藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、,第一節(jié)概述,第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說明實例,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù),一、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,一、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,藥品質(zhì)量優(yōu)劣直接關(guān)系到人民群眾用藥的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的身心健康和生命安全為了加強對藥品質(zhì)量的控制和管理，保證為人民防治疾病提供安全有效的藥品，必須制定一個統(tǒng)

2、一的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定并貫徹執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、提高藥品質(zhì)量、保證用藥安全有效、促進對外貿(mào)易等方面均具有非常重要的指導(dǎo)意義,藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型,國家藥品標(biāo)準(zhǔn),臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),（一）堅持藥品質(zhì)量第一的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須能夠有效地控制藥品的質(zhì)量，保證用藥的安全和有效藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成， 也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。對有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。藥物本身有

3、毒性時，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測方法、明確應(yīng)急措施。,二、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則,藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對臨床療效有較大影響。存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。,（二）制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要有針對性要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目。要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項目及確定合理的限度。外用藥品要求稍寬，內(nèi)服藥品

4、質(zhì)量要求嚴(yán)，注射用藥、麻醉用藥以及需要長期服用的藥品質(zhì)量要求更嚴(yán)。,（三）檢驗方法的先進性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項目需要，應(yīng)盡可能采用較先進的方法與技術(shù)。例如：中國藥典（2005年版 二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、NMR、TLC，被采用的次數(shù)遠比以前幾版藥典要高得多。已有國外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)的水平。,,,（四）規(guī)范性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國家

5、食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進行 綜上所述，對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進對外貿(mào)易的作用,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂過程中制訂各種項目的理由及規(guī)定各項指標(biāo)的依據(jù)，也是對該藥從歷史考證、處方來源或依據(jù)、生成工藝、鑒別、檢查、含量測定、類別、規(guī)格、

6、貯藏等全面資料的總匯,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,（一）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明1.概況說明藥品的臨床用途我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)的工藝改革及重大科研成就目前國內(nèi)生成情況和質(zhì)量水平以及國外藥典收載情況2.生成工藝用化學(xué)反應(yīng)式表示合成路線或用工藝流程表示生產(chǎn)工藝說明成分的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)保密品種，其詳細生產(chǎn)工藝也應(yīng)列入起草說明中，以使藥品監(jiān)督管理部門能監(jiān)督生成，保證質(zhì)量若國內(nèi)已有采用不同的工藝路線或精制方

7、法生產(chǎn)的，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)企業(yè),三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,（一）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明3.制訂標(biāo)準(zhǔn)的意見和理由按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容依次說明對鑒別、檢查、含量測定方法，除已載入藥典附錄的以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料說明其原理，特別是操作中的注意事項應(yīng)加以說明對個別進行過方法學(xué)研究的項目，應(yīng)另附專題研究報告4.對比評價與原標(biāo)準(zhǔn)或國外藥典進行對比，對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進行評價5.列出起草單位和考核單位對本標(biāo)準(zhǔn)的意

8、見6.列出主要的參考文獻,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,（二）制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明1.處方說明處方的來源，并列出附加劑的品名和用量，若國內(nèi)生成有多種處方時，應(yīng)盡可能分別列出，并進行比較2.制法列出簡要的制備方法。3.標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見和理由除了與原料藥要求相同外，還應(yīng)有對制劑穩(wěn)定性考察的材料，并提供有效期及其確定依據(jù)。,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,（三）上版藥典已收載品種的修訂說明1.對附錄方法有實質(zhì)性修改的

9、項目如崩解時限、栓劑、氣霧劑等，應(yīng)說明新附錄對藥品進行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)2.對原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗方法進行修改的項目或新增的檢驗項目應(yīng)說明修改或新增的理由和方法來源，并寫出藥品的檢驗數(shù)據(jù)，含量測定方法的修改應(yīng)附有專題研究材料3.對原標(biāo)準(zhǔn)限度的修改說明修訂理由，列出檢驗數(shù)據(jù)，與國外藥典本項目進行比較,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的編寫細則,（四）其他闡明曾經(jīng)做過的有關(guān)實驗，包括不成熟的、尚待完善的或失敗的，暫未收載或不能收載與正文

10、的檢測方法的理由，并提供相關(guān)的實驗資料，以便有關(guān)部門審查其實驗設(shè)計是否合理，以確定是主觀原因還是客觀原因，從而判定是否需要做進一步的實驗。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,一.名稱　 藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；應(yīng)科學(xué)、明確、簡短（一般以2～4個字為宜）；同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。,,2,藥品名稱制訂原則,包括中文名、中文名稱的漢語拼音、英文名名稱科學(xué)、明確、簡短；

11、詞干已確定的譯名要盡量使用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱 ，并不得用代號命名藥品的英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織制訂的“國際非專利名”命名，以便國際交流。藥物的中文名稱應(yīng)盡量與英文名稱對應(yīng)，可采用音譯、意譯或音意合譯，一般以音譯為主,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,二．性狀,性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。

12、藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀、臭、味1.外觀對藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。如：甲硝唑為白色至微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末2.臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。3.味具有特殊味覺的藥品，必須加以描述如：亞硫酸鐵味咸。澀,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。(3)物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值

13、、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項進行測定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,3.鑒別,鑒別項下規(guī)定的試驗方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)危粚τ谠纤?，還應(yīng)結(jié)合性狀項下的外觀和物理常數(shù)進行確認(rèn)。 （1）常用鑒別方法的特點 化學(xué)法操作簡便、快速，實驗

14、成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，分子中每個基團一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。色譜法利用色譜保留進行定性，專屬性強。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣?；瘜W(xué)法與儀器法相結(jié)

15、合。每種藥品一般選用2～4種方法進行鑒別試驗，相互取長補短。盡可能采用藥典中收載的方法。原料藥一般直接進行鑒別。制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時也可直接鑒別。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)物質(zhì)項下色譜法：有關(guān)物質(zhì)　取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層

16、板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開劑，臨用時用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點。溶液(1)所顯斑點的顏色與溶液(2)所顯相應(yīng)的斑點顏色比較，不得更深。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,4.檢查,檢查項下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個方面；對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項目

17、，系指該藥品在按既定工藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時需另考慮增修訂有關(guān)項目。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應(yīng)按照其制劑項下的要求，進行澄明度及其他項目的檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項下有關(guān)的各項規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏

18、性、試驗條件的最佳化。 對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強酸、強堿、光照、加熱進行處理，然后，在既定的色譜條件下進行點樣、分離，以考察色譜法的可靠性。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。雜質(zhì)限度的確定很重要：標(biāo)準(zhǔn)太低不行影響安全性，標(biāo)準(zhǔn)太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達到也不行。應(yīng)綜合考慮確定一個比較合理

19、的限度標(biāo)準(zhǔn)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（1）選擇含量測定法的基本原則 ?、倩瘜W(xué)原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法。滴定終點的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。,5.含量測定含量測定項下規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,②制劑

20、的含量測定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復(fù)方制劑常用HPLC法。 ③對于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法等等,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,④在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。例如VitA的含量測定即采用了三點校正法。使用該法時，對樣品的預(yù)處理及

21、允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴(yán)格控制諸項條件的情況下，方可保證測定的準(zhǔn)確度及精密度。 ⑤對于新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應(yīng)參照《中國生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進行檢定及試驗 。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）含量限度的確定含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮 　①根據(jù)不同的劑型

22、例如維生素B1，口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,②根據(jù)生產(chǎn)的實際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實際水平而定。

23、如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%～110.0%；而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；基因工程藥物生白能（粉針）訂為標(biāo)示量的85.0%～1

24、10.0%,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,③根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5µg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達10萬倍。,一般含量限度：

25、主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；主藥含量居中(含1～30mg)，為標(biāo)示量的93.0%～107%；主藥含量?。ê?～750µg）, 為標(biāo)示量的90%～110%，或者80%～120%。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,總之質(zhì)量與限度：標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無法保證；標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達到，沒有必要。,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國藥科大學(xué)藥物分析教研

26、室,,,藥品質(zhì)量無法保證,標(biāo)準(zhǔn)太低,,生產(chǎn)上難以達到，沒有必要,標(biāo)準(zhǔn)太高,總之質(zhì)量與限度：,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,6.貯藏藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定。例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等；藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案） 　　

27、馬來酸替加色羅　　　 Malaisuan Tijiaseluo,Tegaserod Maleate,C16H23N5O·C4H4O4 417.46,第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例,,3,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,本品為N- 正戊基- N´-[(5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計算，含C20H15N3O6 不得少于98.5%?！拘誀睢?本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味本品在二

28、甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔點 本品的熔點（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII Q 三）為189℃～191℃?！?【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加

29、水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致 ?！緳z查】氯化物 取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過，取濾液，依法檢查 （《中國藥典》2000年版二部附錄VIII A）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)

30、物質(zhì) 照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄V D）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)＞1.5。測定法 取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10µg的

31、溶液，進樣前均以流動相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1µg的溶液，分別作為供試品溶液及對照溶液。取上述溶液各20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積（0.5% ）,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,干燥失重 取本品0.5g,在 105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII L）熾灼殘渣 取本品

32、0.5g，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII N），遺留殘渣不得過0.1%重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查 （《中國藥典》2000年版二部附錄VIII H 第二法）含重金屬不超過百萬分之二十。砷鹽 取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23 ml與鹽酸5ml，依法檢查 （中國藥典2000版二部附錄VIII J

33、第一法）,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬分之二）。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,【含量測定】 取本品約0.225g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國藥典》2000版二部附錄Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實驗校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4 【類

34、別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來酸替加色羅片,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅片本品含馬來酸替加色羅( C16H23N5O·C4H4O4 )應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0% 　【性狀】 本品為白色或類白色片 　【鑒別】 （1）取本品研磨的細粉適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10 ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過，取續(xù)濾液2 ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴

35、，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）將馬來酸替加色羅片研成細粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過。濾液照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定，在200nm～400nm波長范圍內(nèi)進行掃描，在314nm±1nm的波長處有最大吸收。（3）在溶出度測定項下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰

36、的保留時間與馬來酸替加色羅對照品峰的保留時間一致。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,【檢查】 （1）含量均勻度 照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定?！y定法 取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30 min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取馬來酸替加色羅對照

37、品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為對照品溶液。取上述供試品和對照品溶液依法在314nm的波長處測定吸收度，并計算每片的含量，應(yīng)符合規(guī)定(附錄Ⅹ E)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）溶出度 照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰

38、44）為流動相；檢測波長為314nm。理論塔板數(shù)按馬來酸替加色羅計算應(yīng)不低于5000。測定法 取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，取稀釋液20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋

39、制成每1ml中約含9µg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（3）其他 應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測定】 照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定。測定法 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅25mg），置100ml 量瓶

40、中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長處測定吸收度；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測定，計算，即得。 【類別】同馬來酸替加色羅 【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計） 【貯藏】密封保存,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,起草說明的原則 1．原料藥質(zhì)

41、量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容 ①概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。②生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。 ③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結(jié)果的統(tǒng)計）。對鑒別

42、、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應(yīng)加以說明?！、芘c國外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進行對比，并對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進行評價⑤列出主要的參考文獻,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,2．新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還應(yīng)包括①處方：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進行比較。②制法：列出簡要的制備方法。③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由：除了與新增原料藥要求相

43、同外，還應(yīng)有對制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說明。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）起草說明 1．命名 根據(jù)替加色羅結(jié)構(gòu),將母體定為胍, 根據(jù)新藥命名的指導(dǎo)原則，將本品中文名譯為N- 正戊基- [N´- (5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍。 2．性狀 取實際樣品觀察，本品外觀呈淡黃色結(jié)晶性粉末，故將本品訂為淡黃色結(jié)晶性粉末。 3．熔點 因為本品在熔融后即分解呈深褐色油狀液體，用毛

44、細管法測定時，不易準(zhǔn)確觀察判斷是否完全熔解，故采用熱分析方法測定其熔點（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII Q 三）。 4．溶解度 根據(jù)《中國藥典》2000年版二部凡例五（2）的要求，對本品在幾種不同極性的溶劑中的溶解度進行了考察，根據(jù)試驗結(jié)果，確定本品溶解度。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,5．鑒別（1）的是由于馬來酸的還原性，可使高錳酸鉀還原變色，并產(chǎn)生二氧化錳沉淀。（2）是利用替加色羅分子中的胍基與硫酸銅銨發(fā)生顯色反應(yīng)

45、，進行鑒別。 （3）是由于本品分子結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)、胍基、羧基等基團，有典型的紅外吸收光譜圖。通過供試品與對照品的紅外光譜圖比較進行定性。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,6．檢查 （1）一般雜質(zhì)檢查項　根據(jù)本品生產(chǎn)工藝過程，一般雜質(zhì)檢查項目共考察了干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽、氯化物和硫酸鹽，經(jīng)檢查，其中硫酸鹽基本不存在，因此未訂入?！。?）有關(guān)物質(zhì) 本品采用反相高效液相色譜法成功的分離了馬來酸替加色羅及其有關(guān)物質(zhì)，專屬性強。,中

46、國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來酸替加色羅(100µg/ml)高溫熔融破壞測定圖譜(流速1ml/min) 1 馬來酸替加色羅 2-19 為高溫破壞后雜質(zhì),中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅(100μg/ml)有關(guān)物質(zhì)測定圖譜(流速=1ml/min) 　1 馬來酸替加色羅 2-8 皆為有關(guān)物質(zhì),,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來酸替加色羅(40μg/ml)含量測定圖譜(流速2ml

47、/min) 　　 　　1 馬來酸替加色羅,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來酸替加色羅(40μg/ml)含量測定圖譜(流速2ml/min) 　　 　　1 馬來酸替加色羅,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（5）有機溶劑殘留量照氣相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄V E），自行建立方法進行測定。甲醇不得過0.3%，乙醇不得過0.5%，二甲基甲酰胺不得過0