膽汁淤積性肝病的發(fā)生機(jī)制及治療進(jìn)展

1、膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)展Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasis,,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療,膽汁淤積定義,原因：膽汁分泌或排泄障礙臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤實(shí)驗(yàn)室：膽紅素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝細(xì)胞損傷膽道影像學(xué):有助于提示有否膽道梗阻或未閉組織學(xué)：匯管

2、區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁，肝細(xì)胞可見(jiàn)淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時(shí)小葉內(nèi)膽管和肝 組織內(nèi)可見(jiàn)膽汁呈“膽汁湖”或“膽汁 塊”樣分布,毛細(xì)膽管,毛細(xì)膽管,毛細(xì)膽管,肝血竇,Herring管和膽管細(xì)胞,正常膽道的解剖學(xué),Reau NS & Jensen DM. Clin Liver Dis 2008；12：203,膽汁分泌的解剖學(xué)基礎(chǔ),肝細(xì)胞

3、,膽管細(xì)胞,毛細(xì)膽管,Hering管,細(xì)膽管,葉間小膽管,間隔膽管,區(qū)域膽管,節(jié)段膽管,右肝管,左肝管,總肝管,膽囊,,,,,,,,,,,,人體膽汁分泌,膽汁,肝細(xì)胞,膽管,450 ml / 天150 ml / 天,,,,,膽汁的主要成分,膽汁的主要成分,膽汁酸代謝,結(jié)構(gòu)分為游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸結(jié)合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；?/p>

4、鵝脫氧膽酸來(lái)源分為初級(jí)膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié) 合產(chǎn)物（肝細(xì)胞合成）次級(jí)膽汁酸：脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）功能促進(jìn)脂類的消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出,,,衰老紅細(xì)胞破壞血紅蛋白200~250mg,“旁路性”膽紅素非衰老紅細(xì)胞來(lái)源15-30 mg,非酯型膽紅素,,與血漿白 蛋白結(jié)合,肝竇與白蛋白分離,,,小膽管,總膽管,腸道原膽元

5、,,小部分尿膽原（約0~20%）,體循環(huán),尿膽素,糞膽素,,,,Z蛋白,Y蛋白,,,高爾基氏體,,微粒體內(nèi)多種酶,UDGT,,,毛細(xì)膽管,,,,,,酯化膽紅素,腎臟尿膽元,,,,,,,,,,,尿膽元,光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),正常膽紅素代謝,,,,肝細(xì)胞,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療,膽汁的形成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn),Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1–26,Zollner &

6、amp; Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1–26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Paumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525,膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1–26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BSEP,,,,,MDR3,Phospholipids,

7、,,,,AE 2,BilirubinGlutathione,,,Water,,,,MRP2,Bicarbonate,Bile acids,,,,,CFTR,,Chloride,Hepatocytes,Cholangiocytes,Bile,遺傳缺陷引起的膽汁淤積,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1–26,Zollner & Trauner.Clin Liver Di

8、s 12 (2008) 1–26,,,,,,,,,,,,,,,,,,Water,Bile acids,,,Mrp2,,,Bsep,,CyclosporinBosentanGlibenclamidTroglitazone,DRUG INDUCED CHOLESTASIS,,,Inhibition of Transporters,,Stieger et al, Gastroenterology 2000; 118:422Byrne

9、et al., Gastroenterology 2002; 123:1649.,藥物引起的膽汁淤積,,,,,,,,,,,,,,,,,,Water,Bile acids,,,MRP2,,,BSEP,,INFLAMMATORY CHOLESTASIS,,,,,NTCP,,,,,OATP2,Bilirubin,Zollner et al. Hepatology 2001; 33: 633,Sepsis, bacterial infecti

10、ons, viral hepatitis,膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理,膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理,膽汁淤積病變的部位,肝細(xì)胞,膽管,膽汁酸病原微生物藥物激素PFIC, BRIC, ICP原發(fā)性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎膽結(jié)石腫瘤,,,,,,,,,,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療,肝移植后膽汁淤積的原因,感染缺血再灌注損傷供肝過(guò)小藥物性同種移植物排異肝內(nèi)膽管狹窄膽汁淤積性肝病復(fù)發(fā)肝動(dòng)脈

11、血栓形成HBV或HCV感染復(fù)發(fā),,Liver Transpl 2003;9:1005-1018.,肝移植后膽汁淤積（早期和晚期）,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111–129,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111–129,Corbani & Burroughs. Clin Liver Di

12、s 12 (2008) 111–129,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111–129,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）,總膽管,Duodenum,小膽管的破壞,原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,膽管閉塞性纖維化,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療,診斷和鑒別診斷：病史和臨床癥狀,病史年齡性別 飲食和營(yíng)

13、養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境 家族史用藥史,輸血及手術(shù)史臨床癥狀發(fā)熱與寒戰(zhàn)消化道癥狀 腹痛皮膚瘙癢,診斷和鑒別診斷：體征,體格檢查 - 黃疸：持續(xù)時(shí)間、深度 - 肝臟 - 膽囊腫大 - 脾腫大灰色或白色糞便 尿液顏色皮膚黃色瘤 淋巴結(jié)腫大 腹水腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育,診斷和鑒別診斷：輔助檢查,血清學(xué)檢查血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素血清轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化

14、比值（INR)血清肝炎病毒標(biāo)志物免疫球蛋白和自身抗體影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活檢病理檢查內(nèi)窺鏡（ERCP)腹腔鏡檢查剖腹探查其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查,超聲檢查,膽管擴(kuò)張,,膽管不擴(kuò)張,CT、MRCP、ERCP、PTC,,根據(jù)臨床資料,？膽管疾病,？肝內(nèi)淤膽,MRCP/ERCP,肝活檢,,,,,,,,,,,,,膽汁淤積的診斷步驟,結(jié)石,胰腺或壺腹部腫瘤,,,,,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷

15、治療繼發(fā)癥狀的治療,治療策略,病因治療基礎(chǔ)治療藥物治療繼發(fā)癥狀的治療,肝內(nèi)膽汁淤積藥物治療的靶點(diǎn),Paumgartner G, Pusl T. Clin Liver Dis 12 (2008) 53–80,病因治療,停止使用引起膽汁淤積的藥物戒酒治療自身免疫性肝病病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細(xì)菌感染者抗菌治療針對(duì)病因進(jìn)行手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療如肝移植等,基礎(chǔ)治療,注意補(bǔ)充脂肪 限制膽固醇的攝入

16、 補(bǔ)充足夠的熱量 注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充,藥物治療,熊去氧膽酸S－腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥,熊去氧膽酸(UDCA),一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國(guó)人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病,熊去氧膽酸(UDCA),1936年Iwasaki首先描述了UD

17、CA的結(jié)構(gòu)，接著合成并在日本與維生素作為保肝藥上市1981年，Leuschner等首先成功地應(yīng)用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解后來(lái)發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Apoptosis,Necrosis,,,,,,,Ursodeoxycholic acid (UDCA),UDCA治療

18、膽汁淤積性肝病機(jī)制,­,BileAcids,­,BileAcids,Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Years,Bilirubin,(µmol/l),,,Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌,UDCA 延緩早期原發(fā)性膽汁性肝硬化組織學(xué)的進(jìn)展,,,,,,,1,治療開(kāi)始,,,,,,,,,,2,,,,,安慰劑(n=45),UDCA(n=39),組織學(xué)分期,Pares et al., J Hepatol 2000;32:561,治療結(jié)束,,,,,,,,,平均3.4年,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al., Hepatology 2000,95% C.I.,UDCA53例,Placebo50例,UDCA能夠抑制早期PBC患者的肝臟纖

21、維化進(jìn)程 (n=103),無(wú)嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化,Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:300,,,,0.98,0.96,0.91,0.86,0.79,0.77,0.91,0.85,0.93,,,,時(shí)間 [年],存活率[%],UDCA 對(duì)早期 (I-II) 原發(fā)性膽汁性肝硬化的作用,n = 162,,對(duì)照組的存活率 (匹配的年齡,性別,隨訪時(shí)間),用UDCA 未行肝移植患者的存

22、活率,估計(jì)存活率 (Mayo積分),UDCA 能刺激 PSC 患者的膽汁分泌,Biliary,Secretion,(µmol/kg/h),Stiehl et al., J Hepatology 1995,Endogenous,Bile Acids,Phospholipids,,,,,,,,,,,0,5,10,15,,,,,,,,,,,,,,,,,p < 0.05,p < 0.05,Before During,U

23、DCA,Before During,UDCA,,硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和Na＋-K ＋-ATP酶活性 促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用 肝病時(shí)內(nèi)源性SAMe合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少 或耗竭 補(bǔ)充外源性SAMe對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用,,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸的代謝,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,轉(zhuǎn)硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸

24、,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黃酸,硫酸鹽,轉(zhuǎn)甲基反應(yīng),腺苷,絲氨酸,腺苷蛋氨酸 合成酶,半胱氨酸 合成酶,ATP,磷酸,CH3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（IIa）,18例ICP患者隨機(jī)單盲分成三組治療20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Gr

25、oup III：control 治療10和20天后，高劑量組轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見(jiàn)治療結(jié)束后高劑量組相關(guān)指標(biāo)較其他兩組低瘙癢癥狀（0-4級(jí)）改善僅見(jiàn)于高劑量組結(jié)論：高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積,Frezza M，et al. Hepatology 1984;4:274-8,激素：常用劑量為強(qiáng)的松10～30mg/d,以后逐漸減量。或地塞米松5～10mg，加入葡萄糖液中靜脈點(diǎn)滴，3-5天后

26、遞減硫唑嘌呤：常用劑量為50-100mg/d環(huán)孢素(CSA) ：2.5-3mg/kg/d驍悉：1.5-3.0g/d,皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,中 藥,茵梔黃注射液等有一定退黃作用 復(fù)方丹參注射液、川芎注射液等通過(guò)改善肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用,概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療,繼發(fā)癥狀,瘙癢疲勞骨質(zhì)疏松癥脂溶性維生素缺乏,瘙癢的治療,瘙癢是膽汁淤積患者一個(gè)非常痛苦的癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者失眠，精

27、神抑郁，甚至自殺瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無(wú)明確相關(guān)近來(lái)認(rèn)為內(nèi)源性鴉片系統(tǒng)、５－羥色胺、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關(guān),Pruritus was scored by a semiquantitative,Grade 1: occasional pruritusGrade 2: daily intermittent pruritus with preponderance of asymptomatic p

28、eriodsGrade 3: daily intermittent pruritus with preponderance of symptomatic periodsGrade 4: persistent pruritus, day and night,瘙癢的治療,消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝藥酶誘導(dǎo)劑阿片制劑拮抗劑5-HT受體拮抗劑抗抑郁藥,一種陰離子交換樹(shù)脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，

29、有一定的療效消膽胺的結(jié)合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺結(jié)合，因此服用消膽胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物消膽胺有異味，可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹，因而耐受性較差盡管從理論上來(lái)講消膽胺對(duì)治療瘙癢有效，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中不多,消膽胺,UDCA和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和安全性（I),Kondrackiene J, et al. Gastroenterology 2005;129:894-901,,瘙癢評(píng)分,治療

30、天數(shù),消膽胺n=73,UDCAn=42,Kondrackiene, Beuers, Kupcinskas. Gastroenterology 2005; 129: 894,,UDCA 在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的作用,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I),Roncaglia N, et al. Br J Obs

31、tet Gynaecol 2004;111:17-21,隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I),抗組胺藥,苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關(guān)，可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥,肝藥酶誘導(dǎo)劑,確切機(jī)制尚未闡明，可能是通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)酶發(fā)揮作用利福

32、平每日300-450mg或10mg/kg，可在７天內(nèi)使瘙癢緩解，6周內(nèi)使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認(rèn)為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對(duì)瘙癢有改善作用,阿片受體拮抗劑,內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡(luò)酮和納曲酮對(duì)緩解瘙癢和疲勞有效。一對(duì)照臨床研究

33、顯示，用0.4mg納絡(luò)酮持續(xù)靜脈滴注（0.2μg/kg/min）可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對(duì)阿片受體拮抗作用強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性，但對(duì)膽汁淤積本身無(wú)作用。,5-羥色胺拮抗劑,中樞5-羥色胺（5-HT）可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 4－8mg靜推，30－60分鐘后瘙癢顯著減輕，持續(xù)時(shí)間達(dá)2－6小時(shí)口服8

34、mg Tid，一周后起效,Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two groups),O’Donohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,Mean pruritus scores (±S.E.M

35、.) by visual analogue scale before (day 0) and after (days 1–5) treatment with ondansetron or placebo,Ondansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term treatment,O’Donohue JW,et al. Alime

36、nt Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取劑）,舍曲林 Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus米氮平,Mayo MJ，et al. Hepatology 2007;45:666–74.,膽汁淤積性瘙癢的常用藥物及其原理、劑量和可能的不良反應(yīng),Bergasa N. Clin Liver Dis

37、12 (2008) 219–234,肝移植手術(shù),經(jīng)上述治療無(wú)效的頑固性瘙癢患者，如因嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，可考慮進(jìn)行肝移植手術(shù),疲 勞,原因和發(fā)病機(jī)制：尚不明確腦垂體-下丘腦軸的變化，減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的儲(chǔ)存和釋放腎上腺素能神經(jīng)的改變細(xì)胞因子的異常釋放特別是白細(xì)胞介素-1下丘腦一氧化氮形成的減少外周肌肉功能紊亂,疲勞的評(píng)估,Cauch-Dudek等利用疲勞評(píng)估儀測(cè)量疲勞，并記錄疲勞嚴(yán)重性評(píng)分(fatigue sev

38、erity score, FSS)這套方法包括疲勞檢測(cè)的定性和定量方面Fisk疲勞嚴(yán)重性評(píng)分（Fisk FSS, FFSS）原本用來(lái)評(píng)估慢性疲勞綜合征對(duì)生活質(zhì)量的影響，這個(gè)工具包括一張調(diào)查表，上有疲勞對(duì)日常生活的40個(gè)方面影響的評(píng)分這些因素廣泛地涵蓋了心理、認(rèn)知和生理活動(dòng)FFSS的短期和長(zhǎng)期的可重復(fù)性指出其在評(píng)估疲勞時(shí)的可靠性,疲勞的治療,治療前需排除貧血甲減腎和腎上腺功能不全抑郁可能的治療：有待證實(shí)抗氧化劑選擇

39、性5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊阿片受體拮抗劑中樞神經(jīng)興奮藥：莫達(dá)非尼,Modafinil（莫達(dá)非尼）for the Treatment of Fatigue in Primary Biliary Cirrhosis,Annals of Internal Medicine 2005;143:546,開(kāi)放研究莫達(dá)非尼治療PBC的白天昏睡和疲倦,21例PBC患者用Epworh 睡眠評(píng)分評(píng)估白天昏睡、用PBC-40量表評(píng)估PBC疲倦癥狀

40、莫達(dá)非尼開(kāi)始劑量100 mg/day治療2月后再進(jìn)行Epworth睡眠評(píng)分和PBC-40評(píng)估 結(jié)果Epworth睡眠評(píng)分明顯改善：15±3 vs. 8±6（P<0.0005）疲倦嚴(yán)重度（PBC-40疲倦評(píng)分）：46±6 vs 34±12（P < 0.0001),Jones DE, et al.Aliment Pharmacol Ther 2007;25:471-6,骨質(zhì)疏松癥

41、的治療,慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質(zhì)疏松癥，某些膽汁淤積病變?nèi)缫浦参锟顾拗鞣磻?yīng)，患者需要激素治療，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥緩慢加重這些患者應(yīng)從乳制品或鈣劑中補(bǔ)充鈣，1500mg/d，可同時(shí)補(bǔ)充維生素D 400-1000 IU/d應(yīng)每1－2年定期檢查骨質(zhì)密度和血清維生素D水平絕經(jīng)后婦女可予激素進(jìn)行替代治療,脂溶性維生素缺乏,慢性肝炎、肝外膽汁淤積可因腸內(nèi)膽汁酸減少而發(fā)生脂肪瀉，導(dǎo)致脂溶性維生素吸收障礙補(bǔ)