十緩釋和控釋制劑

1、第十七章 緩釋和控釋制劑,第一節(jié) 概述,緩釋制劑系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程，對(duì)于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)。,控釋制劑系指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制

2、劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)已零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。,英文名稱：,Sustained-release preparationsControlled-release preparationsModified–release preparations,緩控釋制劑的特點(diǎn):,①對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。

3、③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長(zhǎng)（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。,緩控釋制劑的不足：,①在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。②緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；③制備緩、控釋制劑所

4、涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。,一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法,緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過(guò)減少

5、藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長(zhǎng)效作用。具體方法： 1.制成溶解度小的鹽或酯 2.與高分子化合物生成難溶性鹽 3.控制粒子大小,以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的藥物擴(kuò)

6、散,（二）擴(kuò)散原理,,零級(jí)釋放,不呈零級(jí)釋放，符合Higuchi方程,,利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：,1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑,釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)

7、較難控制。,（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合,（四）滲透壓原理,利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）,（激光或高速機(jī)械鉆）,只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無(wú)關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與

8、藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。,由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹(shù)酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹(shù)脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥物游離釋放出來(lái)。樹(shù)脂+—藥物 + X- 樹(shù)脂+—X- + 藥物-樹(shù)脂- —藥物 + Y+ 樹(shù)脂- -—Y+ + 藥物+,（五）離子交換作用,,

9、,二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),1.理化因素（1）劑量大小 一般0.5~1.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性,（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素,（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收 緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒(méi)有釋放完，制劑已離開(kāi)

10、吸收部位。本身吸收常數(shù)地的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低。,2. 生物因素,（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2~8h），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑?？股仡愃幬铮捎谄?/p>

11、抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。,1.藥物的選擇,2.設(shè)計(jì)要求,（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%~120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^(guò)藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。,（2）峰濃度與谷濃

12、度之比,緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。,3. 緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算,一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式的計(jì)算；也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。,（1）

13、僅含緩釋或控釋部分，無(wú)速釋部分的劑量計(jì)算：,1）緩釋或控釋制劑零級(jí)釋放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 式中kro為零級(jí)釋放速度常數(shù)， X為體內(nèi)藥量，k為消除速度常數(shù)，V為表觀分布容積，C為有效濃度，td為要求維持的時(shí)間。 2）緩釋制劑一級(jí)釋放： 在穩(wěn)態(tài)時(shí)Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似計(jì)算： Dm=X0kt

14、d Dm=X0（0.693/t1/2）td,,Krl為一級(jí)釋放常數(shù),X0為普通制劑劑量,（2）既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量計(jì)算： DT=Di+Dm緩釋部分沒(méi)有時(shí)滯，緩釋部分為零級(jí)釋放時(shí)： DT=Di+Dm=X0 – CVkTmax + CVktd緩釋部分沒(méi)有時(shí)滯，緩釋部分為一級(jí)釋放時(shí)： DT=（X0 –DmkrlTmax） +kCV/krl近似計(jì)算： DT=Di+Dm=X0

15、+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ],4.緩釋、控釋制劑的輔料,緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滯材料有：,①溶蝕性骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。②親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。

16、③不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。,①不溶性高分子材料如乙基纖維素②腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹(shù)脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滯材料有：,增稠劑：,是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝,1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架

17、片 1）親水性凝膠骨架片 2）蠟質(zhì)骨架片 3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸,2. 膜控型緩釋、控釋制劑,（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片（5）滲透泵片,三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià),（一）體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試

18、驗(yàn)。2.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)：1) t為開(kāi)始0.5~1h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約﹥75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。,（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性,《中國(guó)藥典》規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度

19、與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動(dòng)力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動(dòng)情況。,（三）體內(nèi)外相關(guān)性,系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度-時(shí)間

20、曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過(guò)體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。,體內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：,①體外釋放于體內(nèi)吸收兩條曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡(jiǎn)稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)；②應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線；③將一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（t50%、t100%）與一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)（如AUC

21、、Cmax、tmax）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說(shuō)明部分相關(guān)。,1.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立（1）體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線（2）體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線2.體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗(yàn)當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時(shí)，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上相對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P<0.01），可確定體內(nèi)外相關(guān)。,過(guò)程：,第二節(jié)

22、 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng),口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時(shí)鐘（time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時(shí)控-突釋系統(tǒng)(time controlled expl

23、osive system)。,一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng),一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng),（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊,（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng),滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。如美國(guó)上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個(gè)脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。,（二）包衣脈沖系統(tǒng),（1）膜包衣定時(shí)

24、爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來(lái)控制藥物的釋放時(shí)間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。,1. 膜包衣技術(shù),壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙

25、基纖維素（HEC）等。,2. 壓制包衣技術(shù),組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫(kù)、定時(shí)塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。,（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊,二、口服定位釋藥系統(tǒng),口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋

26、放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。,目的：,①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動(dòng)影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象。,（一）胃定位釋藥系統(tǒng),胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomac

27、h-retained drug delivery system)，對(duì)于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。,（二）口服小腸釋藥系統(tǒng),該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的。主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬铩?/p>

28、,（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),(簡(jiǎn)稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。,結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：,①提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；②結(jié)腸給藥可避免首過(guò)效應(yīng)；③有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)

29、類藥物等；④固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，可達(dá)20~30h，因此OCDDS的研究對(duì)緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開(kāi)發(fā)具有指導(dǎo)意義。,OCDDS的類型：,（1）時(shí)控性O(shè)CDDS用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯即口服后5~12h開(kāi)始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。,（2）pH敏感型OCDDS是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹(shù)酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變

30、或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。,（3）生物降解型OCDDS是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。,第三節(jié) 靶向制劑,靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug system, TDS)，是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血藥

31、循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向) 、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁場(chǎng))，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞。,一、概述,靶向制劑適用于：,①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度?。虎谏锼巹W(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣

32、而缺乏特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。,靶向制劑的三要素：,成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解三個(gè)要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無(wú)遺留的毒副作用。,（一）靶向制劑的分類,按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官，二級(jí)指到達(dá)細(xì)胞，三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞

33、內(nèi)的特定部位。按靶向性原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。,（二）靶向性評(píng)價(jià),1.相對(duì)攝取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰濃度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s,注：p和s分別表示藥物制

34、劑及藥物溶液,二、被動(dòng)靶向制劑(passive targeting preparation ),系利用藥物載體，使藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向德制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。,（一）乳劑,乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，

35、在肝、脾中高度濃集，實(shí)現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機(jī)制主要有透過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過(guò)載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^(guò)油膜或通過(guò)復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對(duì)靶向性有影響。,（二）脂質(zhì)體,脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴(kuò)

36、散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲(chóng)病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞疾病。同時(shí)可明顯降低藥物的毒性。脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。,藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于7~10 μm的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬

37、細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。,（三）微球,納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除也不同。,（四）納米粒,三、主動(dòng)靶向制劑(active targeting prepa

38、ration ),是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：①表面修飾；②連接特定的配體，③連接單克隆抗體。,（一）修飾的藥物載體,1.修飾的脂質(zhì)體（1）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球,（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物,1.前

39、體藥物（prodrug）是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。前提藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件：①使前體藥物轉(zhuǎn)化的反映五或酶均應(yīng)僅在靶部位才存在或表現(xiàn)出活性；②前體藥物能同藥物的受體充分接近；③酶須有足夠的量以產(chǎn)生足以量的活性藥物；④產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。,1.前體藥物（prodrug）,（1）抗癌藥前體藥物（2）腦

40、部靶向前體藥物（3）結(jié)腸靶向前體藥物,是指藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向的研究。藥物的大分子復(fù)合物借助ERP效應(yīng)（腫瘤血管對(duì)大分子物質(zhì)的滲透性增加以及大分子物質(zhì)滯留蓄積于腫瘤的增加）一旦藥物大分子復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，有可能在核內(nèi)低的pH的的環(huán)境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，藥物釋放，發(fā)揮作用。,2. 藥物大分子復(fù)合物,四、物理化學(xué)靶向制劑,采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。1.磁

41、性微球磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再將微球磁化。2.磁性納米囊,（一）磁性靶向制劑,栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過(guò)動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。栓塞的目的是阻斷對(duì)靶區(qū)的供血和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。,（二）

42、栓塞靶向制劑,熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對(duì)靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實(shí)現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時(shí)進(jìn)行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)狀況，進(jìn)行控制治療的理想狀態(tài)。,（三）熱敏靶向制劑,1. pH敏感脂質(zhì)體腫瘤間質(zhì)液的pH值顯著地低于周圍正常組織，故設(shè)計(jì)敏感脂質(zhì)體可達(dá)到靶向遞藥目的。 2. pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng),（四）pH敏感的靶