抗菌藥物合理使用材料

1、實(shí)施《指導(dǎo)原則》促進(jìn)臨床抗菌藥物合理使用,福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院 呼吸科 莊錫彬,西方發(fā)達(dá)國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學(xué)會的統(tǒng)計(jì)是， 三級醫(yī)院70%， 二級醫(yī)院80%， 一級醫(yī)院90%。,國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例,抗菌藥物 比例(%)

2、?-內(nèi)酰胺類 50.9頭孢菌素類 31.9青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內(nèi)脂類 4.0其他 17.1,美國Pinner R

3、W報(bào)道,盡管強(qiáng)有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%,,主要原因：是耐藥性在病原細(xì)菌中的播散，抗生素使用不當(dāng)，選擇出耐藥菌和破壞正常菌群,抗生素對耐藥菌的選擇,抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn),無指征地預(yù)防用藥無指征地治療用藥選擇錯(cuò)誤的品種、劑量、給藥次數(shù)及療程,不合理使用抗菌藥物的危害,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染藥不對癥，感

4、染加重惡化引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,不便,重者致殘,死亡浪費(fèi)藥物資源,增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān),附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動(dòng)桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌,各地區(qū)分離革蘭陰性菌情況,2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報(bào)告。20

5、07年8月,抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性,MRSA,VRE,產(chǎn)ESBLs 菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動(dòng)桿菌,難辨梭狀芽孢桿菌,,,,,,,四代頭孢菌素(頭孢吡肟),碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)),三代頭孢菌素,氟喹諾酮,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,,青霉素,1940s,,青霉素耐藥金葡菌1950s,,甲氧西林,1959,,甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s,,,萬古霉素,,,,,,2006,2002

6、,1990s,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),1997,萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,萬古霉素耐(藥)量 (MBC/MIC),,萬古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,,根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，從2004年7月1日起，所有抗生素類藥物包括口服用抗生素將作為處方藥進(jìn)行規(guī)范管理。這一規(guī)定對于合理使用抗生素、遏制細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和發(fā)展無疑起到了重要的積極作用。同時(shí)，臨床醫(yī)生如何正確、合理使用抗

7、生素處方也將面臨新的課題。,關(guān)于施行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知 衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號 2004年08月19日,發(fā)布 各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，中醫(yī)藥管理局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局，各軍區(qū)、各軍兵種聯(lián)（后）勤部衛(wèi)生部，總參三部后勤部衛(wèi)生處、總參管理保障部、總政直工部、總裝后勤部衛(wèi)生局，武警部隊(duì)后勤部衛(wèi)生部：　　為推動(dòng)合理使用抗菌藥物、規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員用藥行為，衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部共同委托中華醫(yī)學(xué)會會

8、同中華醫(yī)院管理學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會和中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會，組織有關(guān)專家制訂了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布施行?！　「骷壐黝愥t(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)，貫徹執(zhí)行。在執(zhí)行中的意見和建議，請地方及時(shí)向中華醫(yī)學(xué)會反映，軍隊(duì)向全軍藥學(xué)專業(yè)委員會反映。,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 2008年3月24日,衛(wèi)生部48號令解讀,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕3

9、8號,各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局： 《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）下發(fā)以來，各級衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)真組織學(xué)習(xí)、貫徹落實(shí)，取得了一定的成效，部分地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物應(yīng)用比例有所下降，圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用進(jìn)一步規(guī)范。為繼續(xù)推進(jìn)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用，根據(jù)2008年度全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，現(xiàn)就抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題通知

10、如下：我部于2008年3月24日印發(fā)的《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）同時(shí)廢止。,《指導(dǎo)原則》的內(nèi)容,一、抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則（1）、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則（2）、 抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則（3）、抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者 中應(yīng)用的基本原則

11、二、抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理三、各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)四、各類細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療*其中一、二部分是強(qiáng)制執(zhí)行；三、四部分是參考,第一部分 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則,,一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則1）、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物,治療性應(yīng)用,細(xì)菌性感染真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染,■,■,* 暫不包括病毒性疾病和寄生蟲病的治療,2）、盡早查明感染病原，根

12、據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物,規(guī)范培養(yǎng)，測藥敏，結(jié)合臨床評價(jià) 根據(jù)臨床特點(diǎn)　判斷病原種類危重感染先經(jīng)驗(yàn)用藥,,CAP-3,,,查出院病歷全部資料,,,病原學(xué),,,,,,,CAP-3.1 急診抗菌藥物治療前采集血/或痰培養(yǎng),,CAP-3.2住院24h以內(nèi)收住ICU患者，在住院前或住院后24h內(nèi)采集血/或痰培養(yǎng),CAP-3a,CAP-3b,,,,,,,CAP-4,CAP-3A,規(guī)范培養(yǎng)，檢測藥敏,痰標(biāo)本：自然咳痰：

13、晨痰，清水漱口清潔口腔。用力咳，標(biāo)本量應(yīng)≥1ml。顯微鏡檢查：取膿性部分涂在玻片上低倍視野下看涂片，記錄5個(gè)視野下平均細(xì)胞數(shù)。,痰涂片的判定,分類WBC鱗狀上皮細(xì)胞 2525 10-253 >25>25 10-25>25125分類中1～3類不做培養(yǎng)，要求重新留取標(biāo)本；4、5類為合格標(biāo)本；6類為氣

14、管穿刺液時(shí)，如未見白細(xì)胞，而鱗狀上皮細(xì)胞>10/低倍，亦應(yīng)重新留取標(biāo)本。,不同人群CAP患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的建議,根據(jù)臨床特點(diǎn)　判斷病原種類,增加特定細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素,某些特定狀態(tài)下CAP患者易感染的病原體,3）、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥,各種抗菌藥物的藥效學(xué)：抗菌譜和抗菌活性 人體藥代動(dòng)力學(xué)：藥物吸收、分布、代謝、 和排出過程,,4）、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗

15、菌藥物特點(diǎn)制訂,,強(qiáng)調(diào)給藥方案科學(xué)合理,劑量途徑次數(shù)療程,抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略,1 根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，決定抗菌藥物使用策略 2 根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略 （1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 （2）時(shí)間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 （3）時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間（如PAE）較長的抗菌藥物 3 根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級制定抗生素使用策略 4 根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策

16、略 5 抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略,1 根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定抗菌藥物使用策略 各國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果有的細(xì)菌對某類藥物的耐藥率 很大差別 ? 如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達(dá)50%以 上，明顯高于歐、美各國。 ~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~ ? 如: 我國監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率

17、 （R%）低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)， 我國PRSP低于5%，PISP 約為10%-20% ~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策略~~~~~~,20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,頭孢曲松,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測

18、（Mohnarin）報(bào)告。2007年8月,2、按PK/PD制定用藥方案,,,,,,,,,,,,A D,C,,,,,,,,,,,藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué),,時(shí)間依賴性抗菌藥物（非濃度依賴，無PAE或很短）：青霉素類和第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建議投藥時(shí)縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC時(shí)間。 濃度依賴性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基糖甙類、喹諾酮類，建議提高血藥濃度，適當(dāng)延長投藥間隔時(shí)間 。介于時(shí)間、濃度依賴之間的藥物（非

19、濃度依賴，有一定的PAE）：碳青霉烯類、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、萬古霉素，投藥方法介于兩者之間。,MSW,,敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖,用藥后時(shí)間,血清或組織藥物濃度,,MPC,,MIC,MSW 概念,MSW臨床意義,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度<MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度&

20、gt;MPC,耐藥菌群被選擇擴(kuò)增,抗生素濃度在MSW內(nèi),藥物濃度在MSW之上時(shí)間越長，越有利于清除病原菌,各類抗菌藥物臨床合理應(yīng)用,,,一、β內(nèi)酰胺類抗生素 β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點(diǎn)。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細(xì)菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。,1．青霉素類,本類藥物是由青霉菌分泌物中分

21、離而得的殺菌劑。青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特點(diǎn)：①窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對其普遍耐藥；③腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；④變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須

22、作過敏原皮試；⑤青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。,耐酶青霉素的特點(diǎn)：,①耐青霉素酶、耐酸②窄譜；③限用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；④組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血-腦屏障和眼玻璃體液。⑤同類藥物間的比較。,表 耐酶青霉素類藥物間比較,廣譜青霉素,1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特點(diǎn)：①

23、廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；②對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；,2）抗假單胞菌青霉素類：包括羧芐青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋芐青霉素（Furbenicillin）等的特點(diǎn)：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌有效，主要用于

24、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染；②抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因?yàn)轸绕S青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時(shí)可能加重心衰或引起低鉀血癥；③替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。⑤哌拉西林與替卡西林的比較,青霉素類藥物的共同特點(diǎn)：,①繁殖期殺菌劑：對生長旺盛的細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用，而對

25、靜止期細(xì)菌幾天抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。②因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制在于抑制敏感菌細(xì)胞壁的合成，而人類的細(xì)菌無細(xì)胞壁；故對人類的毒副反應(yīng)小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關(guān)，因此必要時(shí)可適當(dāng)?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。③較易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，用藥前應(yīng)常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)可免做皮試的口服青霉素制劑外）。④易被β-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。,2．頭孢菌素類,頭孢菌素類（Ce

26、phalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點(diǎn)，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細(xì)菌其抗菌活性均有差異 。,頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較,第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等

27、革蘭陽性菌的作用稍次于第一次，但對革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對細(xì)菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于

28、G—桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。,第三代頭孢菌素,第三代頭孢菌素的主要特點(diǎn)是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用突出、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動(dòng)桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭

29、孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。,,頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進(jìn)人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強(qiáng)，半衰期達(dá)4.5小時(shí)。,頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用,2

30、007年2月15日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局評價(jià)中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒因此，決定立即對頭孢曲松鈉說明書進(jìn)行修訂，頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”。任何年齡的患者都不宜混合使用或同時(shí)使用羅氏芬與含鈣液體，即使是在不同的部位使用不同的給藥方式,頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用,http://www.sda.gov.cn

31、/WS01/CL0389/26525_2.html,,在[警告]部分 任何年齡的患者都不宜混合使用或同時(shí)使用羅氏芬與含鈣液體，包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），即使是在不同的部位使用不同的給藥方式。 出于理論上和頭孢曲松鈉半衰期的考慮，任何患者在使用羅氏芬48小時(shí)之內(nèi)不宜使用含鈣溶液。 沒有數(shù)據(jù)證明靜脈頭孢曲松鈉和口服含鈣產(chǎn)品、肌內(nèi)注射頭孢曲松鈉和含鈣產(chǎn)品（靜脈注射劑或口服劑）之間存在相互作用。在[禁

32、忌癥]部分的“新生兒”子項(xiàng)目中增加了：“……羅氏芬不得與含鈣靜脈注射溶液合用,包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），……曾有過在新生兒的肺和腎中出現(xiàn)頭孢曲松鈉-鈣復(fù)合物沉淀而引起死亡的病例報(bào)告……患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）不宜使用羅氏芬。,頭霉素類,有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。頭霉素的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第

33、三代頭孢，但都對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁與頭孢美唑相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應(yīng)用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁

34、。,氧頭孢烯類,氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam, latamoxef, 噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對G+菌有較強(qiáng)作用，且對各種厭氧菌較強(qiáng)的抗菌作用；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。氟氧

35、頭孢對金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對腸桿菌科細(xì)菌的作用與拉氧頭孢相似，對耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。,單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣

36、桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強(qiáng)的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復(fù)合抗生素,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（ta

37、zobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時(shí)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用,常用藥物誘酶能力大小,,,,,,,,,,,,,,,,,具有高度誘導(dǎo)性 輕 中 重,,,碳青霉烯類,進(jìn)入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Merope

38、nem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點(diǎn)：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時(shí)也降低其腎毒性。美洛培南可單獨(dú)應(yīng)用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。,碳青霉烯類藥物比較,

39、表4 幾種強(qiáng)有力廣譜抗菌藥物的比較,喹諾酮類藥物作用特點(diǎn),抗菌譜廣：除對G—桿菌有強(qiáng)大作用外，尚對部分G+菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其蛋白結(jié)合率低，能滲透入各組織和體液中，細(xì)胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射，可用于序貫療法。血漿消除半減期較長，有后效作用，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。,喹諾酮分類及特征簡表,第一

40、代 第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星 莫西沙星 環(huán)丙沙星抗菌譜 只對大腸桿菌 G(-)桿

41、菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 痢疾桿菌、克 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 雷伯桿菌、少 非典型菌 非典型菌 部分變形桿菌厭氧菌 厭氧菌應(yīng)用范圍 尿

42、路、腸道 尿路、腸道、細(xì)菌性痢疾 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染,,,,喹諾酮: 安全性與耐受性,皮膚: 光毒, 潮紅 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfl

43、oxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,,,,,,CNS: 眩暈 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中風(fēng) (LOM),頭痛 (GAT 4%),Heart: QT間期延長 (SPX, GRX),胃腸道： 惡心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹瀉 (GAT 4%),大多數(shù)氟

44、喹諾酮類藥物都會導(dǎo)致肌腱病損的發(fā)生其中有關(guān)培氟沙星和環(huán)丙沙星的報(bào)道最多諾氟沙星 、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關(guān)的報(bào)告不管是否是使用正常的治療劑量和標(biāo)準(zhǔn)的、短于或長于正常的療程中都可能發(fā)生肌腱損傷,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——背景（續(xù)）,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損發(fā)生率,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損部位,跟腱是肌腱損傷最常見的部位90%的患者肌腱損傷發(fā)生在跟腱40%的病例為雙側(cè)同時(shí)發(fā)生,氟喹諾酮類藥

45、物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損高危因素,最常見的高危因素是使用皮質(zhì)激素和腎功能不全其它因素：老年既往有肌腱損傷病史鎂缺乏甲狀旁腺功能亢進(jìn)使用利尿劑周圍血管病變風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎糖尿病激烈的體育活動(dòng),氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損發(fā)病機(jī)制,缺血影響基質(zhì)降解現(xiàn)象毒性改變,一旦出現(xiàn)肌腱疼痛的癥狀應(yīng)立即停止使用喹諾酮類藥物治療并且限制運(yùn)動(dòng)直至肌腱炎被排除采取手術(shù)或保守治療方法保守治療包括休息，非甾體抗炎藥，矯正治療

46、，可的松注射，冰敷，超聲及傳統(tǒng)的物理治療,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損的治療,用藥注意事項(xiàng),不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。,氟喹諾酮與MRSA的相關(guān)性,一項(xiàng)病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用結(jié)果顯示：結(jié)

47、論： 氟喹諾酮的使用是MRSA產(chǎn)生的重要危險(xiǎn)因素,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,氟喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性,一項(xiàng)病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素結(jié)果：結(jié)論： 喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素,Jesu´s Rodrígue

48、z-Ban?o,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 1089–1094.,氟喹諾酮類與多重耐藥的不動(dòng)桿菌的相關(guān)性,減少氟喹諾酮類藥物的用量降低多重耐藥的不動(dòng)桿菌的檢出率,Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:182–9.,氟喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性,一項(xiàng)病例-對照研究，分析CDAD的危險(xiǎn)因素,結(jié)果

49、：加拿大一項(xiàng)大型的定群追蹤研究,調(diào)查了7421例住院病例,其中CDAD293例,結(jié)果顯示,接受過氟喹諾酮治療是CDAD產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素,其調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為3.44(P<0.001)結(jié)論：氟喹諾酮類藥物是導(dǎo)致CDAD爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素,ME.McCusker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3.Pepin J,et al

50、. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60.,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知       衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號,二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染

51、，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題。,大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一

52、類難溶于水的鹼性藥物。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物,本類藥物新品種有阿齊、克拉、羅紅、地紅、氟紅、羅地、米歐卡霉素等。新品種優(yōu)點(diǎn)： ①口服吸收完全，不受胃酸影響； ②血藥及組織濃度增高； ③半衰期長； ④主要抗G+菌加強(qiáng)，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)； ⑤副作用小。,14、15、16、元環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床拓寬使用,非感染性疾?。?

53、 冠心病(肺炎衣原體、幽門螺桿菌) 閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 肺大皰：化學(xué)刺激作用破壞肺大皰(封閉)老年性慢性便秘、術(shù)后腸脹氣：有效促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力 新生兒胸糜胸：有效粘連胸膜間隙骨髓瘤：對免疫影響 哮喘、平喘(抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì))克隆氏病,氨基糖苷類藥物,來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大

54、霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,作用特點(diǎn),水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性。蛋白結(jié)合率低?？诜詹?，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳霉性、神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯作用。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。,

55、肽類抗生素,1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin） 萬古霉素和去甲萬古霉素對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強(qiáng)大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報(bào)導(dǎo)?？诜灰孜铡Ｖ饕赡I臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長，易致毒性反應(yīng)。組織體液分布好，能進(jìn)

56、入胎兒體內(nèi)，不易進(jìn)入房水與CSF中。腦膜有炎癥時(shí)藥物滲透增加，可達(dá)1.2～4.8mg/L。,不良反應(yīng)與預(yù)防,不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細(xì)胞減少等。 預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時(shí)以上；④藥物療程不超過10～14天。,替考拉寧（Teicoplani

57、n）,替考拉寧結(jié)構(gòu)類似萬古霉素，但半衰期長（47小時(shí)），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應(yīng)比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報(bào)導(dǎo)，但與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)。,林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin）,作用機(jī)制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強(qiáng)4～

58、8倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。 所有G—菌及腸球菌均對之耐藥。,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。兩藥在骨組織中濃度高，均能透過胎盤，進(jìn)入乳汁，但不能透過腦膜。腦膜炎癥時(shí)，克林霉素可滲入CSF中或腦膿腫之膿液中，CSF中藥物濃度約為血濃度之40%。與林可霉素比較，

59、克林霉素在休內(nèi)外的抗菌作用更強(qiáng)，骨中濃度更高。腎功能減退時(shí)其半衰期延長不如林可霉素明顯。不良反應(yīng)有腹瀉，重者產(chǎn)生偽膜性腸炎。其他少見的不良反應(yīng)有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；白血球和血小板減少；大劑量快速靜脈滴注可引起心電圖變化甚至心跳停止。,磷霉素（Fosfomycin）,本藥屬快效殺菌劑，通過關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移酶減少肽糖合成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成。對金葡菌、大腸桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌所致的各種感染均有一定療效，藥品與其他抗菌藥物之間無交叉過敏

60、性和耐藥性，毒性極低。磷霉素分子量小，易吸收，可通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在菌體內(nèi)形成高濃度，血清蛋白結(jié)合率低，并能與多重耐藥性細(xì)菌作用，使其外膜出現(xiàn)破跡，有利其他藥物進(jìn)入，故磷霉素與多種抗菌藥物有好的協(xié)同作用。近年報(bào)道多種同時(shí)并用療法和時(shí)間差攻擊療法，用磷霉素加諾氟沙星（或氟氧頭孢、頭孢他定等）治療MRSA或銅綠假單胞菌感染，后者如靜脈注射磷霉素2g，60分鐘后再點(diǎn)滴頭孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。,四環(huán)素類藥物,目前常用有四環(huán)素（Teta

61、cycline）、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用?？咕V極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，各品種中以米諾環(huán)素最強(qiáng)，多西環(huán)素次之，四環(huán)素最差。近來報(bào)導(dǎo)新的甘氨四環(huán)素具有高效低毒特點(diǎn)，尤其適用于G+球菌。四環(huán)素不良反應(yīng)除有肝、腎毒性外，學(xué)齡前兒童服藥過多引起牙

62、齒黃染；可影響胎兒、早產(chǎn)兒、新生兒骨骼發(fā)育；偶爾引起顱內(nèi)高壓反應(yīng)（停藥可恢復(fù)）；可引起二重感染。米諾環(huán)素可引起耳前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，可安全用于腎功能不全者，口服方便，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應(yīng)多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。其次用于支原體肺炎。,氯霉素（Chloramphenicol）,屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎

63、、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。,抗菌藥最突出的特點(diǎn),＊獨(dú)特的抗菌特點(diǎn) 耐藥革蘭陽性菌 萬古霉素 替考拉寧 利奈唑酮、 奎奴普汀/達(dá)福普汀 產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌 碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑、頭霉素 耐慶大革蘭陰性菌 異帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜

64、麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹諾酮類＊感染部位藥物濃度高＊安全,組織濃度,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSF中濃度難測 CS

65、F濃度>MIC CSF濃度≧MIC CSF濃度≦MIC 氯 青 鏈 芐星青 SD

66、 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林 妥布

67、 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢 他定 苯唑

68、 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟

69、 （>0.8/d） 曲康唑 利福平 呋新 兩性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫異煙胺

70、 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋