細菌耐藥趨勢及合理使用抗菌藥物的策略

1、細菌耐藥趨勢及合理使用抗菌藥物的策略倪語星博士、教授、博導上海交通大學醫(yī)學院 附屬瑞金醫(yī)院 臨床微生物科 主任醫(yī)院感染控制辦公室 主任,In 1929 Fleming said:,"The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant ma

2、n may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.",關(guān)鍵詞：抗微生物藥物耐藥,耐藥的影響住院時間延長死亡率增加經(jīng)濟負擔增加 經(jīng)驗治療的選擇,全球的GNB耐藥問題,1、氟喹諾酮的耐藥2、產(chǎn)酶：從廣譜到超廣譜，從醫(yī)院到社區(qū)2000以前

3、：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NI~CI，UTI，菌血癥3、MDR和PDR的非發(fā)酵菌4、新抗菌藥物的開發(fā)相對匱乏,一、細菌耐藥趨勢（一）瑞金醫(yī)院2005年住院患者GN耐藥性分析,05 Eco 967,05 Kpn 414,04 Ecl 104,05 Pae 442,（二）全國監(jiān)測資料（針對革蘭陰性桿菌）,,,Percentage susceptibilityGram-negative is

4、olates, 2003,,,Percentage of susceptibilityE.coli, 2003,1994-2003間1409株肺炎克雷伯菌的總體敏感率 （NPRS）,,Percentage of susceptibilityK.pneumoniae,2003,1994-2003間902株陰溝腸桿菌的總體敏感率 （NPRS）,,Percentage of susceptibilityE.cloacae, 2003

5、,1994-2003年 2464 株綠膿桿菌總體敏感率 （NPRS）,,Percentage susceptibilityP.aeruginosa, 2003,二、細菌獲得耐藥性的條件,存在耐藥機制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散,MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系,美國，紐約,大量使用亞安培南的后果,,?P < 0.001 ??P < 0.05,Rahal JJ, et al

6、. JAMA 1998;280:1233,,,亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性研究,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,,耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關(guān)系,Years,Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888,,,,,,,,,,,附加損害!,關(guān)鍵詞：,“抗菌治療的附加損害”,“附加損害”一

7、詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學不良反應:選擇出耐藥菌株，出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。,Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.,對抗生素耐藥菌的選擇作用,使用頭孢菌素和喹諾酮導致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜ß-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐ß-內(nèi)酰胺類的不動桿菌艱

8、難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.,,,,耐藥是選擇出來的,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,,共選擇的一般機制,,,對

9、X敏感 (MIC <8 mcg/ml),對X耐藥(MIC 64 mcg/ml),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,X 20 mcg/ML,,,,,,,,,,,,,對Y耐藥 (MIC 64 mcg/ml),,,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）,給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來,耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時

10、對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素,三代頭孢菌素過量使用------,ESBLs －大腸桿菌，肺克，其他腸桿菌科MRSA －甲氧西林耐藥金葡菌VRE －萬古霉素耐藥腸球菌,,,,減少抗生素使用以減少耐藥優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥,三、合理使用抗菌藥物的策略,處方干預（一）減少抗生素整體用量,規(guī)范使用指南咨詢專家,抗生素的廣泛應用 臺灣, 2001年以前,社區(qū)抗生素的廣泛應用65.4%

11、用于呼吸道感染（RTI）: 1/3 用于急性上呼吸道感染（URTI）醫(yī)院外科預防的不合理應用 (使用時機和持續(xù)時間)ICUs內(nèi)的廣泛應用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應用 耐萬古霉素腸球菌VRE, 環(huán)丙沙星耐藥的沙門菌 Hsueh PR et al. Microbial Drug Resist 2001;7:373-82. Luh KT et al. Antimi

12、crob Agents Chemother 2000;44:3374-80. Liu YC. Lancet 1999;354:1360. Chiu CH et al. N Engl J Med 2002;346:413-9. McDonald LC et al. J Formos Med Assoc 2001;100:5-13. McDonald

13、LC et al. J Microbiol Immunol Infect 2001;34:97-102.,耐藥控制策略臺灣疾控中心：COA-2001,從非處方藥品清單中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科預防的合理應用Antibiotic intervention in hospital settings減少動物應用,我國政策,非處方→處方醫(yī)保限制處方限制抗菌藥物臨床應用指導原則督察醫(yī)藥分離？

14、,（二）替換抗菌藥物以減少耐藥,替換抗菌藥物使用低耐藥傾向的藥物使用順序在個體中在病房中（多樣化選擇 vs 輪換使用),理想的替換抗菌藥物的條件：考慮療效問題替換抗菌藥物一定是有效的考慮耐藥問題不引起自身耐藥不引起其它抗菌藥物的耐藥（附加損害）,抗生素干預策略(Antibiotics intervention),定義：針對一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用

15、藥方案。步驟：減少三代頭孢菌素的使用預防并減少ESBLs發(fā)生預防并減少耐萬古霉素腸球菌（VRE)發(fā)生替代三代頭孢菌素,用于進行抗生素干預藥物選擇：,對主要耐藥細菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對ESBLS、AmpC等不同目的選擇對應藥物。不應誘導出其他耐藥菌已證實的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預有效的依據(jù),抗生素干預(替代三代頭孢)用藥后的結(jié)果,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:123

16、3-37,**Smith, et al. 1999 (Chest ),***Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,紐約M.C.Queens醫(yī)院：1995-96 抗生素干預結(jié)果,2004年最新抗生素干預試驗報道,阿根廷的一家250張病床的教學醫(yī)院試驗時間為2002年7月– 2003年6月

17、第一階段為“基線期”，2002年7-12月，主要使用廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)作為經(jīng)驗用藥第二階段為“干預期”，由藥房控制，幾乎全部廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代觀察2階段間的藥物用量差異與耐藥菌發(fā)生率間的差異與相關(guān)性,Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,試驗背景,2004年最新抗生

18、素干預試驗報道-試驗結(jié)果,Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,,,,,Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8,西班牙巴塞羅那Bellvitge醫(yī)院抗生素干預策略的成效,93年1~8月ESBLs日益嚴重,93年9月減少三代頭孢菌素使

19、用增加亞胺培南的使用,94年1月特治星加入干預，與亞胺培南同時使用,94年5月開始增加特治星用量，同時減少亞胺培南和三代頭孢使用后，ESBLs發(fā)生率才開始明顯下降,,,,,,,克里夫蘭退役老兵醫(yī)院抗生素干預結(jié)果,Rice L et al. Clin Infect Dis 1996;23:118-24Rice L. Pharmacotherapy 1999;19(8 Pt 2):120S-128S,耐藥率(%),抗生素用量(g),,,多

20、重耐藥肺炎克氏菌的爆發(fā)流行,醫(yī)院A慢性病患者，長期留置尿管醫(yī)院B急性病患者，尤其是實體器官移植病房PFGE醫(yī)院A為單克隆株醫(yī)院B為多克隆株,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,,Dr. Patterson 進行的抗生素干預試驗,干預措施,醫(yī)務人員的宣教上級醫(yī)生查房內(nèi)科大查房減少頭孢他啶的使用能夠降低

21、多重耐藥肺炎克氏菌的感染不實行限制抗生素的政策強調(diào)感染控制措施接觸隔離對尿或糞便培養(yǎng)進行監(jiān)測 (醫(yī)院A),,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,Dr. Patterson 進行的抗生素干預試驗,抗生素使用與耐藥性: 醫(yī)院A,Patterson J et al. Infect Control Hosp Epid

22、emiol 2000;21:455-458,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,抗生素使用與耐藥性: 醫(yī)院B,,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,A醫(yī)院+B醫(yī)院結(jié)論,減少頭孢他啶用量可以降低頭孢

23、他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐藥率不增加由于耐頭孢他啶肺炎克氏菌減少，亞胺培南的用量相應減少抗生素耐藥的銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌減少,,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,三代頭孢是ESBLs和AmpC酶的誘導劑，哌拉西林/他唑巴坦的誘導性極低目前細菌

24、對哌拉西林/他唑巴坦耐藥的主要原因過度使用三代頭孢菌素后誘導細菌產(chǎn)ESBLs和AmpC酶造成的多重耐藥和交叉耐藥，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。產(chǎn)ESBL和AmpC酶細菌在不同病人間的交叉感染，造成了耐藥菌分離率高哌拉西林/他唑巴坦使用 、三代頭孢用量 － 去除ESBLs和AmpC酶的誘導因素 －降低產(chǎn)ESBLs和AmpC細菌的分離率 － 降低多重耐藥菌分離率和交叉感染機

25、會 – 哌拉西林/他唑巴坦耐藥率降低，三代頭孢敏感性恢復,哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐藥率降低的解釋,Jan E. Patterson et al, Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 21, No. 7, 2000,,,組成跨學科工作小組感染科醫(yī)師藥劑師1994-1997三年的研究期干預措施減少第三代頭孢菌素的使用減少亞胺培南和萬古霉素的使用

26、增加廣譜青霉素/酶抑制劑和氨基糖苷類藥物的使用增加感染控制的措施,美國印地安那州Methodist醫(yī)院抗生素干預研究 （VRE干預）,微生物學專家感染控制人員,Smith, et al. 1999 (Chest ),通過抗生素干預措施控制VRE的發(fā)生率-1,腫瘤病房的VRE寄殖率50%經(jīng)驗性治療所選用抗生素 (每階段4個月時間)第1階段 – 頭孢他啶2a和2b階段 – 用哌

27、拉西林/他唑巴坦替換頭孢他啶第3階段– 重新用頭孢他啶,Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.,VRE寄殖率 (%),第1階段,第 2階段,第 3階段,,1-4個月,5-8個月,13-16個月,,停用頭孢他啶開始用哌拉西林/他唑巴坦,停用哌拉西林/他唑巴坦重新用頭孢他啶,,,,,,9-12個月,,0,1

28、0,20,30,40,50,60,57%,29%,8%,36%,,,18. Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.,哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治療明確的VRE感染,控制VRE的發(fā)生率-2,Smith, et al. 1999 (Chest ),美國印地安那州Methodist醫(yī)院抗生素干預研究

29、 哌拉西林/他佐巴坦的耐藥率,其它多項研究的結(jié)果,,小結(jié),1、目前我國革蘭陰性桿菌的耐藥特點2、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特點,腸桿菌科細菌,產(chǎn)酶是主要耐藥機制碳青酶烯類抗生素（MEM，IMP）作用最強，基本沒有耐藥。其次是加酶抑制劑復合抗生素（ PTA 、 CSL ），頭孢吡肟、頭孢他啶和阿米卡星。頭霉素對大腸、肺克有較好的體外活性，但對陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌較差。頭孢噻肟的耐藥性較高（CTX-M）。大腸埃希

30、菌對氟喹諾酮類（CIP）的耐藥問題嚴重。,非發(fā)酵糖GN,耐藥機制復雜，MDR / PDR對碳青酶烯類抗生素的耐藥率上升。加酶抑制劑復合抗生素（ PTA 、 CSL ）、頭孢吡肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、阿米卡星的作用相對較強 （不相上下）。有時需要聯(lián)合用藥。需加強消毒隔離，防止耐藥菌株院內(nèi)傳播。,上海市十一五規(guī)劃綱要：“打造資源節(jié)約型、環(huán)境友好型的城市”,關(guān)鍵詞：環(huán)境友好型,治療感染性疾病時，也要使用“環(huán)境友好型”抗菌藥物！,哌拉