藥品質量標準的分類

1、藥物分析,Pharmaceutical Analysis,任課教師：梁建英,藥物指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能或幫助機體恢復正常機能并規(guī)定有適應癥和用法、用量的物質，是一種關系人民生命健康的特殊物質。 藥品通常是指由藥物經一定的處方和工藝制備而成的制劑產品，是可供臨床使用的商品。包括中藥材、中藥飲片、中藥制劑、化藥制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清制品和診斷藥品等。,藥品的質量與人類健

2、康休戚相關。因此，國家對醫(yī)藥行業(yè)實行行業(yè)準入制度——執(zhí)業(yè)藥師制度。,凡從事藥品生產、經營、使用的單位均應配備相應的執(zhí)業(yè)藥師，并以此作為開辦藥品生產、經營、使用單位的必備條件之一。,國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試分為四個科目:,1. 藥事管理與法規(guī)2. 藥學綜合知識與技能3. 藥學專業(yè)知識（一）: 藥物分析、藥理學4. 藥學專業(yè)知識（二）：藥劑學、藥物化學,一、 藥物分析的性質和任務,二、藥品質量與管理規(guī)范,三、藥物分析的發(fā)展概略,四、

3、藥物分析課程的學習要求,,,一、藥物分析的性質和任務,1、藥品具有與人的生命相關性-對癥用藥2、藥品具有嚴格的質量要求性-藥品標準3、藥品具有社會公共福利性-政府定價,（一）藥物分析在藥物研發(fā)中的應用（二）藥物分析在藥品生產過程中的應用（三）藥物分析在藥品經營中的應用（四）藥物分析在藥品使用中的應用（五）藥物分析在藥品監(jiān)督管理中的應用,哪里有藥物哪里就有藥物分析,二、藥品質量管理規(guī)范,全面藥品質量管理——事前管理,藥品質量檢

4、驗——事后監(jiān)督,藥品質量的全面控制涉及藥物的實驗研究、臨床研究、生產、供應和檢驗各環(huán)節(jié)。,藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 GLP藥品臨床試驗質量管理規(guī)范 GCP藥品生產質量管理規(guī)范 GMP 藥品經營質量管理規(guī)范 GSP中藥材生產質量管理規(guī)范 GAP,（一）中國藥品管理法規(guī),（二）人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH） 由歐盟、美國和日本的藥品注冊管理局和制藥企業(yè)協會發(fā)起。目的是為藥品研發(fā)、審批和上市制訂統(tǒng)

5、一的國際性技術指導，以便更好的利用資源、避免重復、減少浪費，加快新藥的開發(fā)利用。ICH制訂了有關藥品質量、安全性、有效性及綜合技術要求共四十余種。,三、藥物分析課程的學習內容,1、藥品質量研究的內容和質量標準的制訂2、藥典的內容與正確使用3、藥物的鑒別、檢查、 含量測定的基本規(guī)律與方法4、體內藥物分析5、典型藥物的結構特征、理化性質、質量規(guī)律和分析特點6、制劑分析、生物制品分析概論和中藥及其制劑分析概論制訂的基本原則、內容、

6、方法 7、新方法、新技術,藥物分析參考書《藥物分析》安登魁主編《現代藥品檢驗學》 人民軍醫(yī)出版社《現代藥物分析選論》安登魁主編《藥物分析及應用》馬廣慈主編《生物藥物分析》曾經澤主編《體內藥物分析》李好枝主編,《中藥制劑分析》魏璐雪主編《中藥分析學》王強主編《藥物分析》（雜志） 中國藥品生物制品檢定所《藥典通訊》（雜志） 藥典委員會,一、 藥品質量研究的目的,二、藥品質量研究的主要內容,三、藥品質量標準的分類,四、中國

7、藥典的內容與進展,五、主要外國藥典簡介,六、藥品檢驗工作的機構和基本程序,藥品質量標準,藥品質量標準是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據。,第一節(jié) 藥品質量研究的目的,藥品質量取決于藥物自身的療效、毒副作用及藥物的純度和含量。 藥品質量-制訂質量標準全程控制，保證藥品安全、有效。,第二節(jié) 藥品質量研究的主要內容,一、質量標準制定的基礎

8、藥物結構、理化性質、雜質（純度）、穩(wěn)定性 影響藥物質量的生產工藝、貯存運輸條件 藥物的生物學特性（藥理、毒理、藥代動力學）,二、藥品質量標準術語正文-藥品標準藥典附錄-制劑通則、通用檢測方法、指導原則藥品名稱-中文名稱、英文名稱、化學名稱制法-符合GMP性狀-外觀、臭、味、溶解度、物理常數,外觀、臭、味：藥物的外觀具有鑒別的意義，也可以在一定程度上反映藥物的內在質量。物理常數：物理常數的測定結果不僅對藥品具有鑒別

9、意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質量的主要指標之一。構成法定藥品質量標準，有熔點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數、相對密度、餾程、凝點等。,溶解度：25±2℃、5min強力振搖30s，觀察30min,含量測定：用規(guī)定的方法測定藥物中有效成分的含量。,類別：按藥品的主要作用、主要用途或學科劃分的類別。,制劑的規(guī)格：每一個單位制劑中含有主藥的量。,儲藏： 為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求。包括遮光、密閉、密封、陰涼處

10、、冷處等。,鑒別：是指用規(guī)定的試驗方法來鑒別藥物的真?zhèn)巍?檢查：包括有效性、均一性、純度要求、安全性。,檢驗方法和限度：方法-藥典方法；數據-有效數字；含量未規(guī)定上限時-≤101.0%。標準物質：用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對照品、對照藥材、參考品等。標準品-用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價計；對照品-化學藥品標準物質，按干燥品計。,計量：計量單位、滴定液或試液的濃度

11、、溫度、常用比例符號、液體的滴、藥篩、乙醇。精確度：稱重與量取、恒重、按干燥品計算、空白試驗、試驗溫度試藥、試液、指示劑：注意使用要求動物實驗：慎用說明書、包裝、標簽：,1、科學性：檢測項目、檢測方法、合理的判斷標準。2、先進性：注重新技術、新方法的應用3、規(guī)范性：遵照法規(guī)，標準符合國家規(guī)范4、權威性：法律效力，全過程監(jiān)控,三、藥品標準制定的原則,四、藥品標準研究的內容,（一）、原料藥的結構確證1、樣品要求：純度2、方

12、案制訂：手性藥物、立體異構體、藥物晶型3、測定研究：元素分析、UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射、熱分析4、參考文獻和對照品5、綜合解析,（二）、命名原則 1、藥物命名的主要原則：中國藥品通用名稱、國際非專利藥名；名稱科學、簡短、避免暗示等； 2、化學原料藥的命名原則： 3、化學藥物制劑的命名原則： 4、中藥通用名稱的命名原則 5、生物制品通用名稱命名原則,（三）、藥

13、物的性狀 1、外觀與臭味：凡藥品有引濕性、風化、遇光變色等性質應重點考察，需做引濕性試驗； 2、溶解度：常用溶劑水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、酸、堿； 3、物理常數：可用于藥物鑒別及純度判別。常用熔點、比旋度、吸收系數等； 4、制劑的性狀：外形、顏色、內部特征,熔點測定：包括易粉碎固體藥品、不易粉碎固體藥品、凡士林及其類似物熔點測定三種方法。中國藥典自初熔至全熔的一段溫度。注意

14、毛細管內徑、傳溫液及升溫速率。比旋光度：偏振光透過長1dm并每ml中含有旋光物質1g的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度。注意測定溫度、溶劑、溶液無氣泡等。百分吸收系數：濃度為1%（g/ml）、液層厚度1cm時的吸光度。五臺儀器，合適溶劑，λmax，高低兩種濃度溶液測定吸光度值需0.3~0.4及0.6~0.8。,物理常數測定注意事項：,（四）、藥物的鑒別：用規(guī)定的試驗方法來鑒別藥物的真?zhèn)?1、常用鑒別試驗的方法和特點：

15、 化學方法：制備衍生物測定熔點、顯色反應、沉淀反應等；物理化學方法：紫外分光光度法、紅外分光光度法、色譜法等。生物學方法：利用微生物或實驗動物進行鑒別，主要用于抗生素和生化藥物的鑒別。 2、鑒別試驗選擇的原則：方法應專屬、靈敏；每種藥物選用2~4種不同方法鑒別，化學法與儀器分析法結合；原料藥光譜法，制劑色譜法常見。,有效性、均一性、純度要求、安全性。,有效性：是指和療效有關，但在鑒別、純度檢查和含量測定中不能有效控制的項

16、目。如：難溶性藥物，需檢查“粒度”。,均一性：檢查制劑的均勻程度。如 重量差異、含量均勻度等。,純度要求：對藥物中的雜質進行檢查。雜質系指該藥品按既定工藝生產和正常貯藏過程中可能含有或產生并需要控制的雜質。,安全性：在正常用法下，不應引起不良反應。如異常毒性、熱原、降壓物質等，大都采用生物檢定法檢查。,（五）、藥物的檢查：,純度檢查：藥物的純度檢查：對藥品中所含的雜質進行檢查和控制。以使藥品達到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。雜質

17、：按規(guī)定的工藝和規(guī)定的原輔料生產的藥品中，有其生產工藝或原輔料帶人的雜質，或在貯存過程中產生的雜質，不包括變更生產工藝或原輔料而產生的其他雜質，也不包括摻入或受污染的外來物質。雜質檢查：檢查項目、檢查方法及雜質限度,（六）、藥物含量測定1、含量測定方法選取原則：化學原料藥首選容量分析法；制劑首選色譜法；酶類藥物首選酶法；研發(fā)的新藥應選用原理不同的兩種方法進行對照測定。2、含量測定方法的驗證：實驗室要求；分析方法驗證（準確度、精密度

18、等效能指標）3、含量限度的制定：原料藥（按干燥品計）一般大于等于98.5%；制劑按標示量的百分含量計。根據劑型、劑量等確定。,（七）、貯藏 選擇合適的貯藏條件，以避免或減緩藥品在正常的貯存期限內的質量變化。 藥品的貯藏要求及有效期的設定，主要通過其質量和穩(wěn)定性試驗研究確定。,五、藥品穩(wěn)定性試驗原則和內容,穩(wěn)定性-藥物保持理化性質和生物學特性不變的能力。 實驗目的：考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的

19、影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥物生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時建立藥品的有效期。,（一）、穩(wěn)定性試驗的分類與供試品的要求 穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗及長期試驗 1、影響因素試驗一批供試品，加速和長期試驗三批供試品。 2、原料藥與制劑需滿足規(guī)模要求 3、質量標準與研究時一致 4、加速試驗和長期試驗的包裝與上市產品應一致。 5、方法需經一系列驗證。,（二）、穩(wěn)定性試驗的內容

20、 穩(wěn)定性試驗內容根據藥物結構、劑型等進行選擇。 原料藥主要有性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性，以及根據品種性質選定的考察項目。 制劑的實驗內容一般有性狀、含量、有關物質及與劑型相關的檢查項目如片劑的溶出度或釋放度等。,穩(wěn)定性試驗內容：1、穩(wěn)定性試驗結果的界定：實驗結果為包裝、貯存、運輸條件和有效期的確立，提供依據。原料藥的顯著變化：所檢定的指標不滿足藥品標準要求。制劑的顯著變化：含量較初始值變化了5%，或用

21、生物或免疫學方法檢查效價時不符合標準限度；任何降解產物超過標準限度；外觀、物理特性、12個劑量單位的溶出度、pH值等不符合規(guī)定。,2、原料藥穩(wěn)定性試驗的內容：影響因素試驗：各條件下10天，于第5、10天取樣測定高溫試驗：首先60℃放置，若結果與標準不符，→40℃高濕試驗：RH90±5%，若吸濕增重超過5%，則RH75±5%條件再測（25℃）強光照射試驗：照度4500lx±500，特別注意外觀破壞試

22、驗：酸、堿、氧化強烈條件下的穩(wěn)定性,加速試驗：市售包裝，40℃±2℃，RH75%±5%放置6個月，于1、2、3、6個月末分別取樣測定。若不合規(guī)定于 30℃±2℃，RH65%±5%或 25℃±2℃，RH60%±10%加速6個月。第三種情況4?8℃冰箱保存。長期試驗：25℃±2℃，RH60%±10%放置36個月，于3、6、9、12、18、24、36個月末分別取

23、樣測定。 溫度特別敏感藥物6℃放置12個月。,3、制劑穩(wěn)定性試驗的內容：影響因素試驗：除去外包裝，高溫試驗：60℃；高濕試驗：RH90±5%；強光照射試驗：照度4500lx±500。均放置10天，并分別于第5天、第10天取樣測定。加速試驗：40℃±2℃，RH75%±5%放置6個月長期試驗：25℃±2℃，RH60%±10%放置36個月配伍穩(wěn)定性試驗：考察需臨時配制成溶液再

24、使用的藥物制劑，以防止沉淀、分解等。,,1、試驗樣品的制備：各種破壞條件使藥物部分降解，一般主成分含量下降5%~20%；復方制劑各組分分別、合并測定。降解條件：酸、堿、熱水解、熱降解、氧化分解、光降解、濕熱分解等。2、分析條件的建立：通常采用多種色譜條件或色質聯用確證主成分或某些特定雜質；3、試驗方法的驗證：驗證方法的專屬性、定量準確性、靈敏度、耐用性等進行驗證,（三）、穩(wěn)定性試驗的分析方法與要求,,（一）質量標準項目確定的一般原則

25、1、化學原料藥質量標準中的項目：名稱、結構式、分子式、分子量、含量限度、性狀、理化性質、鑒別、檢查、含量測定、類別、貯藏、制劑、有效期等。2、化學藥物制劑質量標準中的項目：名稱、含量限度、性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期等。3、其他藥物質量標準中的項目：中藥、生物藥物的特殊項目。,六、藥品標準的制訂與起草說明,（二）質量標準限度確定的一般原則 安全性、有效性、限度確定考慮分析測定誤差

26、 根據藥物結構、雜質毒性、藥物穩(wěn)定性等確定限度（三）、質量標準的格式和用語：按現行版藥典要求（四）、質量標準的起草說明：對質量標準的注釋，對項目 列入、不列入標準的原因說明。包括內容有名稱、 概括、制法、標準制定的理由、與已有標準的對比、 其他需說明的內容等。,,質量標準伴隨終身，隨著生產水平提高，分析技術發(fā)展，標準相應提高。

27、 新藥申請、申請藥品注冊、上市藥物再評價等均需質量標準,七、藥品標準制訂工作的長期性,,（一）國家藥品標準：法定藥品標準國家藥品標準：國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內容包括質量指標、檢驗方法及生產工藝等技術要求。1、藥品注冊標準：不得低于《中國藥典》的規(guī)定2、臨床試驗用藥品標準：3、監(jiān)測期藥品標準：新藥（二）企業(yè)藥品標準（三）、嚴禁生產、銷售假冒偽劣藥品,第三

28、節(jié)、藥品質量標準的分類,中華人民共和國建國以來，分別于1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年出版了九版中國藥典，現行版為2010年版。英文名：Chinese Pharmacopeia，縮寫為ChP（2010）。,第四節(jié)、中國藥典的內容與進展,一、中國藥典的內容 中華人民共和國藥典簡稱《中國藥典》，現行版為2010年版。英文名：Chinese Pharmacopeia

29、，縮寫為ChP2010。 中國藥典分一部、二部、三部及其增補本。一部收載中藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑；二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；三部收載生物制品。,第四節(jié)、中國藥典的內容與進展,藥典沿革中華人民共和國建國以來，分別于1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年出版了九版中國藥典。2010版藥典，收載品種共計4567種，

30、新增1386種。中藥共2165種，新增1019種，修訂634種；二部品種共計2271種，新增330種，修訂1500種；三部共131種，新增37種，修訂94種。,（一）、凡例 為正確使用《中國藥典》進行藥品質量檢定的基本原則，是對《中國藥典》正文、附錄及與質量檢定有關的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定（二）、正文 各種藥物的質量標準，主要包括名稱、結構式、性狀、鑒別、檢查、含量測定等（三）、附錄 收載制劑通則、通用檢測方法

31、、和指導原則等（四）、索引,藥典內容包括：,現代分析技術運用更廣，新增離子色譜、核磁共振、拉曼光譜等方法；近紅外分光光度法、色質聯用首次應用。藥品的安全性保障得到進一步將強對藥品質量可控性、有效性的技術保障得到進一步提升藥品標準內容更趨科學、規(guī)范、合理鼓勵技術創(chuàng)新，積極參與國際協調,另同時出版了：《藥品紅外光譜集》、《中國藥典》英文版、《臨床用藥需知》、《中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》、《中藥材薄層色譜彩色圖鑒》。,1．美國藥典與美

32、國國家處方集 美國藥典（The United States Pharmacopoeia），縮寫USP，與美國國家處方集（The National Formulary）合并出版。2013年12月出版最新版本（USP37 - NF 32），2014年5月1日生效。一般再出兩次增補版。,第五節(jié)、主要外國藥典簡介,USP 中提供關于原料藥和制劑的質量標準。關于食物補充劑和成份的質量標準在 USP 中以獨立章節(jié)予以收載。NF

33、中提供關于輔料的質量標準。,質量標準中包括成份或制劑的名稱、定義、包裝、儲藏和標簽要求和檢測項目。檢測項目中包括一系列檢測、測定法和合格標準。,,有效數字取舍：中國藥典四舍六入五留雙；　　　　　　　美國藥典四舍五入正文中多CA登記號、USP參比標準品,３．歐洲藥典 European Pharmacopoeia，縮寫Ph.Eup，目前為第7版。,,2．英國藥典 British Pharmacopoeia，縮寫

34、BP，目前為2013年版，,４．日本藥局方 縮寫JP，目前為16 版（JP16),5．國際藥典International Pharmacopoeia,Ph.Int）是由世界衛(wèi)生組織國際藥典和藥物制劑專家咨詢組編纂?，F行版為第四版，2008年第一次增補，2011年第二次增補。,,,報告:結論明確,工 作 程 序,第六節(jié). 藥品檢驗工作的機構和基本程序,檢驗：1、性狀： 外觀、臭、味和穩(wěn)定性； 溶解度；物理常數：,取樣原則：均

35、勻、合理,2、鑒別：判斷已知藥物及其制劑的真?zhèn)舞b別采用一組（2個或2個以上）試驗項目全面評價一個藥物。3、檢查：包括有效性、均一性、純度要求及安全性四個方面。4、含量測定：準確測定有效成分的含量,,日期（取樣、檢驗、報告等）；,檢驗情況（依據、項目、操作步驟、數據、計算結果、結論等）；,若需修改，只可劃線后重寫，并簽章；,記錄：完整、真實、具體,供試品情況（名稱、批號、規(guī)格、數量、來源、外觀、包裝等）；,,,檢驗報告書：完整、簡潔

36、，結論明確。除無操作步驟外其它內容同原始記錄。,記錄完成后，需復核，并由復核人簽章。復核后的記錄，屬內容和計算錯誤的，由復核人負責；屬檢驗操作錯誤的，由檢驗人負責。,結論:,,全面檢驗均符合質量標準?！　∪纾罕酒窞椤熬S生素C”，符合中國藥典的各項規(guī)定。,2. 全面檢驗后有個別項目不符合規(guī)定,本品為“葡萄糖”；乙醇溶液的澄清度項不符合規(guī)定，其他各項檢驗均符合中國藥典（2010年版）的規(guī)定?？筛淖鳌翱诜咸烟恰庇茫坏霉┲苽渥⑸鋭┯?。,