痛風高尿酸與腎臟及降尿酸藥物治療原理詳解精

1、主要內(nèi)容,尿酸與腎臟高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)與機制高尿酸血癥腎損傷的干預(yù)治療,尿 酸一個讓人又恨又愛的話題,高尿酸血癥危害,血 尿 酸 升 高,沉積于關(guān)節(jié),沉積于腎臟,刺激血管壁,,痛風性關(guān)節(jié)炎,痛風性腎病尿酸結(jié)石,動脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重糖尿病,關(guān)節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病高血壓,,,,,,,,,,,,損傷胰腺β細胞,刺激胰腺β細胞,,類似維生素C的抗氧化劑對神經(jīng)系

2、統(tǒng)的發(fā)育有重要意義和人類儲存Na的能力密切相關(guān),尿酸的益處,尿酸在人體的轉(zhuǎn)運,,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,年齡內(nèi)分泌因素尿PH值藥物,細胞外液量尿流率酸中毒、堿中毒腎功能,,,高尿酸血癥,腎功能,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,CKD與高尿酸血癥：誰因誰果？,SCr小于132μmol/L時，尿酸升高不應(yīng)大于536μmol/L；SCr132-176μmol/L時，尿酸升高不應(yīng)大于595μmol/L；SCr大于176μmol/L時，

3、尿酸升高不應(yīng)大于714μmol/L 。,腎對尿酸的轉(zhuǎn)運,100%經(jīng)腎小球濾過近端腎小管的復(fù)雜處理過程S1段98%主動重吸收S2段主動重吸收減少，分泌量增多，達50%S3段被動彌散入血-分泌后重吸收40%-44%最終隨尿排出占6-10%,GFR不是唯一影響血尿酸的因素,腎小球濾過的尿酸98%被腎小管重吸收，尿酸的排泄主要靠腎小管的再分泌，是一個主動分泌的過程腎臟排泄尿酸的能力容易受到損害,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,年齡及雌激素水

4、平,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,降低血尿酸雌激素：增加尿酸排泄糖皮質(zhì)激素：擴張血容量，尿酸清除率增加鹽皮質(zhì)激素：擴張血容量，尿酸清除率增加增加血尿酸血管緊張素：減少腎血流，尿酸清除減少去甲腎上腺素：減少腎血流，尿酸清除減少,內(nèi)分泌因素,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,尿pH>7.0，尿酸鹽最高溶解度1200umol/L。尿pH4.5-5.0，尿酸鹽溶解度900umol/L，易形成結(jié)石。血PH7.4，尿酸鹽最高溶解度420um

5、ol/L，超過500umol/L，尿酸鹽沉淀。,PH值,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,升高血尿酸抑制腎小管分泌尿酸：速尿、乙醇、小劑量水楊酸、吡嗪酰胺等。促進腎小管重吸收尿酸：噻嗪類利尿劑、甘露醇等。降低血尿酸抑制腎小管重吸收尿酸：丙磺舒、苯溴香豆酮（痛風利仙）大劑量水楊酸等。抑制尿酸生成：別嘌呤醇、非布司他等。,藥物,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,細胞外液量細胞外液量↑：尿酸重吸收減少，分泌增加，血尿酸降低。細胞外液量↓：尿酸重吸收

6、增加，分泌無改變，血尿酸增加。尿流率尿流率<2ml/min，腎小管內(nèi)尿酸濃度明顯升高，彌散入血，血尿酸升高。遠端腎小管的液體流速對尿酸清除率無影響。,影響腎對尿酸轉(zhuǎn)運的因素,酸中毒乳酸、β羥丁酸減少尿酸的排泄，直接抑制腎小管對尿酸鹽的排泄。高乳酸血癥，劇烈運動，酒精中毒，饑餓等使尿酸排泄減少血尿酸升高。堿中毒細胞外液量減少—血尿酸升高。,腎對尿酸轉(zhuǎn)運-轉(zhuǎn)運子的發(fā)現(xiàn),有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族（Organic anio

7、n transporters，SLC22A家族）URAT1（urate/anion exchanger）尿酸重吸收氯沙坦和苯溴馬隆通過抑制URAT1對尿酸的重吸收吡嗪酰胺則促進URAT1對尿酸的重吸收URAT1和Na（+）/H（+）交換調(diào)節(jié)因子3OAT4和OAT10OAT1和OAT3,葡萄糖轉(zhuǎn)運子SLC2A9（Glucose transporter family member SLC2A9）和果糖和葡萄糖重吸收有關(guān)

8、與尿酸的轉(zhuǎn)運關(guān)系密切SLC2A9和尿酸的重吸收有關(guān)SLC2A9基因影響人群的血尿酸水平氯沙坦和苯溴馬隆可抑制SLC2A9重吸收尿酸的作用,多重藥物抵抗蛋白（Multidrug resistance proteins）MRP4，近端腎小管上皮細胞管腔側(cè)，負責尿酸從細胞向管腔內(nèi)分泌。ABCG2：表達于近端腎小管上皮細胞管腔側(cè)，同樣負責尿酸從細胞向管腔內(nèi)分泌。其他相關(guān)的轉(zhuǎn)運子位于近端腎小管細胞的鈉/磷共轉(zhuǎn)運子（sodiu

9、m/phosphate cotranspoter NPT4）和近端腎小管對尿酸的排泄有關(guān)。,主要內(nèi)容,尿酸與腎臟高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)與機制高尿酸血癥腎損傷的干預(yù),高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)高尿酸血癥腎損傷機制探討高尿酸血癥腎小動脈損傷的鑒別,高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)與機制,痛風性腎病的分類（傳統(tǒng)）,尿酸性泌尿系結(jié)石急性痛風性腎病慢性痛風性腎病,急性痛風性腎病,腎椎體腎小管內(nèi)尿酸沉積，無纖維化（大體）,急性痛風性腎病,

10、髓質(zhì)腎小管內(nèi)尿酸沉積Schultz染色（X6）,髓質(zhì)腎小管內(nèi)尿酸沉積，受累小管擴張，上皮細胞損傷，節(jié)段裸基底膜，無間質(zhì)炎癥反應(yīng)（HE X 125）,慢性痛風性腎病,光鏡：早期僅在髓袢和集合管內(nèi)出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶；進而腎小管上皮損傷和崩解，尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)，腎間質(zhì)繼發(fā)淋巴和單核細胞浸潤、多核巨細胞形成和纖維化。,免疫熒光：無異常發(fā)現(xiàn)電鏡：腎小管上皮細胞內(nèi)和腎間質(zhì)出現(xiàn)針狀結(jié)晶。,章友康.諶貽璞。慢性腎臟病高尿酸血癥治療的爭論和進展.中華腎臟

11、病雜志2011，27（2）：72-76.,病例,病史：男性，44歲，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高5年。近5年來血壓135-160/95-100mmHg，血肌酐114-151μmol/L。查體：BP：135/96mmHg、其余正常。理化檢查：24小時尿蛋白定量0.2g。GLU4.22mmol/L、Cr114umol/L、TC4.26mmol/L、TG3.52mmol/L、UA578 umol/L 、ALB43.9g/L。B超：右腎9.9×

12、;5.1cm，左腎9.3cm×4.5cm。其他：眼底A/V=1：2，黃斑中心凹反光消失，未見出血滲出。心胸比正常、心電圖正常。,病理,免疫熒光：IgG-、IgA-、IgM - 、C3–、C1q–、FRA–、Alb–。光鏡：皮質(zhì)腎組織2條，髓質(zhì)腎組織1條，25個腎小球中11個球性廢棄，其余腎小球體積增大，系膜區(qū)增寬不明顯，袢開放尚好，節(jié)段袢皺縮。皮質(zhì)區(qū)小灶狀腎小管萎縮、基底膜增厚，未萎縮小管基膜亦增厚，管腔內(nèi)見蛋白管型，皮質(zhì)

13、間質(zhì)灶狀纖維化，單個核細胞浸潤灶性聚集，髓質(zhì)間質(zhì)纖維化+-++。間質(zhì)血管病變多樣，動脈平滑肌細胞增多，血管壁增厚，細動脈管腔狹窄、閉鎖，彈力分層。,病理（續(xù)）,電鏡：1個腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多，腎小球毛細血管袢開放尚好，節(jié)段性基膜扭曲、塌陷；腎小球足細胞節(jié)段足突融合，少量微絨毛化。腎小球基底膜、上皮下及系膜區(qū)均未見電子致密物沉積。腎間質(zhì)區(qū)域見浸潤細胞及有明、暗帶分布的膠原纖維。病理診斷：（1）腎間質(zhì)小動脈病變；（2）

14、腎小球體積增大，球性硬化（11/25）；（3）腎間質(zhì)慢性化病變。高度提示腎臟病變與高尿酸血癥（HUA）相關(guān)。,,,,,高尿酸血癥腎損傷的特征,高尿酸,腎臟小動脈損傷,,,彌漫性腎小管間質(zhì)損傷,與其他代謝因素如高血壓、高血脂、等,,高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)高尿酸血癥腎損傷機制探討高尿酸血癥腎小動脈損傷的鑒別,高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)與機制,高尿酸血癥，腎病的隱形殺手,高尿酸血癥引起腎臟損傷的機制,Kang DH, et al J Am

15、 Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897.Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,高尿酸導(dǎo)致腎小動脈硬化的機制,誘導(dǎo)炎癥和內(nèi)皮功能障礙局部RAS激活氧化應(yīng)激… …,,腎小動脈硬化增厚,,腎小管間質(zhì)纖維化,,高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)高尿酸血癥腎損傷機制探討高尿酸血癥腎小動脈硬化的鑒別,高尿酸血癥腎損傷的機制探討,●高血壓●惡性高血壓

16、●高尿酸血癥,高尿酸血癥腎損傷的鑒別診斷,惡性高血壓引起的血管病變：主要在葉間動脈內(nèi)膜增厚、粘液樣水腫，血管腔內(nèi)見纖維素樣壞死，管腔可被栓子堵塞；纖維素樣壞死可從血管極延入入球動脈，致使整個腎小球節(jié)段或球性壞死。高血壓良性腎動脈硬化癥：透明變性為良性腎動脈硬化腎血管病變的特征，最常見于入球小動脈。高尿酸血癥引起的血管病變：其特點包括平滑肌細胞數(shù)量增加，致使血管壁增厚，小動脈閉鎖、廢棄，動脈外膜纖維化伴細胞浸潤。,主要內(nèi)容,尿酸

17、與腎臟高尿酸血癥腎損傷的表現(xiàn)及機制高尿酸血癥腎損傷的干預(yù),高尿酸血癥腎損傷的危害尿酸的目標值如何干預(yù)臨床驗證,高尿酸血癥腎損傷干預(yù),,血尿酸與糖尿病腎?。?）,2108例T2DM患者，血尿酸水平升高可導(dǎo)致eGFR下降、ACR升高，增加糖尿病患病發(fā)生CKD風險。而且血尿酸水平在正常范圍內(nèi)，隨著其濃度增加，eGFR依然下降。,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,血尿與糖尿病腎?。?）,前瞻

18、性研究，263例T1DM患者評價血尿酸水平能否作為糖尿病腎病的預(yù)測指標所有病人在糖尿病確診后和出現(xiàn)白蛋白尿前測血尿酸平均隨訪期18.1年,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,糖尿病病程(年),MAU累積發(fā)生率(%),血尿酸<249μmol/L,血尿酸>249μmol/L,血尿酸與高血壓（

19、1）,臨床研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸在25%高血壓病人中存在。在降壓治療（尤其是利尿劑治療）病人中發(fā)生率為40-50%。近年來多個大型的流行病學研究，顯示血尿酸可預(yù)測高血壓的發(fā)展和預(yù)后。,血尿酸與高血壓（2）,血尿酸與高血壓（3）,美國規(guī)范老年化研究（The Normative Aging Study）顯示，血尿酸>357-381umol／L,患高血壓危險性顯著增加.,Relative Risk(95%CI),,SUA(umol/L),

20、Hypertension, 2006,48:1031-1036,血尿酸與IgA腎?。?）,223例IgA腎病患者，與血尿酸水平正常的IgA腎病患者相比，合并高尿酸血癥者（男性>450umol/l，女性>340umol/l），累計生存率明顯下降。,Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42,腎功能正常的IgA腎病患者,所有IgA腎病患者,P＜0.01,P＜0.02,血尿酸與IgA腎?。?

21、）,回顧性分析了353例腎活檢明確診斷的IgA腎病患者，其中合并高尿酸血癥者112例評價血尿酸水平與IgA腎臟進展的關(guān)系主要終點為血肌酐倍增或需要腎臟替代治療平均隨訪時間5年,CKD 1-3,CKD 1-2,CKD 3,腎臟生存率(%),腎臟生存率(%),腎臟生存率(%),Shi,et al. Kidney Blood Press Res. 35:153-160,2011,血尿酸與IgA腎病（3）,當IgA 腎病患者血尿酸水

22、平升高至360μmol/ L 以上水平時,腎內(nèi)動脈病變的發(fā)生率明顯升高;且隨著患者血尿酸水平的升高, IgA 腎病患者動脈病變的發(fā)生率隨之升高。,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2005, 6（6）：329－331.,Luxia Zhang, Fang Wang, Li Wang, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. L

23、ancet 2012; 379: 815–822.,血尿酸與CKD發(fā)生發(fā)展（1）,全國流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn) —高尿酸血癥是CKD的重要危險因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,,尿酸升高可能對腎臟排泄尿酸的能力產(chǎn)生影響,血尿酸與CKD發(fā)生發(fā)展（2）,入選49295例無心血管疾病的患者，發(fā)現(xiàn)血尿酸越高，CKD發(fā)生

24、風險越大血尿酸男性＞7.1mg/dL與＜5.4mg/dL相比，女性＞5.5mg/dL與＜3.8mg/dL相比，發(fā)生CKD的風險比均增加4.67倍（P＜0.0001）,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 3593–3599,血尿酸與CKD發(fā)生發(fā)展（3）,無癥狀高尿酸血癥是新發(fā)慢性腎病的預(yù)測因素，降尿酸治療可顯著減少慢性腎病的發(fā)生。,慢性腎臟病發(fā)病率,血尿酸＞7.0mg/dL,血尿酸＜7.0mg/dL,時

25、間（月）,P＜0.01,BMC Nephrology.2011; 12:31.,.Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650.,血尿酸與CKD發(fā)生發(fā)展（4）,,,,,,,,,,,,,,,女性,0,2,4,6,8,10,男性,血尿酸(mg/dl),≥6.0,ESRD/每1,000人,＜7.0,≥7.0,,＜6.0,,通過對48177例患者平均7年的隨訪發(fā)現(xiàn)：無論男性還是女性，如果血尿酸水平不能達標，發(fā)生ESRD的風險

26、將大大增加；而血尿酸控制良好的人群，可大大減少腎功能繼續(xù)惡化的風險。,4倍,9倍,血尿酸與CKD發(fā)生發(fā)展（5）,入選49413例成人，與血尿酸水平5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸＞5 mg/dL的人群ESRD風險增加7倍,Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (S5): S13-S16,血尿酸（mg/dL）,血尿酸與ESRD,血尿酸>392μmol/L（6.6-8m

27、g/dL)，ESRD風險顯著升高男性增加0.94倍（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P= 0.007) 女性增加4.20倍（校正HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P =0.01),累計風險,血尿酸,1-4組,5組,隨訪時間（年）,累計風險,隨訪時間（年）,血尿酸,1-4組,5組,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,男性,女性,血尿酸與全因死

28、亡,2449例正常腎功能者觀察血尿酸水平與ESRD發(fā)病率及死亡率之間的關(guān)系血尿酸值分為五分位數(shù)(Q1: 4.3 ±0.6mg/dl； Q5: 7.3 ±0.7mg/dl）觀察時間24-28年,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,血尿酸>7.3+0.7mg/dL,全因死亡風險增加36%( 95% CI為11-66%），且女性表現(xiàn)得更加明顯。,累計生存率,

29、血尿酸,1-4組,5組,隨訪時間（年）,累計生存率,血尿酸,1-4組,5組,隨訪時間（年）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,男性P=0.02,女性P=0.001,高尿酸血癥腎損傷的危害尿酸干預(yù)的目標值如何干預(yù)臨床驗證,高尿酸血癥腎損傷干預(yù),治療目的,治療目的,各國指南推薦，保持血尿酸水平<357umol/l（6mg/dl）是治療痛風的關(guān)鍵,高尿酸血癥的治療路

30、徑,每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：SUA<360μmol/L(痛風者<300μmol/L),中華內(nèi)分泌代謝雜志2013 年11 月第29 卷第11 期，Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,高尿酸血癥腎損傷的危害尿酸干預(yù)的目標值如何干預(yù)臨床驗證,高尿酸血癥腎損傷干預(yù),,改善生活方式、多飲水、堿化尿液等積極治

31、療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素 避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物 應(yīng)用降低血尿酸的藥物,高尿酸血癥腎損傷的治療,,,,降尿酸藥物,抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑,,嘌呤類：別嘌醇、羥基別嘌醇,非嘌呤類：非布索坦,促進尿酸排泄的藥物,,促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆,新型促尿酸排泄藥：URAT1抑制劑,促進尿酸分解的藥物——尿酸氧化酶,,,降尿酸藥物種類,苯溴馬隆的作用靶點,治療前2周應(yīng)大量飲水（每日飲水量>1.5升）及堿化尿

32、液，促進尿酸排泄，預(yù)防尿路結(jié)石；其代謝產(chǎn)物 6-羥基苯溴馬隆有生物活性，半衰期為30小時，主要由腎臟排出體外，血肌酐水平>356umol/L或內(nèi)生肌酐清除率<20ml/min時禁用；腎結(jié)石患者禁用。積水、多囊腎、海綿腎 等導(dǎo)致尿液排出障礙的疾病禁用；嘌呤代謝酶的異常、血液病或體重急劇下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過度排泄時相對禁忌。偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見肝功能損害,苯溴馬隆使用注意事項,別嘌醇與非布司他：作用靶點,P

33、NP:嘌呤核苷磷酸酶,XO:黃嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),別嘌呤醇,嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿 酸,非布司他,XO:黃嘌呤氧化酶,XO:黃嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),非布司他,別嘌醇與非布司他：別嘌呤醇的特點,別嘌醇與非布司他：非布司他的特點,別嘌呤醇,肝臟代謝,肝臟代謝,非布司他,腎臟,,尿中排泄,糞中排泄,尿中排泄,腎臟,,別嘌醇與非布司他：排泄途徑,活性產(chǎn)物,,,,非活性產(chǎn)物,,,,,Susan

34、 P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,*P<0.05（和安慰劑相比）**P<0.05（和別嘌呤醇相比）,SUA ＜6.0 mg/dl,別嘌醇與

35、非布司他：臨床療效（1）,尿酸值 <6.0 mg/Dl,的患者比例,輕、中度腎功能不全患者,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,別嘌醇與非布司他：臨床療效（2）,1.主要發(fā)生在最初使用 的幾個月內(nèi)。 2.包括:(1)重癥多形紅斑(2)大皰性表皮壞死松解(3)剝脫性皮炎等，最常 見的是剝脫性皮炎(4)在美國發(fā)生率是1：

36、1000(5) 死亡率達20%－25%,別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng),,尿酸持續(xù)達標的策略,,高劑量降尿酸藥比低劑量更有效,氯沙坦非諾貝特 阿托伐他汀 鹵芬酯和Arholofenate,聯(lián)合降尿酸藥,非布索坦 BCX4208RDEA-594 普瑞凱希,“一箭雙(三）雕”藥,新型降尿酸藥,聯(lián)合用藥,基礎(chǔ)治療,分解尿酸,抑制尿酸合成,促進尿酸排泄,,正確選擇現(xiàn)有藥加大現(xiàn)有藥劑量,高尿酸血癥腎損傷的危害尿酸干預(yù)的目標值如何干

37、預(yù)臨床驗證,高尿酸血癥腎損傷干預(yù),Clin J Am Soc Nephrol. 2010,5(8):1388-93.Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk.Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rinc&#

38、243;n A, Arroyo D, Luño J.,慢性腎臟病，eGFR<60ml/min篩查期3月內(nèi)無住院史及心血管疾病史腎功能穩(wěn)定：基線Scr水平3月內(nèi)升高不超過50%,,不能耐受別嘌醇治療存在活動性炎癥或炎性疾病HIV慢性肝病正在接受免疫調(diào)節(jié)治療者,納入標準,排除標準,分組情況,隨機分組：治療組100mg/d別嘌醇，對照組：基礎(chǔ)治療。隨訪：23.4±7.8個月。觀察指標：血壓、肌酐、尿蛋

39、白、HGB、ESR、CRP、C-胱抑素、血纖維蛋白原、ALB。6，12，24個月分別記錄一次,臨床終點,住院心血管事件進入透析死亡,基線水平,兩組隨訪過程中的血壓情況,UA及eGFR,腎功能變化趨勢,炎癥分子,,,心血管事件發(fā)生率,研究結(jié)論,降低UA水平同時，降低了腎小球內(nèi)靜水壓，因此有助于提高GFR水平。尿酸降低可降低炎癥反應(yīng)、延緩腎臟病進展，降低心血管事件和住院風險。但是該研究的不足：未對研究者實施盲法；所有患者均進行飲食