膽汁淤積性肝病的診治

1、膽汁淤積性肝病的診治,,肝炎,黃疸/ 轉(zhuǎn)氨酶升高＝患肝炎＝需要隔離,？,？,血清氨基轉(zhuǎn)移酶,血清氨基轉(zhuǎn)移酶主要包括ALT和ASTALT廣泛存在于組織細(xì)胞內(nèi)，以肝細(xì)胞含量最多，其次為心肌、腦和腎組織。組織中ALT位于細(xì)胞質(zhì)，其肝內(nèi)濃度較血清高3000倍，血清半壽期為(47±10)h，是肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)AST主要分布于心肌，其次為肝臟、骨骼肌和腎臟等組織，存于細(xì)胞質(zhì)和線粒體，線粒體AST占肝臟AST總活性80％左右正

2、常成人血清AST／ALT的比值約為0.8。心肌梗塞和慢性酒精性肝病等，血清中AST／ALT比值升高；在病毒性肝炎或其他嚴(yán)重肝病(如肝硬化)，若肝細(xì)胞損傷加重和(或)累及線粒體，則AST／ALT值也可明顯升高注意，服用聯(lián)苯雙酯等藥物，可以出現(xiàn)AST／ALT比值升高,氨基轉(zhuǎn)移酶輕到中度升高的診斷程序,中華肝臟病雜志，2010，18（5）：387-93,ALP主要來自肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管的微絨毛，當(dāng)膽汁排出不暢，毛細(xì)膽管內(nèi)壓升高時，可誘發(fā)產(chǎn)生大

3、量ALP骨、腸、腎、胎盤也能產(chǎn)生ALP，因此這些組織的生理性和病理性改變也能引起ALP↑,血清堿性磷酸酶Serum alkaline phosphatase, ALP或AKP,血清ALP,血清ALP主要來自肝臟和骨骼，也可來源于胎盤、腸道或腎臟。妊娠3個月后，胎盤型ALP進(jìn)入血液循環(huán)，可達(dá)到正常的2～3倍，分娩后持續(xù)數(shù)周嬰幼兒以及14歲以前的兒童血清ALP水平高于成年人，青春期男性血清ALP水平甚至可達(dá)成人的3倍高脂飲食后可使血

4、清ALP水平短暫升高排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清ALP明顯升高提示肝膽疾病,ALP升高,導(dǎo)致單項ALP升高或以ALP升高為主的生化異常的原因結(jié)石或腫瘤所致的膽管部分梗阻PSC和PBC的早期肝臟浸潤性疾病，如淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、肝膿腫及原發(fā)/轉(zhuǎn)移性肝癌肝外疾病，如骨髓纖維化、腹膜炎、糖尿病、亞急性甲狀腺炎和胃潰瘍肝外腫瘤，包括骨肉瘤、肺、胃、頭頸部和腎細(xì)胞癌、卵巢癌、子宮癌和霍奇金淋巴瘤藥物，如苯妥英納骨骼系統(tǒng)疾病，

5、佝僂病，骨折恢復(fù)期等,中華肝臟病雜志，2010，18（5）：387-93,ALP升高的診斷程序,GGT分布在多種組織包括腎、胰、肝、脾、心、腦及生精管等多種組織的細(xì)胞膜上血清GGT升高主要見于肝膽胰疾病GGT有助于判斷ALP升高的組織來源，因為GGT活性在骨病時并不升高血清GGT水平升高也見于服用巴比妥類藥物或苯妥英鈉的患者，以及酗酒或酒精性肝病，亦見于慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全，急性心肌梗塞后等疾病狀態(tài),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (γ

6、 –GT，GGT),肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。其病因復(fù)雜多樣：,病毒性肝炎 EBV,CMV酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等膽汁淤積性肝病遺傳代謝性疾病工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等,判斷膽汁淤積性肝病,排除正常妊娠和生長期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明顯升高提示肝

7、膽疾病GGT和ALP同時顯著升高，強(qiáng)烈提示ALP升高來源于肝膽疾病血清ALP明顯升高提示膽汁淤積相關(guān)疾病，血清ALP活性輕度升高則亦可見于其他肝臟疾病單項ALP升高或以ALP升高為主的肝生物化學(xué)指標(biāo)異常可見于多種情況，需要結(jié)合氨基轉(zhuǎn)移酶、血清Bil、GGT等指標(biāo)進(jìn)行綜合分析,膽汁淤積性肝病定義,各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病,膽汁淤積本身,肝臟損害,膽汁淤積定義,疾病定義,肝內(nèi)外各種原因造成膽

8、汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài),病情進(jìn)展,臨床表現(xiàn),可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡,瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等,早期常無癥狀僅表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高,肝內(nèi)和肝外膽汁淤積,肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管(<15μm，亦稱閏管或Hering管)及小葉間膽管(15-100μm)病變或阻塞所致膽汁淤積 、細(xì)膽管(15-100μm）病變或阻塞所致膽汁淤積。,肝內(nèi)膽汁淤積：,肝

9、細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管(<15μm，亦稱閏管或Hering管)及小葉間膽管(15-100μm)病變或阻塞所致膽汁淤積,肝外膽汁淤積：,間隔膽管(>100μm)、區(qū)域膽管(300-400μm)、節(jié)段膽管(400-800μm)、左右肝管、膽總管至肝胰壺腹的病變或阻塞所致膽汁淤積,膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn),膽汁淤積性肝?。焊闻K生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍,進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤

10、積(PFIC )1和2型及良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC),成人膽汁淤積性肝病的診斷流程,中國專家共識,膽汁淤積性肝病的診斷方法,病史：既往史、家族史、藥物治療史和酒精攝入情況體格檢查腹部超聲、CT：鑒別肝內(nèi)、肝外膽汁淤積，必要時EUS觀察遠(yuǎn)端是否存在膽道梗阻若無治療需求，MRCP或EUS優(yōu)先于ERCP（并發(fā)癥高）實(shí)驗室檢查：肝功能、病毒血清學(xué)檢查及篩查肝病自身抗體對不能解釋的肝內(nèi)膽汁淤積或AMA陰性者考慮肝活檢,共識推薦意

11、見-疾病的診斷,肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍可診斷膽汁淤積性肝病(B1)。但 在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2) MRCP或超聲內(nèi)鏡不能明確診斷時可考慮進(jìn)行ERCP(A1) 腹部超聲是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積首選影像學(xué)檢查方法，膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過8mm以上提示肝外梗阻(C1)。當(dāng)腹部超聲不能明確膽管擴(kuò)張時，推薦行MRCP和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并檢

12、測病毒性肝炎標(biāo)志物和肝病相關(guān)自身抗體如AMA等(C1) 對于無法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且AMA陰性者應(yīng)考慮肝活組織檢查(C1)。對于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診患者，有條件者可考慮基因檢測(C1) 膽汁淤積早期，僅有膽汁淤積相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)(ALP和GGT)和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病(B1),推薦意見,最有效治療：治療原發(fā)病?手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石?手術(shù)切除腫瘤

13、?PBC和PSC：UDCA?藥物性和酒精性肝?。杭皶r停用有關(guān)藥和戒酒?乙型和丙型病毒性肝炎：抗病毒治療?自身免疫性肝炎：可用皮質(zhì)激素取得緩解,對癥治療,主要藥物： 熊去氧膽酸 S-腺苷蛋氨酸,治療原則,共識推薦意見- 疾病的治療,熊去氧膽酸,10-15mg/kg/日(A1),S-腺苷蛋氨酸初始治療使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或靜脈注射，共兩周維持治療，使用SAMe片，每日1.0

14、-2.0g(B1),熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸可用于治療多種肝病所致的膽汁淤積,?免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)，可試用腎上腺糖皮質(zhì)激素(1B)?積極內(nèi)科治療無效時也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療(1C)?出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭者可以考慮肝移植(1A),常見膽汁淤積性肝病診治舉例,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） PBC-AIH 重疊綜合征 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP） 藥物

15、性膽汁淤積性肝病 各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病 酒精性肝病合并膽汁淤積,,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病 ? 定義 – 一組免疫介導(dǎo)的肝臟損傷 ? 分型– 以膽系損害及膽汁淤積為主型? 原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（PBC）? 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）– 以肝炎為主型? 自身免疫性肝炎(AIH) – 重疊綜合征,原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（Primary BiliaryCirrhosis/Cholang

16、itis, PBC）,膽管,肝細(xì)胞,肝內(nèi)小葉間膽管損傷,發(fā)病率逐年增加,Prevalence per 100,000 persons,40,30,20,10,Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.,PBC診斷,符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為 PBC(A1)： ? (1)反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如ALP升高。 ? (2)血

17、清AMA或AMA—M2陽性。 ? (3)肝臟組織病理學(xué)符合PBC。,PBC治療建議,? 目前UDCA是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物 ? 主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞,? 推薦劑量為13-15mg/kg/d，分次或一次頓服，長期服用（A1),AMA陰性PBC,? AMA陰性，但具有典型肝內(nèi)膽汁淤積生物化學(xué)改變且活組織學(xué)檢查符合PBC病理學(xué)特征

18、患者，被稱為AMA陰性PBC ? 在西方文獻(xiàn)報道僅有約5～10%的患者表現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文獻(xiàn)報道AMA陰性PBC患者約占15～40%，這也為我國PBC的正確診斷增加了難度 ? 抗Gp210抗體及抗Spl00抗體對PBC診斷有高度特異性，但敏感性較低。在臨床中疑診PBC但AMA陰性者，可行上述兩種特異抗體檢測以協(xié)助診斷。,? 目前為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進(jìn)一步行肝穿刺病理活組織學(xué)檢查仍是確診的唯一手

19、段。,PBC-AIH重疊綜合征,? 重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。 ? PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN；(2)AMA或AMA-M2陽性；(3)肝組織活組織學(xué)檢查顯示匯管區(qū)膽管損傷 ? AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)ALT≥5×ULN；(2)IgG≥2×ULN或SMA陽性；(3)肝活組織學(xué)顯示中度到重度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞界面炎(C2)

20、 ? 對于PBC-AIH重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以UDCA為一線治療，無應(yīng)答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。,難治性PBC的原因,UDCA的劑量、依從性、UDCA的生產(chǎn)廠家、合并用藥、患者的飲食及環(huán)境等諸多因素PBC-AIH重疊綜合征同時合并有其他病毒性肝炎感染（如HBV/HCV）往往有血脂的異常，這些患者可同時存在脂肪性肝病合并有遺傳或代謝性肝病同時伴有多種自身免疫性疾病晚期PBC,PBC治療建議,? 對U

21、DCA應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一治療方案，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效，但長期療效仍需進(jìn)一步研究(C2) ? UDCA是否可用于AMA陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(C1) ? 對終末期PBC患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固性皮膚瘙癢和血清總膽紅素超過10

22、3umol/L(A1),原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),膽管閉塞 性纖維化,PSC,? 對于具有膽汁淤積生物化學(xué)表現(xiàn)的患者，若膽道成像具備PSC典型表現(xiàn)，且除外其他原因所致者可診斷PSC(1A) ? 對于疑診PSC患者，應(yīng)進(jìn)行膽道成像檢查，且首選MRCP(1B)。 ? 肝活組織檢查對于診斷膽道影像學(xué)檢查無異常的小膽管型PSC患者是必需的(IB) ? 對于診斷PSC，肝活組織檢查不是必需的，但可以評估疾病的活動度和分期，還

23、可用于協(xié)助判斷是否重疊其他疾病如A1H等(2B) ? 對于疑似PSC患者應(yīng)檢測抗線粒體抗體，以除外PBC(2B)。 ? 對于疑似PSC患者應(yīng)至少檢測1次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B),PSC與lgG4-SC的鑒別診斷,? 符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)時可診斷IgG4-SC： ? (1)特征性膽管影像學(xué)表現(xiàn)：肝內(nèi)和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或節(jié)段性狹窄； ? (2)升高的血清IgG4水平≥135mg／dl； ? (3)

24、同時并存有自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)的淚腺、涎腺炎或IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化； ? (4)組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)：①：標(biāo)志性的淋巴或漿細(xì)胞的浸潤及纖維化；②：IgG4陽性的漿細(xì)胞的浸潤(每高倍視野中IgG4陽性漿細(xì)胞>10個)；③：輪輻狀纖維化；④：閉塞性靜脈炎。,PSC,? 確診PSC患者，可嘗試使用UDCA治療(2C)，但不建議給予大劑量UDCA治療(>28mg/kg/d)(1A) ? 對主膽管顯著狹窄、伴有

25、明顯膽汁淤積和(或)以膽管炎為主要癥狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴(kuò)張治療以緩解癥狀 (1C)。 ? 不建議明顯膽管狹窄的PSC患者支架置入常規(guī)治療，嚴(yán)重狹窄患者可采用短期支架(2C)。 ? PSC患者膽管成像結(jié)果顯示明顯狹窄者，需行ERCP細(xì)胞學(xué)檢查、活組織檢查等以排除膽管癌(1C)。 ? PSC患者行ERCP需預(yù)防性使用抗生素，以減少膽管炎發(fā)生幾率(2C)。 條件允許的情況下，PSC肝硬化失代償期患者應(yīng)優(yōu)先考慮

26、行肝移植治療以延長患者生存期(1B)。,PSC,? 對于確診PSC的患者，建議行結(jié)腸鏡檢查并活組織檢查評估結(jié)腸炎情況(IB)；伴發(fā)結(jié)腸炎者，建議每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡檢查(2B)，無結(jié)腸炎表現(xiàn)者每3～5年復(fù)查1次(2c)。 ? 每6個月～1年對PSC患者行影像學(xué)及CAl99檢查以篩查肝膽管惡性腫瘤(2D)。,常見膽汁淤積性肝病診斷和治療,急性病毒性肝炎,大多能自愈，無須特殊藥物治療,慢性乙型和丙型肝炎,首先選用抗HBV和HCV藥物,有

27、膽汁淤積表現(xiàn),可選用UDCA和/或SAMe(1B),酒精性肝病合并膽汁淤積,酒精性肝病合并膽汁淤積提示預(yù)后不良,MDF評分＞32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證：推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，40mg/d使用4周，然后減量維持2～4周或者停藥，并應(yīng)用UDCA和/或SAMe(1B),戒酒,重視營養(yǎng)支持,重癥病例,主要治療措施,非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積,非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積,首先去除病因和誘因,并以飲食、運(yùn)動和行為

28、糾正非藥物治療為主(C1),同時根據(jù)患者的代謝紊亂特點(diǎn)進(jìn)行個體化治療(包括改善胰島素抵抗、降血脂和減重等)，可選用UDCA和/或 SAMe(C1),遺傳性膽汁淤積性肝病,長期隨訪發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化相關(guān)的肝病（CFALD）可發(fā)生于1/3的囊性纖維化患者CFALD：肝腫大、肝功能異常及肝臟超聲檢出肝臟內(nèi)見數(shù)量及大小不一的無回聲占位病變可診斷(C2)未證實(shí)對CFALD有長期療效的治療方法(C2)UDCA(20～30mg/kg/日)

29、可改善CFALD的肝功能和組織學(xué)指標(biāo)(C1)日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者考慮肝移植治療(B1),良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積( BRIC),反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢膽汁淤積黃疸可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月常有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀期(C1),尚無治療BRIC的有效方法UDCA或鼻膽管引流治療尚處于試驗階段(C2),特征,療法,妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP),? ICP診斷依據(jù)① 妊娠期瘙癢；② 血清ALT水平以及空腹膽汁酸和甘膽

30、酸水平升高； ③ 除外其他原因的肝功能異?；蝠W。產(chǎn)后肝功能完全正常后，可確診ICP(B2)。 ? 治療 – ICP產(chǎn)婦自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)率增加(B1) – UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有膽汁淤積且有癥狀的患者，可緩解瘙癢并能改善血清肝功能指標(biāo)(B1)，但缺乏有關(guān)胎兒保護(hù)和并發(fā)癥減少數(shù)據(jù)(C2)。 – 凝血酶原時間延長時應(yīng)補(bǔ)充維生素K(C2)。 – 分娩時間應(yīng)根據(jù)個體情況決定(C2)。,肝外

31、表現(xiàn)及處理,瘙癢,疲勞,骨質(zhì)疏松,脂溶性維生素,肝外表現(xiàn)的處理-瘙癢,考來烯胺 ? 考來烯胺治療瘙癢的推薦劑量是每日4g，最大劑量不超過16g， 與UDCA和其他藥物服用的間隔至少在4小時

32、以上(B1)。 ? 口服阿片受體拮抗劑納曲酮治療瘙癢先小劑量口服25mg/d，無效后再阿片受體拮抗劑納曲酮 逐漸提高劑量至50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用(C1)。 ? 選擇性5-羥色胺再

33、攝取抑制劑舍曲林治療瘙癢初始劑量50mg/d，數(shù)周 后可增加至100mg/d(C2)。 ? 利福平治療瘙癢開始一般以150mg/d單劑口服，有效后繼續(xù)服用。利福平

34、 ? 如無效，可隔周階梯增加劑量至600mg/d，用藥期間必須隨訪肝功能。 由于利福平潛在的副作用對于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢治療上應(yīng)慎用(B2),上述治療無效者可考慮選用紫外照射、血漿置換和體外白蛋白透析及鼻膽管引流等可改善膽汁淤積性瘙癢(C2)。藥物和其他方法療效不佳的患者可考慮肝移植(C2),肝外表現(xiàn)的處理- 疲勞,排除

35、患者的? 貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現(xiàn)恢復(fù)患者疲勞(C2)?足夠的睡眠?有規(guī)律的鍛煉?戒酒和晚上戒咖啡?抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞(C2)。選擇性5-HT 3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼等療效有待證實(shí),肝外表現(xiàn)的處理-骨質(zhì)疏松,補(bǔ)充鈣 成人每日鈣攝入量800mg。 絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。,補(bǔ)充維生素D

36、 ? 維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d。?老年人推薦劑量為400～800IU/d(C1)。,預(yù)防,二膦酸鹽類 ? 支持二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉(10mg/d)治療骨質(zhì)疏松 ? 支持應(yīng)用雷洛昔芬和氟化鈉數(shù)據(jù)有限(C2)。,每年骨礦密度測量可用于骨質(zhì)疏松治療和隨訪(C2)。,肝外表現(xiàn)及處理- 脂溶性維生素缺乏,凝血酶原時間延長? 注射維生素K1(10mg/d)，直至正常維生素A所致的夜盲? 口服維生素A 25

37、000-50000IU/d維生素E缺乏? 口服予以補(bǔ)充10-100mg/d維生素D缺乏? 補(bǔ)充 400-800IU/d(C2),待解決的問題,·盡管近年來在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍面臨 諸多問題和挑戰(zhàn) ·有關(guān)膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尤其是其分子機(jī)制還有很多未闡明 ·膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳和變異對膽汁淤積性肝病發(fā)生和發(fā)展的影響 ·膽汁淤