藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、1,§1 概 述,制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,一. 制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,制定藥品標(biāo)準(zhǔn),3,藥 品 標(biāo) 準(zhǔn),,國家藥品標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn),,,中華人民共和國藥典2010版藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)用藥標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測期藥品標(biāo)準(zhǔn),使用非成熟、非法定方法標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格高于國家法定標(biāo)準(zhǔn),二. 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類,4,《藥品注冊標(biāo)

2、準(zhǔn)》,SFDA批準(zhǔn)給申請人特定的藥品標(biāo)準(zhǔn)， 生產(chǎn)該藥品生產(chǎn)企業(yè)須執(zhí)行該注冊標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)不得低于《中國藥典》規(guī)定。,China Food and Drug Administration,CFDAhttp://www.sfda.gov.cn,5,《臨床試驗(yàn)用藥品標(biāo)準(zhǔn)》,研制新藥須按規(guī)定報(bào)送研制方法、質(zhì)量指 標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等資料和樣品 經(jīng)批準(zhǔn)后可進(jìn)行臨床試驗(yàn)； 臨床試驗(yàn)期間有效； 供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用,6,《監(jiān)

3、測期藥品標(biāo)準(zhǔn)》,新藥自批準(zhǔn)生產(chǎn)日起不過5年間遵循的標(biāo)準(zhǔn) 監(jiān)測期內(nèi)SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改 變劑型和進(jìn)口。,7,《企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn)》,藥品生產(chǎn)企業(yè)研究制定并用于其藥品質(zhì) 量控制的標(biāo)準(zhǔn)。 企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，非法定標(biāo)準(zhǔn)， 高于法定標(biāo)準(zhǔn),8,三. 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ),文獻(xiàn)資料的查閱及整理全新創(chuàng)新藥物：結(jié)構(gòu)相似化合物的資料作參考仿制藥物：系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料全面分析藥物的研制、開發(fā)和生產(chǎn)結(jié)果藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜

4、質(zhì)與純度及內(nèi)在穩(wěn)定性影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝過程、貯藏運(yùn)輸條件藥物生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)),9,四.藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則,科學(xué)性,先進(jìn)性,規(guī)范性,權(quán)威性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的原則,1、安全有效性 :毒副作用小、療效肯定2、先進(jìn)性3、針對性: 注射用藥、麻醉用藥>內(nèi)服藥>外用藥4、規(guī)范性,堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn) “安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則,11,科學(xué)性,考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等環(huán)節(jié)

5、影響藥品質(zhì)量的因素;設(shè)置科學(xué)檢測項(xiàng)目；建立可靠檢測方法；規(guī)定合理判斷標(biāo)準(zhǔn)、限度,12,先進(jìn)性,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)反映現(xiàn)階段國內(nèi)外藥品質(zhì)量控制的先進(jìn)水平；注重新技術(shù)和新方法應(yīng)用；采用國際藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法；促進(jìn)我國藥品標(biāo)準(zhǔn)的國際化,13,規(guī)范性,按藥監(jiān)部門法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則要求；藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語、計(jì)量單位、數(shù)字符號及通用檢測方法等統(tǒng)一規(guī)范,權(quán)威性,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管理念,14,五.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明

6、,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容新增制劑標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的說明,起草說明的原則,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 1、起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋； 2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況； 4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。,1、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容： 有關(guān)概況 生成工藝 標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由 與國外藥典或原標(biāo)準(zhǔn)對比，并對本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià) 起草單位和復(fù)核單位意見 主要參考文獻(xiàn),起草說明的原則,2、新增

7、制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還應(yīng)包括：,3、上版藥典已收載品種的修訂說明 對修訂部分，根據(jù)具體情況予以說明；對不修訂部分，要寫出綜合材料說明理由4、其他 要闡明曾經(jīng)做過的有關(guān)實(shí)驗(yàn)，提供實(shí)驗(yàn)資料,處方 制法 標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由,18,§2 藥品質(zhì)量研究主要內(nèi)容,藥品名稱性狀鑒別檢查含量測定儲藏,19,一. 藥品名稱,1.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)。同類藥物盡量用已確定的詞干以體現(xiàn)其系統(tǒng)

8、性。2. 藥品的名稱包括 中文名、漢語拼音名和英文名三種。,20,通用名稱：列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱中文名稱：按《中國藥品通用名稱》（CADN）原則命名。英文名稱：采用國際非專利藥名(International Nonproprietary Names, INN) 命名。,21,避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥名。4. 仿制藥物的中文名稱，盡量與外文名相對應(yīng)，一般以音譯為主

9、 如：Morphine 嗎啡5. 化學(xué)名應(yīng)根據(jù)中國化學(xué)會《化學(xué)命名原則》并結(jié)合IUPAC《Namenclature of Chemistry》命名6. 對沿用已久的藥名，一般不輕易變動(dòng)，如必須變動(dòng)，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂,22,性狀：外觀、臭、味溶解度物理常數(shù)：相對密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)等。 評價(jià)藥品質(zhì)量指標(biāo) 鑒別 純雜程度

10、,二. 性狀,,23,（一）外觀與臭味,外觀：外觀性狀大多僅作一般性描述臭： 藥品本身所固有的，不包括雜質(zhì)的異臭味： 具有特殊味覺的藥品，應(yīng)該加以記述 毒、劇、麻藥不作“味”的記述,（二）溶解度,是藥品的一種物理常數(shù) 測定方法：,每5min振搖1次,,30min內(nèi)觀察溶解情況,供試品,25,三. 鑒別,物理性質(zhì),藥物真?zhèn)?生物學(xué)特性,化學(xué)性質(zhì),,,,26,鑒別,藥物的真?zhèn)?27,鑒別試驗(yàn)選擇原則專屬性

11、、靈敏性，簡便性;盡可能采用藥典收載的方法;化學(xué)法和儀器法結(jié)合：選2～4種方法;原料藥：光譜法；制劑：色譜法,28,四. 檢查,安全性,有效性,純 度,均一性,藥物,,,,,安全性 熱原、異常毒性、刺激性、降壓物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等有效性 以動(dòng)物試驗(yàn)、臨床療效評價(jià) 均一性 溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利用度等 純度要求 雜質(zhì)檢查、主藥含量,1、一般雜質(zhì)的檢查 指

12、對氯化物、硫酸鹽、重金屬等項(xiàng)目的檢查2、特殊雜質(zhì)的檢查 3、有關(guān)物質(zhì)屬于特殊雜質(zhì),（一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容,研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化 色譜法要研究其分離能力,（二）對雜質(zhì)檢查的基本要求是：,（三）確定雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則,1、針對性 對于一般雜質(zhì)檢查，針對劑型及生產(chǎn)工藝，盡可能考察有關(guān)項(xiàng)目 對特殊雜質(zhì)，應(yīng)針對工藝及貯藏過程確定待檢查的雜質(zhì)數(shù)量及限度 2、合理性

13、 合理確定檢查項(xiàng)目和雜質(zhì)限度，從安全有效的角度，確定雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn),31,雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定,定性或確證結(jié)構(gòu)含量≥0.1%雜質(zhì)；<0.1%強(qiáng)烈生物作用雜質(zhì)；毒性雜質(zhì)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中降解產(chǎn)物,32,規(guī)定的試驗(yàn)方法測定藥品（原料及制劑）中有效成分含量化學(xué)、儀器、或者生物測定法。,五. 含量測定,33,含量測定方法選擇原則含量測定方法驗(yàn)證含量限度制定,34,含量測定方法選擇原則,針對性：被分析藥物理化和生物學(xué)特點(diǎn)依據(jù)：文獻(xiàn)

14、、理論及試驗(yàn)依據(jù)； 參考和采用藥典的方法,35,1、原料藥首選容量分析法 2、制劑首選色譜法 3、酶類藥物首選酶法 4、上述方法均不合適時(shí)，可選計(jì)算分光光度法5、同一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照測定。,36,化學(xué)原料藥首選容量分析法：準(zhǔn)確，重現(xiàn)，精密色譜法：多組分藥物、其他方法易受雜質(zhì)干擾的藥物藥物制劑首選色譜法（HPLC); UV(輔料不干擾）研發(fā)藥物比較多種測定原理不同的方法，擇優(yōu),含量

15、測定中分析方法的驗(yàn)證,對實(shí)驗(yàn)室等內(nèi)容的要求 符合GLP要求 2. 分析方法的驗(yàn)證 (效能指標(biāo)),容量分析法 ≤0.2% 99.7~100.3% UV法 ≤ 1% 98 ~102% HPLC ≤2% 98 ~102%氧瓶燃燒法

16、 93.0~107.0%,如 方法 RSD 回收率,含量限度的確定,3、根據(jù)主藥含量的多少,如：維生素B1原料藥 ≥ 99.0% 片 劑 90.0 ~ 110.0% 注射液 93.0 ~ 107.0%,1、根據(jù)不同的劑型,2、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平,主藥含量大，易分布均勻，要求嚴(yán)些 主藥

17、含量少，難以分布均勻，要求寬些,39,含量測定方法驗(yàn)證,實(shí)驗(yàn)室要求儀器設(shè)備：計(jì)量檢定；試劑：符合試劑標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)操作者：良好專業(yè)素質(zhì)分析方法驗(yàn)證 分析方法：容量分析，分光光度，HPLC 驗(yàn)證內(nèi)容：精密度，準(zhǔn)確度，線性，專屬性， 靈敏度,40,含量限度制定,原料藥重量百分?jǐn)?shù)表示數(shù)值準(zhǔn)至0.1%；≮98.5%制劑標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)表示藥物劑型、生產(chǎn)水平、主藥含量多少和所用分析方法

18、；多數(shù)95.0%～105.0%,41,六. 貯藏,藥品生產(chǎn)后至臨床使用前的保管與貯存要求；溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等。,避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入密封：系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入熔封或嚴(yán)封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：系指不超過20 ℃涼暗處：系指避光并不超

19、過20 ℃ 冷處：系指2~10 ℃,貯藏條件:,43,藥品穩(wěn)定性: 保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力目的：考察藥物在溫度、濕度、光線等影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律；為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供依據(jù)，建立藥品有效期,藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)分類與目的,44,穩(wěn)定性試驗(yàn)：影響因素、加速與長期試驗(yàn)供試品要求影響因素試驗(yàn)：1批供試品加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)：3批供試品,45,1. 影響因素試驗(yàn),目的：探討藥物固有穩(wěn)定性、了解影響穩(wěn)定性因素及可能降

20、解途徑與降解產(chǎn)物，為生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供依據(jù)。原料藥攤成規(guī)定厚度(≤5mm, 疏松原料藥≤10mm）制劑除去外包裝,46,高溫試驗(yàn)：60℃放10天, 于5天和10天測定明顯變化，40℃同法測定；高濕試驗(yàn)：25℃, 相對濕度90％±5% 放10天, 同時(shí)準(zhǔn)確稱定試驗(yàn)前后供試品重量吸濕增重≥5%, 75％±5%同法做；飽和NaCl：75％±1% KNO3：

21、92.5%強(qiáng)光照射試驗(yàn)：照度4500 lx±500 lx 放10天, 檢查外觀, 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測破壞試驗(yàn)：pH與氧對藥物穩(wěn)定性影響,47,藥物置于模擬極端氣候條件下的穩(wěn)定性考察目的：加速藥物化學(xué)或物理變化，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供資料。 40℃±2℃, 75％±5% 濕度, 放6個(gè)月, 分別于1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。 上述條件下，檢測6