貧血以及白血病

1、血液系統(tǒng)疾病的藥物治療,北京大學人民醫(yī)院藥劑科 張海英,,血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)疾病,【血細胞的生成】,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,紅細胞疾病,白細胞疾病,出血性疾病,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,紅細胞系統(tǒng)疾病,1.數(shù)量改變 貧血、紅細胞增多癥,2.質(zhì)量改變，常伴數(shù)量而變化 尤其是在各類貧血時,,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,白細胞系統(tǒng)疾病,1.量的減少 先天性或藥物、 感染、免疫等因素,2.量的增多

2、 多是感染、炎癥、 過敏、腫瘤 等引起;,3.質(zhì)的改變 血液惡性腫瘤，如白血病、 淋巴瘤、 骨髓瘤等,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,出 血 性 疾 病,1.血小板量和質(zhì)的異常,2.凝血（因子）功能異常,3.血管壁異常,【血液系統(tǒng)疾病的診斷】,病史不容忽視,體格檢查很重要,實驗室檢查是診斷的重要環(huán)節(jié),血象,骨髓像/骨髓細胞生化（M）,細胞遺傳學（C）,細胞免疫學（I ）,貧 血 Anemia,

3、貧血（Anemia）的定義 Hb ＜g/L RBCs ＜ 1012/L Hct ＜% 男性 120 4.5 42 女性 110 4.0 37,,,,,Hb: hemoglobinRBC: red blood cellHct: hemat

4、ocrit,1.依據(jù)RBC的形態(tài)類型(貧血) MCV(fl) MCHC(%) 常 見 病大細胞性 ＞100 32~35 巨幼(紅)細胞正細胞性 80-100 32~35 AA、HA小細胞-低色素性 ＜80 <32 IDA、鐵粒幼,,,,,貧血的分類,MCV: mean c

5、ell volumeMCHC: mean cell hemoglobin concentration,2.依據(jù)病因與發(fā)病機制分類RBCs生成減少 * HSC生成異常:AA, MDS, 甲減, 腎性貧血 ** 骨髓遭受浸潤:A/CL, MM, 轉(zhuǎn)移癌***細胞成熟障礙:1)DNA合成障礙-巨幼貧 2)Hb合成障礙-IDA,貧血的分類,RBCs 破壞過多* RB

6、Cs內(nèi)缺陷: G-6-PT缺陷…**RBCs外因素:AIHA, 脾功亢進 失血 急/慢性失血后貧血,貧血的分類,臨床表現(xiàn) (貧血程度/速度/代償/體力活動) 1. 一般表現(xiàn):乏力、蒼白（“黃”）2. 心血管表現(xiàn):心悸,心率加快,心臟擴大…3. CNS:頭暈,耳鳴,肢體麻木/感覺障礙(VB12↓)4. 消化S:食欲↓,舌光滑(乳頭萎縮),黃疸,脾大5. 其它:月經(jīng)紊亂，皮

7、膚/黏膜干枯,診斷1.病史:出血/黑便/尿色;月經(jīng),營養(yǎng)情況,用藥 肝/腎疾患,感染,腫瘤…2.體檢:皮膚/黏膜,肝/脾/LD,舌乳頭,NS(深感覺)3.化驗: *血常規(guī)-RBC-MCV,MCHC,Hct… **血涂片-RBC大小,幼紅細胞,幼稚細胞***Rc計數(shù)-AA/IDA/PNH/AIHA****骨髓象/活檢- A/CL, AA, MDS, MM, IDA, PNH

8、, AIHA 骨髓纖維化,轉(zhuǎn)移癌……*****病因檢查-,治療1.病因治療2.藥物治療:IDA-Fe﹢﹢ MA-FA/VB12 腎性貧血-EPO, AA-CsA+雄性激素3.輸血療法:基本原則, 安全輸血4.脾切除:5.造血干細胞移植:,,貧血的藥物治療（1）鐵劑

9、 治療目的： 用于治療缺鐵性貧血，補鐵 補充儲存鐵，糾正貧血癥狀,治療原則：① 以口服鐵劑為首選。口服鐵劑使用方 便、安全、ADR少、有效、價格廉。 ② 常用亞鐵制劑。 ③ 使用時一般先試小劑量，漸達足量。

10、 在貧血癥狀糾正后，應(yīng)繼續(xù)服用2~3 個月，有人主張6個月。,,④ 飯后服用可減輕胃腸道刺激反應(yīng)，但鐵劑與 食物同用時吸收量較空腹時減少1/3~1/2。⑤ 口服鐵劑無效或不能耐受其胃腸道反應(yīng)者或 需迅速糾正貧血者，可采用注射鐵劑治療。 但治療時ADR較多且較嚴重者，一般不主張 應(yīng)用。,ADR：胃腸道刺激反應(yīng)

11、，胃部不適、惡心 嘔吐、腹瀉、便秘、黑便。禁忌癥：對鐵過敏者，非缺鐵性貧血，嚴 重肝腎功能損害，胃、十二指腸 潰瘍，潰瘍性腸炎。,,,給藥說明： ① 飯后服用可減輕胃腸道刺激，但食物可 妨礙鐵的吸收。 ② 胃酸缺乏不利于Fe2+ 的形成，影響鐵劑 吸收。因此胃酸缺乏者，宜與稀鹽

12、并用。,③ 抗酸藥如NaHCO3 、Al(OH)3 等能與鐵劑形成 難溶性復合物而沉淀，妨礙吸收，故不宜同用。④ 鞣酸（茶葉中含量大）與鐵形成絡(luò)合物而妨礙 鐵吸收。⑤ 四環(huán)素、喹諾酮類藥物與鐵劑可形成絡(luò)合物， 相互影響吸收。⑥維生素C與鐵劑⑦鐵劑過量會發(fā)生中毒,療效評價： ① 網(wǎng)織紅細胞 ② 血紅蛋白,常用藥物： ① 硫酸亞鐵 含鐵量20%，易被十二指腸吸收、

13、 價廉、安全、有效。 治療：成人常用量 0.3g/次，2~3次/天。 ② 富馬酸亞鐵 為二價鐵的有機酸鹽，含鐵量 33%。胃腸道 刺激比無機酸鹽小，較難被氧 化為三價鐵，較穩(wěn)定，吸收好，惡心嘔吐等 ADR較輕。 治療：0.2~0.4g/次，3次/天。,③ 琥珀酸亞鐵（速力菲

14、） 為一種結(jié)合鐵蛋白的有機絡(luò)合物，含鐵量高達35%。主要吸收部位在十二指腸和空腸，吸收平穩(wěn)、吸收率高，生物利用度高。治療：1～2片/次，3次/天④ 硫酸亞鐵維生素復合物（維鐵控釋片 福乃得）每片含F(xiàn)eSO4 525mg，維生素C 500mg和B族維生素。本藥為控釋制劑，穩(wěn)定恒量釋放藥物，可有效克服 FeSO4 對胃腸道的刺激。在補鐵同時又可補充復合維生B和維生素C。治療：1片/天，飯后服用，應(yīng)整片吞服。,⑤ 多糖鐵復合物膠囊（

15、力蜚能-150 ） 為多糖鐵的有機復合物，鐵元素含量高達46%，1粒力蜚能含鐵150mg，以完整分子形式存在， 具有穩(wěn)定的高水溶性。在消化道中能以分子形式被吸收，對胃腸黏膜無刺激和腐蝕作用，ADR較少，耐受性好，可長期服用。治療：成人口服1~2粒（膠囊）/天。,⑥ 右旋糖酐鐵注射劑（右旋糖酐氫氧化鐵復合物 科莫非） 注射鐵劑可應(yīng)用于以下情況：a. 口服鐵劑后胃腸道反應(yīng)嚴重不能耐受者；b.口服鐵劑療效不佳者；c.需要

16、迅速糾正缺鐵癥狀；d.嚴重消化道疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎或局限性結(jié)腸炎，胃、十二指腸潰瘍；e.不易控制的慢性出血，失鐵量超過腸道所能吸收的鐵量。給藥：深部肌肉注射，成人50~100mg/次，1次/1~3天。一般不作靜脈注射用。,注射鐵劑時ADR多且嚴重，尤其是靜脈給藥，可引起栓塞性靜脈炎和靜脈痙攣，肌注可引起局部疼痛。ADR：輕者面部潮紅、頭痛、頭昏；較重者肌肉酸痛、惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、寒戰(zhàn)、發(fā)熱；嚴重者氣促、心動過速、大量出汗。個

17、別有過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克。,注意事項： 為避免過敏反應(yīng)，靜脈注射時可先注射本藥1~2滴，觀察5min，如無反應(yīng)則給予其他劑量。 注射給藥時應(yīng)停止口服鐵劑，以免加重ADR和發(fā)生中毒反應(yīng)。 早期妊娠、有哮喘史者、嚴重肝腎功能損害者、尿道感染或無尿者禁用。,⑦ 蔗糖鐵注射劑（維樂福） 只能與0.9％的NaCl混合使用，應(yīng)以滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥 ADR：偶有金屬味、

18、頭痛、惡心、嘔吐、低血 壓等 極少胃腸功能障礙、肌肉痛、面部潮紅等 罕見過敏反應(yīng),注射用鐵劑需要根據(jù)患者實際的血紅蛋白含量和體重計算實際給藥劑量補鐵總劑量（mg)＝[目標血紅蛋白－實際患者血紅蛋白（g/L)]×體重（Kg)×0.24＋500mg,（2）葉酸和VB12 治療原則：① 巨幼細胞貧血是由于葉酸和 VB12 缺乏，治療主

19、要是同時補充這二種成分。② 巨幼細胞貧血恢復到一定程度，血紅蛋白合成所需鐵量增加，應(yīng)注意同時給予鐵劑以補充貯存鐵。③ 嚴重巨幼紅細胞貧血患者，應(yīng)注意同時補充鉀。④ 維生素C可使葉酸還原酶維持于活性的還原狀態(tài)，宜將維生素C和葉酸合用。,常用藥物： ① 葉酸 葉酸在體內(nèi)經(jīng)葉酸還原酶最終還原成 四氫葉酸，具有供給“一碳基團”的作用，使尿 嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶脫氧核苷酸， 促進DNA合成。

20、 治療： 5～10 mg/次，3次/天 po.,,② VB12 VB12 作為輔酶參與體內(nèi)許多生化代謝反應(yīng)， VB12 缺乏可使葉酸代謝發(fā)生障礙。四氫葉酸的不斷再生必須有VB12 參與，同時VB12 缺乏可阻礙葉酸摻入細胞或改變?nèi)~酸通過細胞膜的途徑，導致DNA合成障礙。治療：100μg im. qd.,療效評價： ① 網(wǎng)織紅細胞 ② 骨髓細胞巨幼變 ③

21、 血紅蛋白,（3）激素 治療目的：用于AA的治療。（AA是由于BM 造血功能衰竭而引起的一組綜合 征，以全血細胞減少及BM有核細 胞增生低下為特征的疾病。）,治療藥物： ① 雄激素 是一類具有生物活性的甾體化合物，

22、 具有雄性化和蛋白同化作用。適用于慢性再障。丙酸睪丸酮、十一酸睪丸素（安雄）以雄性化為主。司坦唑（康力龍）， 美雄酮（大力補）和苯丙酸諾龍以蛋白同化作用為主。,雄激素具有刺激造血作用作用機制：① 刺激腎臟釋放促紅細胞生成素（EPO）；② 直接作用于BM，使骨髓中定向造血細胞生成增加；③ 促進BM休止期紅系干細胞轉(zhuǎn)入增殖期和分化期；④ 作用于RNA、DNA、蛋白質(zhì)合成。,ADR：男性化作用，肝臟毒性，由于水鈉滯留而

23、 發(fā)生水腫、肺水腫及心衰。 應(yīng)定期檢查肝功能。常用劑量：丙酸睪丸酮 50~100mg，im，qd or qod. 司坦唑 2~4mg/次，3次/d，po. 美雄酮 5~10mg/次，2~3次/d，po. 苯丙酸諾龍 25~50mg/次，1次/d，im.,② 糖皮

24、質(zhì)激素 可抑制BM內(nèi)毛細血管和血竇通 透性，使?jié)B出性病變減輕，從而可改變BM微 環(huán)境。用于出血嚴重，有溶血證據(jù)的病人。對 自身免疫性溶血性貧血有較好療效，也可用于 重癥AA。 常用藥物：急性再障可采用ivgtt氫化考的松， 地塞米松，甲基強的松龍（甲潑尼龍），慢性 AA可口服強的松。,（4）免疫抑制劑 如能證實患者發(fā)病與免疫機能有關(guān)，可 應(yīng)用抗

25、胸腺細胞球蛋白（ATG），抗淋巴細胞 球蛋白（ALG），環(huán)孢菌素A（CsA ）。 ATG和ALG是目前治療重癥AA的主要藥物， 可單用也可與CsA聯(lián)用。 CsA是治療急性AA的 新治療對策。,ATG和ALG 本藥為強免疫抑制劑，可對抗人T淋巴細胞，抑制細胞介導免疫。其特點是對BM沒有毒性作用，其免疫抑制作用主要在補體協(xié)助下對淋巴細胞產(chǎn)生細胞溶解作用，其次是使淋巴細胞“障盲”，封閉了抗原識別部，從而阻

26、止了淋巴細胞發(fā)現(xiàn)靶細胞而產(chǎn)生作用。 用藥前或停用1~2周，均需做皮試。皮試陽性者禁用。,（5）促紅細胞生成素（EPO） EPO是由腎臟分泌的一種含165個氨基酸的活性糖蛋白，作用于BM中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化?？蓱?yīng)用于腎性貧血和重癥AA。 ADR：較輕微。頭痛、低熱、肌痛，過敏反應(yīng)--皮疹，蕁麻疹，極少數(shù)會出現(xiàn)血壓升高，血液S-紅細胞壓積增高，血黏度增高，注意血栓形成。

27、 禁忌：高血壓未能控制者，對本品和人血清白蛋白過敏者。,貧血的藥物治療:缺鐵性貧血IDA-Fe﹢﹢劑,如硫酸亞鐵等，并去除病因 （如月經(jīng)過多和/或消化道失血等）巨幼細胞性貧血MA-葉酸FA，5mg-10mg，tid /有時需加用VB12,,腎性貧血-促紅細胞生成素EPO再生障礙性貧

28、血AA ，CAA -可試用雄性激素，如丙酸/甲基睪丸酮/康力龍/安雄，可加用CsA，有時需用更強的免疫抑制劑，如ALG/ATG,白 血 病LEUKEMIA,,概 述,,LEUKEMIA,發(fā)病率：2.76/10萬,病因及發(fā)病機制：,病毒 HTLV-1,放射,化學因素,遺傳因素,細胞遺傳學,其它血液病,,急性白血病,,ACUTELEUKEMIA,【分類】,1.FAB分類,AL,,ANLL,ALL,,M1,M2,

29、M3,M4,M5,M6,M7,,L1,L2,L3,,急性白血病,,ACUTELEUKEMIA,【分類】,2.MIC分類,形態(tài)學的 Morphologic,免疫學的 Immunologic,細胞遺傳學的 Cytogenetic,,分類 classification,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【臨床表現(xiàn)】,1.貧血,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,

30、【臨床表現(xiàn)】,2.發(fā)熱3.出血,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【臨床表現(xiàn)】,4.浸潤,,淋巴結(jié)、肝脾,骨骼、關(guān)節(jié),眼部,皮膚、粘膜,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,1.血象,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,2.骨髓象,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,3.細胞化學,過氧化物酶染色蘇丹黑染色非特異性酯酶染色糖原反

31、應(yīng),堿性磷酸酶反應(yīng),,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,4.免疫學檢查,,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,5.染色體改變 M3：t（15；17）等,6.粒-單核系祖細胞（CFU-GM）培養(yǎng),7.血液生化改變,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【診斷和鑒別診斷】,骨髓增生異常綜合征感染巨幼細胞貧血再障及ITP急性粒缺恢復期傳染性單核細胞增多癥

32、,,,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【治療】,1. 支持治療 2. 化學治療 3. CNS-L的防治 鞘內(nèi)注射:地塞米松、MTX、Ara-C頭顱+脊髓 : 放療4.睪

33、丸白血病的治療:放療5.造血干細胞移植,,,,,,,,ACUTELEUKEMIA,急性白血病,【治療】,1.支持療法,防治感染,糾正貧血,控制出血,尿酸性腎病的防治止吐營養(yǎng)維持細胞因子的應(yīng)用,白血病的化學治療目標：迅速并盡可能地殺滅白血病細胞，恢復正常造 血，達到CR并為長期存活創(chuàng)造條件。,白血病化療的常用藥物： 1.烷化劑

34、 2.抗代謝藥物 3.抗腫瘤抗生素 4.植物類 5.酶類 6.維甲酸類 7.腎上腺皮質(zhì)激素 8.其它 砷劑,1. 烷化劑:這類藥物通過與腫瘤細胞內(nèi)DNA雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，阻止DNA復制而發(fā)揮作用，屬于CCNS。,①環(huán)磷酰胺(Cyclophosphami

35、de，CY） ②異環(huán)磷酰胺(Isophosphamide，Z-2942) ③硝卡芥 (消瘤芥，AT1258) ④卡莫司汀 (卡氮芥，BCNU),環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide，CY，Cytoxan，CTX) 屬CCNS，但對G2期作用顯著在體外無活性，進入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，活化為磷酰胺氮芥而起作用。靜脈給藥或口服，口服后75%被

36、吸收;環(huán)磷酰胺水溶液僅能穩(wěn)定2～3小時，最好現(xiàn)配現(xiàn)用。,骨髓抑制：白細胞減少最常見，最低值在用藥后1～2周，多在2～3周后恢復。胃腸道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥1～3天即可消失。泌尿道反應(yīng)：可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，系其代謝產(chǎn)物丙烯醛刺激膀胱所致，但環(huán)磷酰胺常規(guī)劑量應(yīng)用時，其發(fā)生率較低。其他反應(yīng)：尚包括脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。

37、,ADR：,附：巰乙磺酸鈉 (美斯鈉， Mesna）,是一種有效的尿道保護劑，可與丙烯醛形成相對穩(wěn)定的、對膀胱無毒的縮合物，特別適用于CY/ICY所致的出血性膀胱炎.,出血性膀胱炎：系由CY的代謝產(chǎn)物丙烯醛引致，可采用水化法(大量飲水/iv充分補液)；也可使用美斯鈉(Mesna，巰乙磺酸鈉)滅活膀胱中的丙烯醛。,2. 抗代謝藥:本類藥物多數(shù)為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期 ①巰嘌呤(6-MP) ② 6

38、-硫代鳥嘌呤（6-TG） ③ 氨甲蝶呤(MTX) ④阿糖胞苷(Ara-C) ⑤環(huán)胞苷,①巰嘌呤(Mercaptpurine，6-MP) 屬CCS-S期,屬于抑制嘌呤合成的細胞周期特異性藥物，化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，因而能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變過程本品進入體內(nèi)，在細胞內(nèi)必須由磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。 ADR為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及高尿

39、酸血癥（多見于白血病治療初期，嚴重的可發(fā)生尿酸性腎?。?硫鳥嘌呤(Thiogynine，6-TG) 屬CCS-S期本藥在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為6-硫代鳥嘌呤核苷酸，摻入瘤細胞DNA而發(fā)揮其細胞毒作用主要副作用同6-MP，但惡心、嘔吐較輕。（別嘌呤醇，對本品的代謝并無明顯的抑制作用）與巰嘌呤有交叉耐藥，而與阿糖胞苷等藥物合用，可提高療效,③氨甲蝶呤（Methotreate,MTX）屬CCS-S期 MTX是葉酸還原酶抑制劑，它主

40、要抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。進而體內(nèi)四氫葉酸耗竭，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成受抑制，影響DNA和蛋白質(zhì)合成，從而抑制細胞的增殖。,常用于ALL的維持治療及鞘內(nèi)注射防治CNS白血病，大劑量MTX對復發(fā)和難治性ALL有較好療效 副作用主要是骨髓造血抑制，口腔和胃腸道黏膜炎， 肝腎損害等常用甲酰四氫葉酸(CF)解救其對正常細胞的毒性，并于大劑量使用MTX前堿化尿液、水化，監(jiān)測血藥濃度。,④ 阿糖胞苷( Ar

41、a-C ) 屬CCS-S期,是治療ANLL最有效/常用藥物之一Ara-C進入細胞后，在脫氧胞苷激酶的作用下磷酸化為阿糖胞苷三磷酸，抑制DNA多聚酶的合成和活性，也可摻入DNA，因而抑制DNA合成Ara-C口服吸收不良，易在消化道內(nèi)脫氨而滅活；靜注后又快速失活，T1/2短（5-15分），故應(yīng)采用每日多次（Q12h）靜脈給藥或連續(xù)靜脈滴注 主要毒副作用是骨髓抑制，消化道反應(yīng)，口腔潰瘍和脫發(fā)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，高尿酸血癥,⑤ 環(huán)胞苷（C

42、yclocytidine, Ancitabine 安西他濱）本藥是Ara-C的衍生物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為Ara-C而發(fā)揮作用。其特點是不直接被胞苷脫氨酶脫氨而滅活，且對其它代謝酶也較穩(wěn)定。 不良反應(yīng)同Ara-C。,3.抗腫瘤抗生素用于治療白血病的只有蒽環(huán)類抗生素，多為CCNS，作用機理為嵌入DNA的雙螺旋鏈，改變DNA模板的性質(zhì)，抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA和RNA的合成。

43、 ①柔紅霉素(Daunorubicin)和阿霉素(Doxorubicin) ②阿柔比星（阿克拉霉素 Aclarubicin） ③依達吡星 (去甲氧基柔紅霉素 Idarubicin） ④米托蒽醌（Mitoxantrone）,①柔紅霉素(Daunorubicin，DNR） 和阿霉素(Adriamycin，ADM)：,均為CCNS藥物，抑制DNA和RNA合成，對S期早期細胞作用更

44、明顯。主要用于ANLL。兩藥毒性均較大：骨髓抑制、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、皮疹和脫發(fā) ，并可致畸、致突變和免疫抑制作用,②阿柔比星（阿克拉霉素 Aclarubicin）： 本藥無致突變作用，心臟毒性也較輕 。與柔紅霉素無交叉耐藥性③依達吡星 (去甲氧柔紅霉素 Idarubicin) ： 抗瘤活性是柔紅霉素的4-8倍，劑量限制性毒 性為骨髓抑制，心臟毒性較輕，對ANLL和 ALL皆有效?？诜锢?/p>

45、度好。,④米托蒽醌（Mitoxantrone）,于1979年合成，可抑制DNA和RNA合成，同時也可抑制RNA聚合酶，從而產(chǎn)生強大的抗腫瘤活性用于ANLL和惡性淋巴瘤的治療與其它蒽環(huán)類抗生素無完全交叉耐藥心臟毒性小，劑量限制性毒性為骨髓抑制，可有輕度惡心、嘔吐、黏膜炎及脫發(fā),4. 植物類： ①長春新堿(Vincristine,VCR) ②長春地新(Vindesine,VDS,長春酰胺)

46、 ③三尖杉酯堿(Harringtanine,Harr)和 高三尖杉酯堿(Homoharringtanine,HHarr) ④依托泊甙(Etoposide,鬼臼乙甙,VP16) ⑤替尼泊甙(Teniposide,VM26),①長春新堿(Vincristine,VCR),VCR 是CCS，作用在M期 ，對G1期也有作用通過抑制微管蛋白的聚合而抑制有絲分裂，使細胞停滯在分裂中期它對正常

47、骨髓細胞毒性較小，適宜于與骨髓抑制劑聯(lián)合應(yīng)用 VCR對ALL療效明顯. 主要副作用是神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢體麻木或刺痛感，出現(xiàn)反射消失、運動失調(diào)、肌無力以及梗阻性便秘,②長春地新(Vindesine, VDS, 長春酰胺),VDS是半合成衍生物,其藥代動力學及作用機理與其它長春花堿相似 VDS不只對ALL有效,對直腸癌,非小細胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌等也有效ADR：骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主,③三尖杉酯堿(Harringtani

48、ne, Harr)和高三尖杉酯堿(Homoharringtanine, HHarr),皆由三尖杉屬植物粗榧樹皮中提取抑制蛋白質(zhì)合成和DNA合成，誘導細胞分化成熟，促使白血病細胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，對G1和G0期細胞殺傷作用最強主要用于ANLL的HA方案中毒副反應(yīng)為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及心臟毒性,④依托泊甙(Etoposide, 鬼臼乙甙, VP16),是CCS藥物, 對S期和G2期有較大殺傷作用本藥的作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶II，

49、干擾拓撲異構(gòu)酶II 對斷裂DNA的重新連接反應(yīng)用于AML，尤其是單核細胞性白血病毒副作用是骨髓抑制，白細胞減少和血小板減少，惡心嘔吐及脫發(fā),⑤替尼泊甙(Teniposide, VM26) VM26與VP16同為鬼臼毒素的半合成衍生物，作用 機理及毒性與VP16相似。但抗腫瘤活性為VP16的5～10倍。,5. 酶 類①L-門冬酰胺酶(L-asparaginase, ASP),發(fā)現(xiàn)于1956年,主要用于ALL的治療,尤其適用

50、于難治和復發(fā)的病例L-ASP可水解門冬酰胺，使瘤細胞缺乏門冬酰胺，抑制蛋白質(zhì)的合成腫瘤細胞缺乏門冬酰胺合成酶，不能合成門冬酰胺，而正常細胞可自身合成門冬酰胺，L-ASP選擇性地抑制腫瘤細胞的生長主要毒副作用是過敏反應(yīng)及消化道反應(yīng)，少數(shù)病人可能出現(xiàn)出血性胰腺炎和可逆性肝損害,①L-門冬酰胺酶(L-asparaginase, L-ASP),,,急性白血病化療原則,早期足量聯(lián)合間歇個體化,化療階段：誘導緩解和緩解后治療誘導緩解

51、-用強烈聯(lián)合化療，大量殺滅白血病細胞,使之數(shù)量減少2個指數(shù)級以上, 盡快達到完全緩解(CR) 鞏固/強化治療-常采用誘導緩解的有效方案4-6療程以強化/鞏固維持治療-可用大/中劑量Ara-C、6-TG/MP等維持,AL化療方案,,,,急性白血病的化療,完全緩解（CR）：,臨床癥狀和體征消失血象基本正常，分類無白血病細胞骨髓基本正常，原始細胞≤5%,ALL的化療方案,誘導緩解：VP方案,VCR：1～1.5mg iv.

52、 d1、d8、d15、d22,Pred：40~60mg p.o. d1~28,CR可達50％，如病情未改善，需調(diào)整方案,,,VCR：d1、d8、d15、d22,DNR：d1~3，d15~17,L-ASP：d16~28,Pred：d1~28,誘導緩解,ALL的化療方案,VDP方案CR為74％；VLP方案CR為72％；VDLP方案小兒CR為92%，成人CR為77.8％,,,DNR： d1~3,Ar

53、a-c：d1~7,誘導緩解：DA3＋7方案,CR為35～85％,ANLL化療方案,（全反式維甲酸AT-RA for M3）,ANLL化療方案DA方案 DNR 30-45mg/m2.d d1~d3 iv. Ara-C100-200/m2.d d1~d7 q12h iv gtt. DAT方案 DATP方案 HA方案 HHar2-4mg/m2.d

54、 d1~d3 iv. Ara-C100-200/m2.d d1~d7 q12h iv gtt HAT方案 HATP方案,ANLL-M3(APL) APL是一種特殊類型的AL，APL占AL6.5-32.4%(國內(nèi))/6.2-40.2%(國外)；CR/治愈高，用ATRA為基礎(chǔ)的誘導緩解， 蒽環(huán)類為主的鞏固/維持治療，5年無病生存率是70-80%；,M3特征： 1).早

55、幼粒細胞胞漿內(nèi)充滿異常的粗大顆粒; 2).早期常合并嚴重的凝血障礙，易發(fā)生DIC; 3).有特征性融合基因PML-RAR?和 t(15,17) 4).對化療敏感，但早期病死率高; 5).可被AT-RA誘導分化成熟，但難以由它治愈.,ANLL-M3(APL)誘導緩解化療方案 全反式維甲酸(All Trans-Retinoic Acid, AT-RA)

56、 全反式維甲酸(AT-RA) AT-RA 45mg/m2.d (或60-80mg/d) 4-6w 優(yōu)點：不誘發(fā)DIC，也不發(fā)生骨髓抑制,PML-RAR?融合蛋白是AT-RA直接作用的靶分子，是腫瘤細胞的誘導分化劑，且可抑制白血病細胞的增殖，誘導其分化、成熟，對M3的誘導緩解率可達90%。,AT-RA的作用機制：,AT-RA的副作用： 發(fā)熱、皮膚黏膜干燥、皮疹、黏膜潰瘍、高甘油

57、三脂血癥、高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高及骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛。也可致較嚴重的合并癥： *RA綜合癥-發(fā)熱、呼吸困難、體重增加、下肢水腫、胸腔積液，胸片提示肺間質(zhì)侵潤，也可致腎功能減退、低血壓或心包積液。 常見于應(yīng)用AT-RA2-21日后； 可用大劑量地塞米松（20mg/d?3d）治療,,AT-RA的副作用：** 高白細胞綜合征-當應(yīng)用AT-RA后，80%患者WBC增高6-7倍，甚至10倍，可致WBC淤滯，可誘發(fā)臟器梗塞、呼吸窘迫

58、綜合征、 腦出血等。可加用化療。 ***高顱壓綜合征-出現(xiàn)頭疼，視神經(jīng)乳頭水腫，CSF壓力升高，應(yīng)減少AT-RA劑量，用脫水劑和止痛藥。 ****高組胺綜合征- 當應(yīng)用AT-RA后，可引起血組胺濃度升高，通過H1和H2受體引發(fā)一系列癥狀，用相應(yīng)的拮抗劑治療。,ANLL-M3(APL)誘導化療方案全反式維甲酸(AT-RA) AT-RA 45mg/m2.d (或60-80mg/d) 4-6w

59、 注意：1).AT-RA可誘導84-96%獲得CR， 但不能治愈M3，CR后應(yīng)于DA/HA化療 2).認真處理RA/高WBC綜合征,ANLL-M3(APL)誘導化療方案砷劑（As2O3/As4S4 ）治療M3，也是我國醫(yī)生的杰出貢獻。 As2O3是復發(fā)/難治APL的治療選擇，可誘導復發(fā)難治APL再次CR；也可用于APL的初次治療緩解率高，不引起骨髓抑制，可通過血腦屏障

60、。,砷劑作用機理：（1）降解PML-RARa融合蛋白（2）調(diào)節(jié)與凋 亡相關(guān)基因的表達（3）誘導白血病細胞凋亡（4）誘導白血病細胞分化,三氧化二砷（亞砷酸，砒霜）As2O3，已獲得SFDA批準用于治療ANLL-M3（APL）， 劑量為4mg/kg，ivgtt. 常用21日為一療程，需專業(yè)醫(yī)師使用，注意肝、腎等毒副作用四硫化四砷 As4S4，是中藥雄黃的主要成分，目前已有口服膠囊劑型 。,三氧化二砷的不良反應(yīng),As2O3 最主要

61、的毒副反應(yīng): QT間期延長和APL分化綜合征，即心肺損傷伴肺浸潤，與RA綜合征類似，地塞米松有效。消化道反應(yīng)，泌尿道反應(yīng)，慢性砷中毒等。,三. HSCT治療白血病 HSCT是血液學領(lǐng)域的一個劃時代意義的現(xiàn)代化技術(shù)，在近30年時間里治愈了數(shù)以萬計的嚴重血液系統(tǒng)疾病患者！,,,HSCT分類,HSCT的基本程序： HSC的采集、凍存 預(yù)處理(超劑量的化/放療)： 進一步殺滅殘存的腫瘤細胞