mdr時(shí)代合理使用抗菌藥物

1、抗菌藥物合理選用,韓旭東南通市第三人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,抗菌藥物臨床應(yīng)用是否合理,有無(wú)抗菌藥物應(yīng)用指征選用的品種及給藥方案是否適宜。,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,診斷為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療按照藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌治療方案,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,品種選擇有

2、病原學(xué)檢查結(jié)果：盡可能選擇針對(duì)性強(qiáng)、窄譜、安全、價(jià)格適當(dāng)?shù)目咕幬?。?jīng)驗(yàn)治療者：根據(jù)可能的病原菌及當(dāng)?shù)啬退帬顩r選用抗菌藥物。,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,給藥劑量一般按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。治療重癥感染（如血流感染、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等），抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；而治療單純性下尿路感染時(shí)，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可應(yīng)用較小劑量（治療劑

3、量范圍低限）。,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,給藥途徑對(duì)于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療。僅在下列情況下可先予以注射給藥 ：不能口服或不能耐受口服病情影響口服吸收抗菌譜合適但無(wú)口服劑型需迅速達(dá)到高藥物濃度感染嚴(yán)重、病情進(jìn)展迅速，需緊急治療患者對(duì)治療的依從性差,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,抗菌藥物的局部應(yīng)用全身給藥后在感染部位難以達(dá)到有效治療濃度時(shí)加用局部給藥作為輔助治療；眼部及耳部感染的局部用藥等

4、某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染可采用抗菌藥物局部應(yīng)用或外用避免將主要供全身應(yīng)用的品種作局部用藥,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,給藥次數(shù)為保證藥物在體內(nèi)能發(fā)揮最大藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。時(shí)間依賴性抗菌藥，應(yīng)一日多次給藥氟喹諾酮類和氨基糖苷類等濃度依賴性抗菌藥可一日給藥一次,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,療程抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～9

5、6 小時(shí)有局部病灶者需用藥至感染灶控制或完全消散血流感染、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、B 組鏈球菌咽炎和扁桃體炎、侵襲性真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并減少或防止復(fù)發(fā),一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用1.病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2.單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，需氧菌及厭氧菌混合感染，2 種及2 種以上復(fù)數(shù)菌感染，以及多重耐藥菌或泛耐藥菌感染

6、。3.需長(zhǎng)療程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如某些侵襲性真菌?。换虿≡胁煌L(zhǎng)特點(diǎn)的菌群，需要應(yīng)用不同抗菌機(jī)制的藥物聯(lián)合使用，如結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌。4.毒性較大的抗菌藥物，聯(lián)合用藥時(shí)劑量可適當(dāng)減少聯(lián)合用藥通常采用2 種藥物聯(lián)合，3 種及3 種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療,二、抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則,㈠非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用原則 預(yù)防用藥目的預(yù)防特定病原菌所致的或特定人群

7、可能發(fā)生的感染用于尚無(wú)細(xì)菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群；適應(yīng)證和藥物選擇應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；,,預(yù)防針對(duì)一種或二種最可能細(xì)菌，不宜盲目選用廣譜或多藥聯(lián)合預(yù)防多種細(xì)菌多部位感染； 限于針對(duì)某一段特定時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生的感染；原發(fā)疾病不能治愈或糾正者，藥物預(yù)防效果有限，應(yīng)權(quán)衡利弊決定是否預(yù)防用藥；,二、非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,二、非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,二、非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（&#

8、160;≤0.1×109/L）持續(xù)時(shí)間超過(guò)7天的高?；颊吆蛯?shí)體器官移植及造血干細(xì)胞移植的患者，在某些情況下也有預(yù)防用抗菌藥的指征。,二、非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,預(yù)防用藥目的-----預(yù)防手術(shù)部位感染包括淺表切口感染、深部切口感染和手術(shù)所涉及的器官/腔隙感染不包括與手術(shù)無(wú)直接關(guān)系的、術(shù)后可能發(fā)生的其他部位感染,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,圍手術(shù)期預(yù)防用藥原則,感染發(fā)生機(jī)會(huì)、后果嚴(yán)重

9、程度預(yù)防效果循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估,手術(shù)切口類別手術(shù)創(chuàng)傷程度手術(shù)部位污染機(jī)會(huì)和程度可能的污染細(xì)菌種類手術(shù)持續(xù)時(shí)間,不用,用,?抗菌藥物預(yù)防不能代替無(wú)菌操作！?抗菌藥物預(yù)防不能代替術(shù)中保溫和血糖控制等其他預(yù)防措施！,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,手術(shù)切口類別,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,預(yù)防用藥適應(yīng)證 ?清潔手術(shù)（Ⅰ類切口）：手術(shù)部位無(wú)污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物。但在下列情況時(shí)可考

10、慮預(yù)防用藥： ①手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加； ②手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)等； ③異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等； ④有感染高危因素如高齡、糖尿病、免疫功能低下(尤其是接受器官移植者)、營(yíng)養(yǎng)不良等患者。,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,預(yù)防用藥適應(yīng)證清潔-污染手術(shù)（Ⅱ類切口）：手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時(shí)可能

11、污染手術(shù)部位引致感染，需預(yù)防用抗菌藥物 。污染手術(shù)（Ⅲ類切口） ：已造成手術(shù)部位嚴(yán)重污染，需預(yù)防用抗菌藥物。治療性用藥污穢-感染手術(shù)（Ⅳ類切口）：在手術(shù)前即已開(kāi)始治療性應(yīng)用抗菌藥物，術(shù)中、術(shù)后繼續(xù)，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇 。,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,抗菌藥物品種選擇原則選用有效、針對(duì)性強(qiáng)、安全、使用方便、價(jià)格適當(dāng)?shù)钠贩N盡量選擇單一抗菌藥物預(yù)防用藥，避免不必要的聯(lián)合使用 頭孢過(guò)敏者：G+菌可用萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素或克林

12、霉素； G-桿菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷類針對(duì)MARS選用萬(wàn)古霉素預(yù)防感染時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制用藥持續(xù)時(shí)間 不應(yīng)隨意選用廣譜抗菌藥物作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥,㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,給藥方案 給藥途徑：大部分為靜脈輸注，僅有少數(shù)為口服給藥。 給藥時(shí)機(jī)：靜脈輸注應(yīng)在皮膚、黏膜切開(kāi)前0.5～1小時(shí)內(nèi)或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥萬(wàn)古霉素/氟喹諾酮類需輸注較長(zhǎng)時(shí)間，在手術(shù)前1～2小時(shí)開(kāi)始給藥,

13、㈡圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用,給藥方案 維持時(shí)間：覆蓋時(shí)間包括手術(shù)全過(guò)程手術(shù)時(shí)間較短（＜2小時(shí)）的清潔手術(shù)術(shù)前給藥一次 。手術(shù)時(shí)間＞3小時(shí)或超過(guò)所用藥物半衰期2倍以上，或成人出血量超過(guò)1500ml，術(shù)中應(yīng)追加一次。清潔手術(shù)預(yù)防用藥不超過(guò)24小時(shí)，心臟手術(shù)可視情況延長(zhǎng)至48小時(shí)。清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，污染手術(shù)必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。,延長(zhǎng)用藥時(shí)間并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果，且預(yù)防用藥時(shí)間超過(guò)48小時(shí)，

14、耐藥菌感染機(jī)會(huì)增加。,常見(jiàn)圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的品種選擇 神經(jīng)外科,胸外科,普外科,骨科,眼、耳鼻喉、口腔科,泌尿外科,婦產(chǎn)科,特殊診療操作中抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的建議,,,如何用好抗菌藥物？,,熟悉常用抗菌藥物的抗菌譜、藥理特點(diǎn)熟悉不同感染部位常見(jiàn)病原體與定植菌熟悉本醫(yī)院本科室醫(yī)院感染情況以及細(xì)菌耐藥特點(diǎn)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥物選用掌握患者特殊的病理生理及其對(duì)藥物的影響,常用抗菌藥物,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類氨基糖

15、苷類氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類其他,常用抗菌藥物特點(diǎn)-青霉素類,繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對(duì)敏感菌感染療效肯定價(jià)廉誘導(dǎo)耐藥低,青霉素類臨床常用藥物,天然青霉素：高效，主要針對(duì)球菌。耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度能達(dá)治療濃度對(duì)銅綠假單胞菌有效：美洛西林、哌拉西林、替卡西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度對(duì)銅綠無(wú)效,頭孢菌素特點(diǎn),具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見(jiàn)

16、致病菌耐酶、耐酸過(guò)敏少、輕缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類桿菌差,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢菌素類臨床常用藥物特點(diǎn),一代

17、：頭孢唑林，耐酶、腎毒性低，不入腦。二代：頭孢夫辛，低毒、耐酶，入腦但療效不著，頭孢替安難入腦，頭孢孟多有出血傾向。三代：誘導(dǎo)酶產(chǎn)生 頭孢哌酮：不耐酶，不入腦，肝膽排，抗綠膿。 頭孢他定 ：抗綠膿，耐酶，入腦。 頭孢曲松：肝膽排，半衰長(zhǎng)，入腦。 頭孢噻肟：腸桿菌科最強(qiáng)，入腦。四代：對(duì)陽(yáng)性菌作用加強(qiáng)，對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。,其他β–內(nèi)酰胺類 藥效學(xué)特點(diǎn)頭霉素類 頭孢西丁

18、 抗厭氧菌，對(duì)脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對(duì)脆弱類桿菌有效單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌， 窄譜，膽汁排泄率高，耐酶碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜抗菌（對(duì)MRSA、不典型病原體 （泰能） 嗜麥芽窄食單胞菌效差）,,,,氨基糖苷類,靜止期殺菌劑濃度依賴性抗

19、生素PAE 金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌4-8h不需作過(guò)敏試驗(yàn)不同程度的耳、腎毒性不作為一線藥物使用作為需氧革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的選用藥物,氨基糖甙類常用抗菌藥物,異帕米星穩(wěn)定性優(yōu)于阿米卡星，對(duì)銅綠以外的陰性菌作用更強(qiáng)。妥布霉素對(duì)銅綠的作用較強(qiáng)，但對(duì)鈍化酶不穩(wěn)定。,林可霉素類,抗G＋，－，抗厭氧菌?？肆謨?yōu)于林可?？咕饔脧?qiáng)，用于金葡菌和厭氧菌感染： *血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高 *偽膜性腸炎發(fā)

20、生率低,氟喹諾酮類,廣譜：G－為主，耐藥菌，不典型病原體殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)長(zhǎng)，半衰期長(zhǎng)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥,喹諾酮類常用抗菌藥物,盡管近年上市不少新型喹諾酮類藥物，但對(duì)陰性菌的作用均未超過(guò)環(huán)丙沙星。對(duì)除艱難梭菌以為的厭氧菌有效耐藥率已有顯著升高，新型喹諾酮對(duì)肺炎球菌和厭氧菌的抗菌活性顯著增加。對(duì)糖代謝紊亂和QT延長(zhǎng)者應(yīng)慎用。MPC（

21、防耐藥變異濃度）理論研究表明：莫西沙星優(yōu)于其它，濃度依賴性殺菌劑。,大環(huán)內(nèi)酯類,革蘭陽(yáng)性菌和常見(jiàn)社區(qū)感染病原體，青霉素過(guò)敏者的替代用藥亞太區(qū)肺炎球菌的耐藥率快速上升，可能導(dǎo)致臨床治療失敗不典型病原體具有良好抗菌活性，半衰期長(zhǎng)組織內(nèi)濃度高，體內(nèi)活性超過(guò)體外不良反應(yīng)少,常用抗MRSA藥物特點(diǎn),去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素療效相同，宜監(jiān)測(cè)血藥濃度。替考拉寧對(duì)溶血性葡萄球菌無(wú)效，對(duì)其他陽(yáng)性菌的療效與萬(wàn)古霉素相似。半衰期長(zhǎng)，難以透過(guò)血腦屏障。

22、夫西地酸：對(duì)MRSA有良好抗菌活性，但對(duì)腐生葡萄球菌以及其他陽(yáng)性菌作用差，易耐藥。經(jīng)膽汁排泄。利奈唑胺：對(duì)MRSA等陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)抗菌活性，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致骨髓抑制。達(dá)托霉素：限用于右心血流感染，分布容積小，體外對(duì)鏈球菌有效，但體內(nèi)無(wú)效，被肺表面活性物質(zhì)滅活，不用于肺部感染替加環(huán)素：抗菌譜廣，半衰期長(zhǎng)，除銅綠假單胞菌以為基本敏感，不入腦。,磷霉素,化學(xué)合成類藥物，分子小與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF譜

23、廣，對(duì)常見(jiàn)致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者安全使用價(jià)廉,磺胺藥,肺孢子蟲(chóng)感染的首選用藥用于敏感菌所致尿路感染，腸道感染皮疹、黃疸和肝臟毒性,硝唑咪唑類,對(duì)厭氧菌具有較強(qiáng)抗菌活性口服可用于治療幽門(mén)螺桿菌艱難梭菌感染,重視病原學(xué),,病原學(xué)觀念,,重視病原體檢查,每種感染性疾病均有其特異性病原微生物。病原的檢測(cè)是確診感染性疾病的主要依據(jù)。準(zhǔn)確的檢測(cè)是確定治療方案的基礎(chǔ)。標(biāo)本取材不佳，檢驗(yàn)結(jié)果幾乎無(wú)意義.區(qū)分致病菌和定

24、植菌?？咕幬锏呐R床療效除了與體外藥敏試驗(yàn)有關(guān)，還與體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)。,如何選用抗菌藥物- 病原學(xué)考量,有沒(méi)有感染？定植、污染還是感染？部位、類型？疾病嚴(yán)重度可能致病菌？先前治療的反應(yīng)性？,臨床常見(jiàn)病原菌的歸屬和分類,革蘭陽(yáng)性球菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬革蘭陰性桿菌：腸桿菌科細(xì)菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬弧菌科細(xì)菌：弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬非發(fā)酵菌：銅綠假單胞菌、不

25、動(dòng)桿菌屬革蘭陰性球菌：奈瑟菌屬革蘭陽(yáng)性桿菌：棒狀桿菌屬,不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體,,標(biāo)本采集的注意點(diǎn),盡量在抗菌藥物使用前采集。準(zhǔn)確從感染部位采集，避免污染。注意采集時(shí)間。標(biāo)本足量。采用合適的器具運(yùn)送標(biāo)本。,臨床標(biāo)本的正確采集,（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰 （2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml （4）即采即送,根據(jù)感染部位根據(jù)感染

26、的臨床表現(xiàn)根據(jù)發(fā)生感染的時(shí)間根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌學(xué)資料,判斷可能致病菌-經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ),判斷可能致病菌-經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ),根據(jù)臨床表現(xiàn)，判斷可能的致病菌遷徙性膿腫——金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌感染部位組織壞死，惡臭——厭氧菌膿液呈帶熒光的黃綠色——銅綠假單胞菌感染組織壞死，有黑緣——產(chǎn)黑類桿菌組織壞死伴黃疸——產(chǎn)氣莢膜桿菌,,,院內(nèi)肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5

27、 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),,老馬識(shí)途也會(huì)失足,,盡早靶向治療,,,,,,,,,,,,,,,,真正致病菌,根據(jù)藥敏-靶向治療,判斷的可能致病菌,針對(duì)可能致病菌的藥物,醫(yī)院感染常見(jiàn)耐藥菌--產(chǎn)ESBL菌株,A類酶對(duì)頭孢菌素耐藥，同時(shí)對(duì)氟喹諾酮和氨基

28、糖苷類耐藥對(duì)碳青霉烯類和頭霉素敏感多種傳播機(jī)制不限于院內(nèi)感染，社區(qū)感染同樣可以有根據(jù)感染部位和病情嚴(yán)重度，可選用酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類,醫(yī)院感染常見(jiàn)耐藥菌—產(chǎn)AmpC酶,水解青霉素、頭孢菌素、頭霉素四代頭孢菌素如頭孢吡肟和頭孢匹羅穩(wěn)定三代頭孢菌素使用后可3-4天形成AmpC酶去阻遏效應(yīng)避免碳青霉烯類的選擇壓力，臨床可選用四代頭孢菌素,常見(jiàn)耐藥菌—碳青霉烯酶,對(duì)碳青霉烯類耐藥不等于產(chǎn)生碳青霉烯酶，可能是膜孔蛋白缺失導(dǎo)致

29、通透性下降和產(chǎn)生碳青霉烯酶膜通過(guò)性下降：對(duì)厄他培南MIC升高顯著，對(duì)其他碳青霉烯類低水平耐藥，耐藥譜不典型產(chǎn)碳青霉烯酶的表現(xiàn)為MDR（b內(nèi)酰胺類，喹諾酮以及氨基糖苷類），產(chǎn)OXA-48的可對(duì)部分頭孢菌素敏感金屬酶對(duì)氨曲南敏感，同時(shí)對(duì)氨曲南耐藥提示合并存在ESBL或AmpC酶絲氨酸碳青霉烯酶可被克拉維酸和他巴唑坦抑制,常見(jiàn)耐藥菌—產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌,耐藥性廣，對(duì)b內(nèi)酰胺類均耐藥可選用替甲環(huán)素和多粘菌素，聯(lián)合碳青霉烯類，磷霉素和

30、利福平,抗菌藥物臨床藥理學(xué),,血漿藥物濃度時(shí)間曲線,藥理或毒理效應(yīng),抗菌藥物給藥后,,,,組織或其他體液藥物濃度-時(shí)間曲線,感染部位藥物濃度-時(shí)間曲線,吸收分布消除,抗菌效應(yīng)-時(shí)間曲線,藥代動(dòng)力學(xué),,藥效學(xué),,吸收,危重病患者在急性循環(huán)衰竭時(shí)胃腸道缺血缺氧，口服抗菌藥物吸收受影響口服不吸收：氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素仍然可以作為腸道感染的選用藥物口服吸收：頭孢氨芐、頭孢拉定、復(fù)方SMZ，頭孢克

31、洛、阿莫西林、利福平、異煙肼、多西環(huán)素、甲硝唑、氟胞嘧啶、氧氟沙星在危重患者中吸收不完全，藥物濃度達(dá)不到,分布,影響因素有蛋白結(jié)合率、與組織蛋白親和力、體液pH值、局部血循環(huán)、有無(wú)特殊屏障,蛋白結(jié)合率,只有游離狀態(tài)藥物有藥學(xué)活性、參與藥物代謝和分泌吸收過(guò)程中，游離型藥物與蛋白結(jié)合，有利于進(jìn)一步吸收；消除過(guò)程中，游離型藥物被清除，結(jié)合型藥物游離，延緩藥物清除,蛋白結(jié)合率,藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被清除，半衰期相對(duì)較長(zhǎng)蛋白結(jié)合率超過(guò)

32、80%：苯唑西林、頭孢曲松、厄他培南、克林霉素、達(dá)托霉素、替考拉寧、多西環(huán)素、替甲環(huán)素,蛋白結(jié)合率,兩種蛋白結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白發(fā)生置換反應(yīng)：磺胺類藥物與膽紅素，可導(dǎo)致新生兒核黃疸危重患者低蛋白血癥常見(jiàn)，由于結(jié)合率下降，藥物表觀分布容積增加，清除率增加，可導(dǎo)致時(shí)間依賴性藥物T>MIC%難以達(dá)標(biāo)負(fù)荷劑量需要增加，給藥間隔需要縮短,組織滲透性,血濃度≠組織濃度組織濃度受局部pH值，血供等影響重癥患者血管功能失調(diào)

33、引起抗菌藥物難以滲透，哌拉西林、左氧氟沙星以及磷霉素等在休克時(shí)組織濃度僅有血濃度的7-10分之一,,骨組織分布： 氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素 等少數(shù)藥物可在骨組織中達(dá)到有效濃度 前列腺分布： 氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或組織中可達(dá)有效濃度 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔： 抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時(shí)需腔內(nèi)局部注

34、入藥物,體內(nèi)特殊生理屏障,表觀分布容積,當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd用體重表示Vd 0.1L/kg表示藥物大部分分布于血漿Vd 0.2L/kg表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd>0.3 L/kg表示藥物分布于全身體液Vd >1 L/kg表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi),表觀分布容積,Vd越小，藥物的組織親合力差，血藥濃度越高，如氨基糖苷類、達(dá)托霉素等Vd越大，藥物的組

35、織親和力越高，血藥濃度相對(duì)越低，清除越慢，Vd大的有：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素衍生物。重癥患者因毛細(xì)血管滲漏、呈現(xiàn)分布性休克，表觀分布容積顯著增加，負(fù)荷劑量需要相應(yīng)增加,排泄：大部分經(jīng)腎排泄,尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖苷類 膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥。,腎功能減退患者抗菌藥

36、物的應(yīng)用,常用量或略減量的：經(jīng)膽汁排泄如紅霉素，氨芐西林，克林霉素，甲硝唑等可使用但劑量需減少，經(jīng)腎臟排泄，但毒性反應(yīng)低的，如青霉素，頭孢菌素，SMZ等避免使用，尤其是經(jīng)腎代謝的如氨基糖苷類，萬(wàn)古霉素不宜使用如四環(huán)素，呋喃妥因，對(duì)氨基水楊酸，長(zhǎng)效磺胺類。,肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用,主要由肝臟清除但毒性低，仍可應(yīng)用，必要時(shí)減量，如林可霉素，紅霉素等主要經(jīng)肝臟代謝，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的，應(yīng)避免使用，如利福平，四環(huán)素，磺胺類等由肝腎

37、雙重途徑代謝的，減量使用，如頭孢哌酮，哌拉西林等主要經(jīng)腎排泄的，不需調(diào)整，如頭孢他啶，萬(wàn)古霉素等,藥代學(xué)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義,藥物選擇：需根據(jù)病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感情況，選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時(shí)，不必用注射劑；但處理嚴(yán)重感染時(shí)，靜脈給藥保證療效。盡量避免局部用藥。,抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用,乳汁中含量高，且具

38、有明顯毒副作用的，如磺胺藥，異煙肼，氯霉素，紅霉素，四環(huán)素，氨基糖苷類，喹諾酮,重癥患者藥物代謝特點(diǎn),尿排泄：青霉素、頭孢菌素和氨基糖苷類類等主要經(jīng)腎排泄對(duì)于無(wú)腎損傷患者，大量補(bǔ)液以及血管活性藥物使用，感染時(shí)的高動(dòng)力循環(huán)，腎清除率顯著增加（augmented renal clerance，ARC），以CLcr》130ml/min為界重癥患者AKI發(fā)生率高，同時(shí)ARC比例也高（創(chuàng)傷高達(dá)80%，膿毒癥40%）不作劑量調(diào)整，即使延長(zhǎng)輸注

39、時(shí)間，82%患者藥物谷濃度低于MIC水平,脂溶性抗菌藥物,氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、利奈唑胺分布容積大，蛋白結(jié)合率高主要在肝臟代謝嚴(yán)重感染是劑量不需要調(diào)整,水溶性抗菌藥物,內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類分布容積小蛋白結(jié)合率低主要經(jīng)腎排泄嚴(yán)重感染時(shí)，需要調(diào)整劑量,藥敏試驗(yàn)體外/體內(nèi)試驗(yàn)可能出現(xiàn)的狀況,抗生素與細(xì)菌的對(duì)戰(zhàn),體內(nèi)與體外的差別,體外藥敏與體內(nèi)用藥的區(qū)別在它們的環(huán)境不同。體內(nèi)用藥有生物膜、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的差異，同類中

40、不同抗生素多是在通過(guò)生物膜等方面不同，但在體外的藥敏試驗(yàn)結(jié)果基本相似。體外藥敏試驗(yàn)的肉搏之戰(zhàn)。結(jié)論：體外試驗(yàn)中，所測(cè)的藥物基本可以代替同類中其它藥物的試驗(yàn)結(jié)果，所以一般情況下不用測(cè)試最新的藥物.,如何使用藥物-用法,PK / PD 參數(shù),,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,MIC、MBC參數(shù)的不足,MIC和MBC反映的是

41、抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點(diǎn)的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過(guò)程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。,將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以菌落對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。通?？捎?/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來(lái)繪制

42、多條殺菌曲線。,藥效學(xué)-殺菌曲線,藥效學(xué)-殺菌曲線,,妥布霉素,環(huán)丙沙星,替卡西林,在藥物濃度低于MIC時(shí)，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。,當(dāng)濃度接近MIC時(shí)，有的曲線為負(fù)值，有的近似平行。為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng)。,隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加，但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。,殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性,,抗菌藥物的PK/PD分類,時(shí)

43、間依賴性：在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加,T>MIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間T>MIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即,,,,,,,,,T>MIC,給藥間隔,,,,,,MIC90,時(shí)間,濃度,PK/PD原則——時(shí)間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),,,,4μg/ml,,,,,,,,4μg/ml,6hr2

44、4小時(shí)內(nèi)，6X3=18小時(shí)18/24=75%,4μg/ml 3.2hr 40%24小時(shí)內(nèi)3.2×3=9.6小時(shí)9.6/24×100%=40%,如何提高內(nèi)酰胺類藥物 T>MIC%,血中濃度,時(shí)間,（μg/mL）,1.0q8h,2.0q8h,提高給藥劑量,內(nèi)酰胺類藥物 1.0g×2 ／日　Time above MIC 　 (點(diǎn)滴時(shí)間 從　０．５?１．０ ? ２．０ ? ３．０ ? ４．０hr逐漸

45、延長(zhǎng)),,T>MIC占比是衡量時(shí)間依賴性藥物的藥效學(xué)指標(biāo)理論上100%是追求的理想目標(biāo)在MIC以下，細(xì)菌清除效率低下T>4MIC%達(dá)100%是重癥患者藥效學(xué)理想目標(biāo)T>MIC主要與藥物半衰期有關(guān)，腎清除率增加，使得經(jīng)腎排泄的水溶性抗菌藥物難以達(dá)到目標(biāo)PK/PD,氨基糖苷類,濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC ：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰

46、濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會(huì)，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量的應(yīng)用可對(duì)病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)， Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。,氨基糖苷類,給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時(shí)耐藥性最高。不應(yīng)12小時(shí)給藥一次。氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個(gè)飽和過(guò)程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。,喹諾酮類,濃度依賴性PK/PD

47、指標(biāo)： Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現(xiàn)：AUC/MIC100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)30，才能獲得療效。,大環(huán)內(nèi)酯類,時(shí)間依賴性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE較長(zhǎng)。組織和細(xì)胞內(nèi)濃度超過(guò)血濃度。,糖肽類,對(duì)快速生長(zhǎng)細(xì)菌有殺滅作用，對(duì)靜止期細(xì)菌作用不明顯。時(shí)間依賴性。最佳殺菌濃度為4~5MIC。臨床研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)給藥和間歇給藥盡管持續(xù)給藥T>MIC時(shí)間更長(zhǎng)，但兩種方案的療效沒(méi)有差別。

48、,MDR時(shí)代抗菌藥物使用策略,熟悉本地細(xì)菌耐藥特點(diǎn)審慎使用抗菌藥物，特別是作為最后防線的藥物諸如碳青霉烯類加強(qiáng)病原學(xué)理念，盡早目標(biāo)治療，更換窄譜抗菌藥物,危重患者抗菌藥物優(yōu)化使用,根據(jù)感染部位和感染發(fā)生時(shí)間—推斷可能的病原體根據(jù)可能的病原體、部位、嚴(yán)重度、不同群體—選擇合適抗菌藥物病原體不同—選用的藥物不同相同病原不同感染部位—藥物選擇不同相同病原不同人群—藥物選擇不同相同病原相同部位嚴(yán)重度不同—藥物不同根據(jù)危重病人