者的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素：基因型病毒載量病毒準(zhǔn)種,治療因素：藥物類型患者依從性不良反應(yīng)處理應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度,宿主因素：

10、肥胖人種年齡合并感染合并慢性病,疾病進(jìn)展：纖維化/肝硬化感染時(shí)間,,治療時(shí)間（周）,,,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),,,,HCV RNA (IU/mL),,,HCV RNA陰性 (<50 IU/mL),,,,,,,,,患者所有的個(gè)體化因素都反映在病毒學(xué)應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程中,RVR,cEVR,pEVR,,HCV RNA下降值>2 log10 (IU/mL),治療應(yīng)答的定義,* RVR

11、= 快速病毒學(xué)應(yīng)答 ** EVR = 早期病毒學(xué)應(yīng)答,HCV RNA轉(zhuǎn)陰越快，陰性時(shí)間越長(zhǎng)SVR率越高，復(fù)發(fā)率越低,Shiffman et al, AASLD 2008,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,緩慢應(yīng)答,無(wú)EVR應(yīng)答,,,,,病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生（HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)) 越

12、慢,SVR,復(fù)發(fā),RVR,療程早期HCV RNA降低越快，越有利于維持足夠的陰性時(shí)間，顯著提高SVR率,4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml),Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.,SVR率 (%),16,38,58,83,83,0,20,40,60,80,100,<1 log,(1～2) log,(2～3) log,(3～4) log,>4 lo

13、g,,,RGT策略的理論模型,Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療時(shí)間,HCV RNA首次陰性,治療開始,風(fēng)琴效應(yīng),標(biāo)準(zhǔn)療程,延長(zhǎng)療程,RGT策略規(guī)范治療對(duì)丙肝患者的重要意義,SVR,cEVR,pEVR,RGT策略,維持療程？延長(zhǎng)療程？早期應(yīng)答模式可以預(yù)測(cè)SVR應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)調(diào)整療程可以獲得更高的SVR率固定

14、療程是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要原因之一,慢性丙肝治療的病毒學(xué)應(yīng)答模式和定義,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,,,,基線,治療過(guò)程,HCV RNA陰性,HCV RNA水平,,,,檢測(cè)限,,療程結(jié)束,隨訪,隨訪結(jié)束,EOT：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性,SVR：隨訪結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性,復(fù)發(fā)：療程結(jié)束時(shí)HCV R

15、NA為陰性，隨訪結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,突破：治療期間HCV RNA由陰轉(zhuǎn)陽(yáng),RGT個(gè)體化策略——基因1型,EVR是基因1型中國(guó)患者48周獲得SVR最基本的預(yù)測(cè)因子,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,Liu研究,Yu研究,,EVR,,0,,,0,非EVR,SVR率

16、(%),,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,84.9,,79.1,,,RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的關(guān)鍵,1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程,派羅欣與Peg-IFN?-2b的藥代動(dòng)力學(xué)存在本質(zhì)差異,PEG IFN-2b4,派羅欣,,普通干擾素3,Peg-IFN?-2b濃度 (pg/mL),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,小時(shí),0,200,400,600,800,1000,1200,0,24,48,72,96,120,144,168,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7,,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlo

18、wski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.,小時(shí),,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0,24,48,72,96,120,144,168,,,,,,,,,平均濃度 (ng/mL),,,,,,首次給藥后1,到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)2,,治療過(guò)程中派羅欣與Peg-IFN?-2b

19、的病毒學(xué)應(yīng)答曲線存在顯著差異,McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.,治療時(shí)間（周）,PEG-IFN ?-2b 1.0,PEG-IFN ?-2b 1.5,派羅欣,病毒學(xué)應(yīng)答率（%）,P=0.73,P=0.01,P<0.001,P<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,

20、20,30,40,50,60,70,0,4,12,24,48,,,,P值為派羅欣組與PEG-IFN alfa-2b 1.5組之間的比較,,派羅欣組pEVR率和EOT率顯著優(yōu)于Peg-IFN?-2b組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,患者比例（%）,SVR,復(fù)發(fā),無(wú)應(yīng)答,采用RGT優(yōu)化策略SVR率可能亦出現(xiàn)明顯差異,,EOT,PEG-INFα-2b組,派羅欣組,,pEVR患者若延長(zhǎng)療

21、程，可以達(dá)到更高的SVR率,McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.,,,,,,SVR,,EOT,PEG-INFα-2b組,派羅欣組,,pEVR延長(zhǎng)療程可能達(dá)到的效果,復(fù)發(fā),,,,,,2種PEG-IFN針對(duì)不同類型患者的療效——III期臨床結(jié)果,1. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;

22、347: 975-982. 2. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55. 3. Manns MP et al. Lancet. 2001; 358: 958-965.,,,,派羅欣+ RBV1,SVR (%),PEG-IFN ?-2b (12KD) 1.5 ?g/kg + RBV3,,,,,,,,,,30,47,41,42,52,46,54,63,56,總

23、體,,,,基因1型,基因1型, >2×106/ml,,,,,,,,,20,30,40,50,60,70,,派羅欣+ RBV2,派羅欣治療中國(guó)慢性丙肝患者取得良好的療效,1. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志 2006; 20(2): 42-5. 2. 廣東醫(yī)學(xué) 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中國(guó)感染控制雜志 2009; 8(2): 107-9. 4. 臨床薈萃 2008; 23(1): 49-50. 5.

24、中國(guó)臨床醫(yī)學(xué) 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原醫(yī)刊 2006; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 8. 中華傳染病雜志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中華傳染病雜志 2008; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,派羅欣+RBV治

25、療48周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,56.5%,60%,80.55%,70.83%,88.1%,75%,76%,62.7%,65.7%,79%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,SVR (%),46,30,36,24,48,20,154,102,70,100,,,,,,,,,<60%,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,SVR率(%),,,,5

26、0,4%,總體,37%,,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,,,60,P<0.001,基因1型,93/2556,患者依從性對(duì)SVR率的重要影響——聚乙二醇干擾素的劑量,,,80-99%,≥100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/2245,P<0.001,3%,69/2273,11%,42/394,35%,207/590,44

27、%,655/1498,患者依從性對(duì)SVR率的重要影響——利巴韋林累積暴露劑量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,,,,> 97 %,>80-97 %,> 60-80 %,0-60 %,總體 n=427,,EOT率,,SVR率,,復(fù)發(fā)率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,P=

28、0.0006,,,,完成治療的基因1型患者,基因1型中國(guó)患者維持48周療程是最終獲得SVR的關(guān)鍵,,76,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,,24周治療組,,48周治療組,56,,SVR率,患者比例(%)

29、,P<0.001,,,34,,17,P=0.001,復(fù)發(fā)率,Liu研究,Yu研究,SVR率,復(fù)發(fā)率,,79.0,59.0,P=0.002,36.6,12.2,P<0.0001,,,,,,無(wú)論是否獲得RVR所有基因1型中國(guó)患者都應(yīng)堅(jiān)持48周療程,RVR,未獲得RVR,,,39,100,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,24周治療組,,48周治療組,,98,88.9,,,76,16,,P<0.00

30、1,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,,,34.5,,63.8,,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,Liu研究,Yu研究,RVR,未獲得RVR,P=0.002,對(duì)于高病毒載量或未獲得RVR的患者更應(yīng)堅(jiān)持48周療程,,24周治療組,,48周治療組,,,

31、,,,0,20,40,60,,復(fù)發(fā)率,SVR率,,,,,,,80,非RVR或高病毒載量患者,50.8%,16.7%,44.4%,71.4%,,,P<0.0001,P=0.001,Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,患者比例(%),RGT策略研究熱點(diǎn)——如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,——延長(zhǎng)療程,SVR,復(fù)發(fā),,治療時(shí)間（周）,,,4周,0周,12周,24周,4

32、8周 (EOT),,,,,,RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周,cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36周,延遲應(yīng)答：HCV RNA陰性持續(xù)24周,,HCV RNA (IU/mL),,,,,,,,,,,pEVR患者HCV RNA陰性維持時(shí)間不足導(dǎo)致隨訪期復(fù)發(fā)率較高,HCV RNA陰性 (<50 IU/mL),治療時(shí)間（周）,4周,0周,12周,24周,48周,,,,RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周,cEVR：HCV RNA陰

33、性持續(xù)36 周,延遲應(yīng)答的HCV RNA陰性持續(xù)時(shí)間達(dá)到48周,HCV RNA (IU/mL),HCV RNA陰性 (<50 IU/mL),,,,,,,,,,,,,,,,,pEVR患者延長(zhǎng)療程的強(qiáng)化治療,,72周,,,延長(zhǎng)HCV RNA陰性維持時(shí)間有助于減少?gòu)?fù)發(fā)，獲得SVR,基因1型pEVR患者派羅欣治療72周能獲得更理想的SVR率,0,Berg1，RBV800 mg/天,Ferenci2，RBV1000/1200

34、mg/天,,48周,72周,,1.5 mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ribavirin (800–1400 mg/day),Pearlman3,,,,,SVR (%),,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,36%,60%,37%,77%,,,,18%,38%,,,43%,48%,SUCCESS4,派羅欣,P=0.021,P=0.026,P=0.645,PEG-IFN alfa-2b,P

35、<0.001,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086–97. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Pearlman BL, et al. Hepatology 2007; 46: 1688–94. 4. Buti M, et al. 44th EASL, 2009. Abstract 141.,p

36、EVR初治患者延長(zhǎng)療程比復(fù)發(fā)后再次治療更有可能獲得SVR,0,Berg1,Ferenci2,,,SVR (%),,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,60%,77%,,Kaiser3,初治pEVR 增加24周療程 延長(zhǎng)至72周,復(fù)發(fā) 再次治療72周,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086–97. 2. Ferenci P, et al

37、. 57th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A.,,50%,延長(zhǎng)療程治療pEVR基因1型患者可以延長(zhǎng)壽命，降低費(fèi)用,Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2008; 15(4): 293-9.,,Markov模型分析,不治療,標(biāo)準(zhǔn)療程,延長(zhǎng)療程,,,,,,,,,,,,,,,

38、12,15,18,期望壽命,質(zhì)量調(diào)整生命年,年,標(biāo)準(zhǔn)療程,延長(zhǎng)療程,$,治療經(jīng)費(fèi)支出,,,,,,,,,,64,000,68,000,72,000,71559,69438,P<0.05,P<0.05,P<0.05,無(wú)應(yīng)答基因1型患者不適用常規(guī)治療方案,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file

39、.,SVR率(%),,,,,,,,,,,,,5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降<2.0 log,RVR,,80,,,68,,,27,pEVR,cEVR,,87,,,90,,100,,無(wú)應(yīng)答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR,,無(wú)應(yīng)答患者臨床治療的研究方向,強(qiáng)化方案治療采用72周療程……高劑量誘導(dǎo)或小劑量延長(zhǎng)…… 新型小分子藥物的三聯(lián)治療……,RGT個(gè)體化策略——基因2/3型,基因2/3型——RVR

40、患者,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.,,,(260/625) 42%,(150/625)24%,RVR，LVL4周時(shí)HCV RNA (—)，且為低病毒載量 (≤800 000 IU/mL),RVR，HVL4周時(shí)HCV RNA (—)，且為高病毒載量 (>800 000 IU/mL),,SVR率(%),,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,6

41、0,70,,80,,,94,,,88,RVR, HVL,RVR, LVL,,,90,,100,,RVR是24周獲得SVR最基本的預(yù)測(cè)因子,,141/150,229/260,基因2/3型——未獲得RVR患者,,,,(215/625)34%,4周時(shí)HCV RNA (+),RVR，LVL4周時(shí)HCV RNA (—)，且為低病毒載量 (≤800 000 IU/mL),RVR，HVL4周時(shí)HCV RNA (—)，且為高病毒載量 (>

42、;800 000 IU/mL),,SVR率(%),,,,,,,,,,,,49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周時(shí)HCV RNA (+),,80,,,94,,,88,RVR, HVL,RVR, LVL,,,90,,100,,4周時(shí)HCV RNA(+)，SVR率有明顯的下降,105/215,141/150,229/260,(260/625) 42%,(150/625)24%,Shiffman M, et al.