膽汁淤積性肝病的治療策略

1、膽汁淤積性肝病的治療策略,解放軍第三〇二醫(yī)院 肝硬化診療中心李捍衛(wèi),膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的疾病,膽汁分泌的解剖學(xué)基礎(chǔ),人體膽汁分泌,肝內(nèi)膽汁淤積的病因,,慢性膽汁淤積性肝病簡單診斷,診斷1：ALP>1.5ULN,GGT>3ULN，可初步診斷為膽汁淤積性肝病各型病毒感染均可引起膽汁淤積，分急性慢性兩型，急性以HBV、HEV為主；慢性是指慢性肝炎或肝炎肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的膽汁淤積；時間持續(xù)超過

2、6個月,1.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013，《中國肝臟病雜志（電子版）》2013年 第5卷 第1期,慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率,Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;,膽汁淤積會加重肝細胞損傷,膽汁生成障礙膽汁流動障礙,肝炎,病理性膽汁,,,,,,肝細胞受損可伴隨不同程度的膽汁排泌障礙，而膽汁淤積反過來 又可加重肝細胞損傷。膽汁淤積是肝臟疾病的主要臨床表現(xiàn)肝臟損害

3、的因素都可引起肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積可以造成機體多器官損傷，早期診斷和治療很重要,,,,,,膽囊炎膽管炎結(jié)石,膽汁淤積性肝病的治療策略,對于病因明確的膽汁淤積, 因積極根治和控制原發(fā)病原因不明的肝內(nèi)膽淤積，主要采取對癥治療和預(yù)防治療。,減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復(fù)肝功能保護與恢復(fù)肝細胞膜的流動性延緩和阻止疾病進展選擇合理藥物，早期、快速地利膽退黃,膽汁淤積可持續(xù)促進肝損傷進展，及早打破這一惡循環(huán)，才有望根本控制肝

4、病,病因治療,對癥治療,,病毒性膽汁淤積性肝病的治療目的,抑制病毒復(fù)制，促進病毒清除減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復(fù)緩解、減輕臨床癥狀阻止或延緩發(fā)展為肝硬化改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期,,,,膽汁淤積性肝病的治療,熊去氧膽酸（UDCA）/?；切苋パ跄懰幔═UDCA）激素和免疫抑制劑治療S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和內(nèi)鏡下治療血液凈化治療肝移植,,膽酸類藥物臨床發(fā)展歷程,UDCA和TUDCA作用機制,增加膽汁流可以

5、調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)過程中各種膽汁酸鹽吸收分泌的比例 促進膽汁酸池的親水性轉(zhuǎn)化，競爭抑制疏水性膽汁酸， 降低疏水性膽汁酸細胞毒TUDCA可以穩(wěn)定肝細胞膜保護線粒體免受損傷，防止病理性凋亡TUDCA調(diào)節(jié)肝細胞免疫功能，防止肝細胞纖維化的發(fā)生,近來發(fā)現(xiàn)的TUDCA調(diào)控膽汁酸分泌的分子機制,1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile s

6、alt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 166–1742.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisite

7、d3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca++ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university

8、 school of medicine.,PBC的治療,1. UDCA： 13-15 mg/kg/d長期治療； TUDCA：10mg/kg/d長期治療，長期應(yīng)用甚至終 身應(yīng)用。2. 激素、免疫抑制劑的應(yīng)用3. 符合指征患者可考慮肝移植。,,實驗人數(shù)：24名時間：6個月實驗?zāi)康模篢UDCA對PBC患者新陳代謝的作用實驗方法：分成3組，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500m

9、g,連續(xù)使用6個月結(jié)論：TUDCA可以有效降低疏水性膽汁酸的分泌。TUDCA不會導(dǎo)致石膽酸的增加,K D R Setchell,C M P Rodrigues,M Podda, A Crosignani口服牛磺熊去氧膽酸在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者體內(nèi)的新陳代謝作用 Cut.1996,38:439-336，Accepted for publication 7 September 1995,TUDCA治療PBC,TUDCA治療PBC患者臨床

10、研究,實驗人數(shù)：12名入組條件：ALP>2ULN GGT>5ULN 實驗時間：共6個月實驗?zāi)康模罕容^TUDCA和UDCA治療PBC患者吸收，代謝和臨床療效實驗方法：隨機交叉實驗，患者服用TUDCA750mg/天，或者服用UDCA750mg/天連續(xù)2個月，停用2個月后交叉服用2個月,PIETRO INVERNIZZI, KENNETH D.R. SETCHELL, ANDREA CROSIGNANI, PIER M

11、ARIA BATTEZZATI, ALBERTO LARGHI, NANCR C.O’CONNELL, AND MAURO PODDA，熊去氧膽酸與其?；撬峁曹楏w在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者體內(nèi)的代謝作用與分布的差異，Hepatology 1999.29(2):320-327,TUDCA治療PBC患者臨床研究,膽汁內(nèi)UDCA總量的對比,P<0.05,糞便中的UDCA總量的對比,P<0.05,,PIETRO INVERNIZZI,

12、 KENNETH D.R. SETCHELL, ANDREA CROSIGNANI, PIER MARIA BATTEZZATI, ALBERTO LARGHI, NANCR C.O’CONNELL, AND MAURO PODDA，熊去氧膽酸與其?；撬峁曹楏w在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者體內(nèi)的代謝作用與分布的差異，Hepatology 1999.29(2):320-327,TUDCA治療PBC血清肝酶ALP指標(biāo)改善顯著,使用UDCA和TUD

13、CA治療2組PBC患者6個月，使得血清肝酶的下降百分比N=12, 750mg/d,隨機交叉，兩個月服藥，兩個月清除期,PIETRO INVERNIZZI, KENNETH D.R. SETCHELL, ANDREA CROSIGNANI, PIER MARIA BATTEZZATI, ALBERTO LARGHI, NANCR C.O’CONNELL, AND MAURO PODDA，熊去氧膽酸與其?；撬峁曹楏w在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者

14、體內(nèi)的代謝作用與分布的差異，Hepatology 1999.29(2):320-327,TUDCA抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化,試驗?zāi)康模禾接懪；切苋パ跄懰幔═UDCA)對四氯化碳（CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化的抑制作用。試驗方法：雄性大鼠75只，隨機分為空白對照組，模型對照組，TUDCA低劑量組，TUDCA高劑量組，已酮可可堿（PTX）陽性對照組，每組15只，用40%CCl4處理，各組給予干預(yù)藥物8W。檢測指標(biāo)：1、檢測血清纖維化指標(biāo)

15、HA、LN、IV-C；2、免疫組織化學(xué)SP法觀察TGF-β1及α-SMA,王丹，侯曉華等，?；切苋パ跄懰嵋种扑穆然颊T導(dǎo)的大鼠肝纖維化，世界華人消化雜志2010年7月8日,TUDCA抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化,血清HA、LN及IV-C測定結(jié)果:(ug/L, mean±SD),王丹，侯曉華等，?；切苋パ跄懰嵋种扑穆然颊T導(dǎo)的大鼠肝纖維化，世界華人消化雜志2010年7月8日,P<0.05 空白組，P<0.05 vs

16、模型組，HA：透明質(zhì)酸， ＬＮ：層粘連蛋白，ＩＶ－Ｃ四型膠原,TUDCA抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化,A:正常組見肝細胞以中央靜脈為中心向周圍呈放射狀排列,B：模型組建肝細胞索排列紊亂，假小葉形成,C：TUDCA干預(yù)組炎性細胞浸潤少,王丹，侯曉華等，牛磺熊去氧膽酸抑制四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，世界華人消化雜志2010年7月8日,肝細胞纖維化程度,A：正常組,B：模型組較遠纖維增生明顯，多個假小葉,C：低TUDCA組形成膠原纖維間隔細小,

17、D：高TUDCA組形成膠原纖維間隔細小,王丹，侯曉華等，牛磺熊去氧膽酸抑制四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，世界華人消化雜志2010年7月8日,TUDCA用于肝硬化臨床研究1,目的：評估牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）治療肝硬化的有效性和益處，與UDCA對照評估TUDCA的安全性研究對象與方法： 20例成人肝硬化患者應(yīng)用TUDCA或UDCA膠囊治療，其中1/5患者進行肝臟穿刺（2例TUDCA+2例UDCA ）；采用隨機、雙盲，TUDCA與U

18、DCA對照研究方法，試驗治療階段為6月750mg/d (兩種藥物均分三次服用，每次250mg）,1. Xiao-li PAN , Li ZHAO，et,al, Efficacy and Safety of Tauroursodeoxycholic Acid in the Treatment of Liver Cirrhosis: A Double-blind Randomized Controlled Trial, J Huazho

19、ng Univ Sci Technol［Med Sci］,有效性比較,3個月治療結(jié)束后，在TUDCA組血清ALT，AST，ALP和GGT分別較治療前明顯下降48.1%，50.2%，24.8%和50.8％，血清白蛋白較治療前明顯升高11.4%(P﹤0.05)。在UDCA組血清ALT, AST, ALP和GGT分別較治療前下降5.3%, 14%, 3.5% 和20.5%, 血清白蛋白較治療前升高11.6%,TUDCA在改善患者肝臟生化指

20、標(biāo)方面較UDCA更為有效,1. Xiao-li PAN , Li ZHAO，et,al, Efficacy and Safety of Tauroursodeoxycholic Acid in the Treatment of Liver Cirrhosis: A Double-blind Randomized Controlled Trial, J Huazhong Univ Sci Technol［Med Sci］,1例患者出現(xiàn)組織

21、學(xué)變化,1. Xiao-li PAN , Li ZHAO，et,al, Efficacy and Safety of Tauroursodeoxycholic Acid in the Treatment of Liver Cirrhosis: A Double-blind Randomized Controlled Trial, J Huazhong Univ Sci Technol［Med Sci］,總結(jié),膽汁淤積在各種原因引起的肝病