沈陽藥科大學(xué)藥劑學(xué)課件-緩釋控釋制劑

1、第十七章　緩釋、控釋制劑,大綱要求,掌握：緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法，緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)原理，緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價(jià)方法熟悉: 口服定時(shí)、定位釋藥系統(tǒng)概念與特點(diǎn)，各種靶向制劑了解：口服定位、定時(shí)釋藥系統(tǒng)分類,第一節(jié) 概 述,指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑其中藥物釋放主要是一級速度過程對于注射型制劑，藥物釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月口服劑型的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì),緩釋

2、制劑,控釋制劑,指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑廣義地講，控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑,緩釋、控釋制劑的特點(diǎn),（l）對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù) （2）使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用 （3）可減少用藥的總劑

3、量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效,不適合制成緩控釋制劑的藥物,劑量很大（＞lg）半衰期很短（＜l小時(shí)）、半衰期很長（＞24小時(shí)）不能在小腸下端有效吸收的藥物溶解度極差的藥物(效果不好）,雖然緩釋、控釋制劑有其優(yōu)越性，但并不是所有藥物都適合,緩釋、控釋制劑有不利的一面,①在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低②緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案③制備緩釋

4、、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴,一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法,緩、控釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用,（一）溶出原理,通過減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用,具體方法有

5、下列幾種：,1．制成溶解度小的鹽或酯2．與高分子化合物生成難溶性鹽 3．控制粒子大小,（二）擴(kuò)散原理,以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制,藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種 ：,1．水不溶性包衣膜,如乙基纖維素包制的微囊或小丸就屬這類制劑其釋放速度符合Fick’s第一定律：,式中，dM／dt—釋放速度；A—面積；D—擴(kuò)散系數(shù)；K—藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L—包衣層

6、厚度；△C—膜內(nèi)外藥物的濃度差,,若A、L、D、K與△C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級釋放過程。若其中一個(gè)或多個(gè)參數(shù)改變，就是非零級過程。,2．含水性孔道的包衣膜,乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材具有這種性質(zhì)，其中甲基纖維素起致孔作用。其釋放速率可用下式表示：,,式中，各項(xiàng)參數(shù)的意義同前,與上式比較，少了K，這類藥物制劑的釋放接近零級過程,3．骨架型的藥物擴(kuò)散,,假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為：,式中，kH—常數(shù)

7、，即藥物的釋放量與t1/2成正比,藥物的釋放符合Higuchi方程,膜控型緩釋、控釋制劑可獲得零級釋藥，其釋藥速度可通過不同性質(zhì)的聚合物膜加以控制其缺點(diǎn)是貯庫型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑大得多，因此，任何制備過程的差錯或損傷都可使藥物貯庫破裂而導(dǎo)致毒副作用,骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋放特點(diǎn)是不呈零級釋放，藥物首先接觸介質(zhì)，溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來，顯然，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度。這一類制劑的優(yōu)點(diǎn)是制備容易，可用于釋放大分

8、子量的藥物。,利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有下列幾種,1）包衣：用阻滯材料包衣 ，包厚度不同的衣 膜，以延長作用2）制成微囊 3）制成不溶性骨架片劑：一水不溶性骨架材料，適合于水溶性藥物 4）增加粘度以減少擴(kuò)散速度：液體制劑 5）制成植入劑：如孕激素的植入劑 6）制成乳劑 ：水溶性藥物制成乳劑具有緩釋作用,（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合,如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身

9、也處于溶蝕的過程此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制,第一種情況：,過化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合制成的骨架型緩釋制劑藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制,第二種情況：,藥物溶于聚合物中，聚合物為膨脹型的首先水進(jìn)入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴(kuò)散出來其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大

10、小由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統(tǒng)通常可減小突釋效應(yīng),第三種情況：,采用膨脹型控釋骨架,（四）滲透壓原理,利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越,滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓從小孔中流出的溶液與通過半透膜的水量相等片芯中藥物未被完全溶解，則釋藥速率按恒速進(jìn)行，即以零級速率釋放藥物 ；當(dāng)片芯中藥物逐漸低于飽和濃度，釋藥速率逐漸以拋物線式徐徐下降,胃腸液中的

11、離子不會滲透進(jìn)入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與在腸中的釋藥速率相等此類系統(tǒng)一般有兩種不同類型， 見圖17-2,此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用,（五）離子交換作用,樹脂+一藥物一 + X－ 樹脂+—X— + 藥物— 樹脂—一藥物+ + Y+ 樹脂——Y+ + 藥物+,陽離

12、子交換樹脂與有機(jī)胺類藥物的鹽交換，或陰離子交換樹脂與有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽交換，即成藥樹脂干燥的藥樹脂制成膠囊劑或片劑供口服用，在胃腸液中，藥物再被交換而釋放于消化液中,藥物從樹脂中的擴(kuò)散速度受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性的控制,二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素,1．理化因素,（1）劑量大小 一般認(rèn)為0.5～1．0g的單劑量是口服制劑的最大劑量隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，已有很多超過此限 有時(shí)可采用一次

13、服用多片的方法降低每片含藥量,（2）pKa、解離度和水溶性,由于大多數(shù)藥物是弱酸或弱堿，而非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pKa和吸收環(huán)境之間的關(guān)系很重要 整個(gè)胃腸道中的pH值是變化的，所以必須了解pH對釋放過程的影響 溶解度很小的藥物（＜0.01mg.ml-1）本身具有內(nèi)在的緩釋作用 設(shè)計(jì)緩釋制劑時(shí)，對藥物溶解度要求的下限已有文獻(xiàn)報(bào)道為0.1mg.ml-1,（3）分配系數(shù),藥物口服后須穿過各種生物膜才有可能在機(jī)體

14、的其它部位產(chǎn)生治療作用生物膜為脂質(zhì)膜藥物的分配系數(shù)對其能否有效地透過膜起決定性的作用。具有適宜分配系數(shù)的藥物不僅能透過脂質(zhì)膜，而且能進(jìn)入血液循環(huán)中,（4）穩(wěn)定性,對于易被酸堿或酶水解的藥物選用固體制劑為好 在胃中不穩(wěn)定的藥物，將制劑的釋藥推遲至到達(dá)小腸后進(jìn)行比較有利對在小腸中不穩(wěn)定的藥物，服用緩釋制劑后，其生物利用度可能降低，這是因?yàn)檩^多的藥物在小腸段釋放，使降解藥量增加所致,2．生物因素,（1）生物半衰期,通?？诜忈屩苿┑?/p>

15、目的是要在較長時(shí)間內(nèi)使血藥濃度維持在治療的有效范圍內(nèi)，因此，藥物必須以與其消除速度相同的速度進(jìn)入血液循環(huán),半衰期太長或太短都不適合制成緩釋制劑口服藥物的在胃腸道中的吸收時(shí)間很難超過8~12小時(shí)如果在結(jié)腸有吸收，則可能使藥物釋放時(shí)間增至24小時(shí),（2）吸收,制備緩釋制劑的目的是對制劑的釋藥進(jìn)行控制，以控制藥物的吸收。因此，釋藥速度必須比吸收速度慢 對于緩釋制劑，本身吸收速度常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑 如果藥物在各個(gè)腸段的吸

16、收速度不一樣，制成緩釋制劑則不利于藥物的吸收 對于吸收部位在十二指腸和空腸上端的藥物可以設(shè)計(jì)為胃漂浮制劑或胃粘附制劑，從而增加藥物在胃中的滯留時(shí)間,（3）代謝,在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性，當(dāng)藥物緩慢地釋放到這些部位，由于酶代謝過程沒有達(dá)到飽和，使較多量的藥物轉(zhuǎn)換成代謝物,（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì),1．藥物的選擇,緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物半衰期

17、小于1小時(shí)或大于12小時(shí)的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑 劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑 抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑,2．設(shè)計(jì)要求,（1）生物利用度,緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80％～120％的范圍內(nèi)若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12小時(shí)服一次，若藥物在結(jié)腸也有一定的吸收，則可考慮每24小

18、時(shí)服一次 在處方設(shè)計(jì)時(shí)選用合適的材料以保證生物利用度,（2）峰濃度與谷濃度之比,緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑 根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12小時(shí)服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24小時(shí)服一次若設(shè)計(jì)零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。,3．緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算,關(guān)于緩釋、控釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量 （經(jīng)驗(yàn)）根

19、據(jù)藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素較多，計(jì)算結(jié)果僅供參考,（1）僅含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量計(jì)算,1）緩釋或控釋制劑零級釋放,在穩(wěn)態(tài)時(shí)，為了維持血藥濃度穩(wěn)定，要求體內(nèi)消除的速度等于藥物釋放的速度緩釋或控釋劑量Dm可用下式計(jì)算： Dm =CVktd,例：茶堿k=0.0834h－1，V=28.8L，C=10μg／ml，td=12h，則Dm＝CVktd＝10×28．8

20、5;0．0834×12=288（mg）市售產(chǎn)品有250mg與300mg的產(chǎn)品。,2）緩釋制劑一級釋放：在穩(wěn)態(tài)時(shí)Dmkrl=CVk ，故 Dm= CVk／krl 式中，krl為一級釋放速度常數(shù)。,3）近似計(jì)算：Dm=Xo k td，Xo為普通制劑劑量 Dm= Xo（0．693/t1/2）td

21、由于t1/2不同，td不變，則Dm也不同。,以DT代表總劑量，Di代表速釋劑量，則 DT=Di+Dm 若緩釋部分沒有時(shí)滯，即緩釋部分與速釋部分同時(shí)釋放，速釋部分一般采用普通制劑的劑量Xo，此時(shí)加上緩釋部分，則血藥濃度勢必過高，因此要進(jìn)行校正，設(shè)達(dá)峰時(shí)為Tmax，緩釋部分為零級釋放時(shí)，DT=Di+Dm = Xo－CVkTmax + CVk

22、td,（2）既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量計(jì)算,4．緩釋、控釋制劑的輔料,輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。制備緩釋和控釋制劑，需要使用適當(dāng)輔料，使制劑中藥物的釋放速度和釋放量達(dá)到設(shè)計(jì)要求緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑控制藥物的釋放速度阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等,骨架型阻滯材料,①溶蝕性骨架材料，常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程；

23、②親水性凝膠骨架材料，有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖（殼聚糖）等③不溶性骨架材料，有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（Eu RS，Eu RL）、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等,包衣膜阻滯材料,①不溶性高分子材料，如用作不溶性骨架材料的EC等②腸溶性高分子，如纖維醋法酯（CAP）、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙甲纖維素

24、酞酸酯（HPMCP）和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。主要利用其腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解,增稠劑,增稠劑是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度隨濃度而增大根據(jù)藥物被動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等,,控釋或緩釋，就材料而言，有許多相同之處，但它們與藥物的結(jié)合或混合的方式或制備工藝不同，可表現(xiàn)出不同的釋藥特性。應(yīng)根據(jù)不同給

25、藥途徑，不同釋藥要求，選擇適宜的阻滯材料和適宜的處方與工藝,（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝,1．骨架型緩釋、控釋制劑,（1）骨架片的處方與工藝,1）親水性凝膠骨架片,羥丙甲纖維素（HPMC）、甲基纖維素（400cPa·s，4000cPa·s）、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉,骨架材料,,羥丙甲纖維素（HPMC）,其規(guī)格應(yīng)在4000cPa·s以上，常用的K4M和K15MHPMC遇水后形成凝膠，

26、水溶性藥物的釋放取決于擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定生物利用度高調(diào)節(jié)HPMC在處方中的比例及HPMC的規(guī)格來調(diào)節(jié)釋放速度處方中藥物含量高時(shí)，藥物釋放速度主要由凝膠層溶蝕所決定直接壓片或濕法制粒壓片都可以,例：阿米替林緩釋片（50mg／片）,【處方】 阿米替林 50mg 檸檬酸

27、 10mg HPMC（K4M 160mg 乳糖 180mg 硬脂酸鎂 2mg【制備】 將阿米替林與HPMC混勻，檸檬酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片

28、即得,2）蠟質(zhì)類骨架片,水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等,骨架材料,通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放,釋藥機(jī)理,部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)包裹，可加入表面活性劑以促進(jìn)其釋放通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用，調(diào)節(jié)熔點(diǎn),制備工藝,①溶劑蒸發(fā)技術(shù)②熔融技術(shù)③藥物與十六醇在溫度60oC混合，團(tuán)塊用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片劑釋放性能穩(wěn)定,硝酸甘油

29、 0.26g硬脂酸 6.0g十六醇 6.6g聚維酮（PVP） 3.1g,硝酸甘油緩釋片,【處方】,微晶纖維素 5.88g微粉硅膠 0.54g 乳糖 4.98g滑石粉 2.49g硬脂酸鎂

30、 0.15g,共制100片,,【制法】 ①將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60oC，使熔將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1小時(shí)；②將上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20分鐘，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30oC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本品12小時(shí)釋放76％。開始1小時(shí)釋放23％，以后釋放接近零級,3）不溶性骨架片,聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纖維素甲基

31、丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物,骨架材料,此類骨架片藥物釋放后整體從糞便排出此類片劑有時(shí)釋放不完全，大量藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片，現(xiàn)應(yīng)用不多,不溶性骨架片,,,,,,,,,,,,,,親水凝膠骨架片,溶蝕性骨架片,（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片,緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也保留片劑的長處,制備方法,第一種方法是將三種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩悍謩e以明膠、醋酸乙烯、蟲膠為粘

32、合劑制顆粒,第二種方法是微囊壓制片 將藥物用阻滯劑微囊化，再壓片,第三種方法是將藥物制成小丸，然后再壓成片子，最后包薄膜衣,（3）胃內(nèi)滯留片,它一般可在胃內(nèi)滯留達(dá)5～6小時(shí) 此類片劑由藥物和一種或多種親水膠體及其它輔料制成，又稱胃內(nèi)漂浮片實(shí)際上是一種不崩解的親水性凝膠骨架片為提高滯留能力，加入疏水性而相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類,指一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時(shí)間，改善藥物吸收，有利于提高藥物生物利

33、用度的片劑,例：呋喃唑酮胃漂浮片【處方】 呋喃唑酮 100g （主藥） 十六烷醇 70g （骨架材料，低密度） HPMC 43g （骨架材料） 丙烯酸樹脂 40g （骨架材料，減速） 十二烷基硫酸鈉

34、 適量（增加親水性） 硬脂酸鎂 適量（潤滑劑）【制備】 將藥物和輔料充分混合后用2％ HPMC水溶液制軟材，過18目篩制粒，于40℃干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片。每片含主藥100mg。,（4）生物粘附片,用生物粘附性的聚合物作為輔料制備片劑，這種片劑能粘附于生物粘膜，緩慢釋放藥物并由粘膜吸收以達(dá)到治療目的,生物粘附性高分子聚合物,卡波普（carbopol）、羥丙基纖維素

35、、羧甲基纖維素鈉等,特點(diǎn)：加強(qiáng)藥物與粘膜接觸的緊密性及持續(xù)性，因而有利于藥物的吸收生物粘附片既可安全有效地用于局部治療，也可用于全身,（5）骨架型小丸,采用骨架型材料與藥物混合，經(jīng)用適當(dāng)方法制成光滑圓整、硬度適當(dāng)、大小均一的小丸，即為骨架型小丸,另可加入一些其它成形輔料，如乳糖等或調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料有PEG類、表面活性劑等,可采用旋轉(zhuǎn)滾動制丸法（泛丸法）、擠壓-滾圓制丸法和離心-流化制丸法制備 噴霧凍凝法、噴霧干燥法和液中制丸法

36、,制備工藝,2．膜控型緩釋、控釋制劑,膜控型緩、控釋制劑主要適用于水溶性藥物，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩釋、控釋目的,包衣液的組成,包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成 致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑,水分散體包衣材料,一類是乙基纖維素水分散體另一類是聚丙烯酸樹脂水分散體,（1）微孔膜包衣片,胃腸道中不溶解的聚合物,包衣材料,醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂 等,致孔劑,PE

37、G類、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等水溶性的物質(zhì),,微孔膜包衣片中藥物的釋放過程,（2）膜控釋小片,膜控釋小片是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為2~3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用,每粒膠囊可裝入幾片至20片不等同一膠囊內(nèi)的小片可包上不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣此類制劑無論在體內(nèi)外皆可獲得恒定的釋藥速率，是一種較理想的口服控釋劑型其生產(chǎn)工藝也較控釋小丸劑簡便，質(zhì)量也易于控制,（3）腸溶膜控釋片

38、,藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中的藥物釋出，因而延長了釋藥時(shí)間,（4）膜控釋小丸,由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，所用輔料與片劑的輔料大致相同包衣膜亦有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣,微孔膜包衣的阿司匹林緩釋小丸的制備,以40目左右的蔗糖粒子為芯核,,制成藥芯小丸,干燥,,,含致孔劑PEG6000的EC的小丸,3．

39、滲透泵片,滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成,常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素滲透壓活性物質(zhì)：調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物 推動劑能吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔除上述組成外，滲透泵片中還可加入助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等,4．植入劑,皮下植入方式給藥 生物利用度高 血藥水平比較平穩(wěn)且持續(xù)時(shí)間可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年 皮下組織對外來異物的反應(yīng)

40、性較低 ，痛苦小不足之處是 需要手術(shù)植入和取出,植入劑按其釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫痛、胰島素、麻醉藥拮抗劑等,三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價(jià),（一）體外釋放度試驗(yàn)（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（三）體內(nèi)外相關(guān)性,（一）體外釋放度試驗(yàn),《中國藥典》2000年版規(guī)定緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度儀進(jìn)行,1．釋放度試驗(yàn)方法,釋放介質(zhì),以去空氣的新鮮水為最佳的釋

41、放溶劑 稀鹽酸（0.001~0.1mol/L）或pH3~8的磷酸鹽緩沖液對難溶性藥物，在釋放介質(zhì)中加少量表面活性劑，以滿足漏槽條件,介質(zhì)的選擇以能反應(yīng)體內(nèi)狀況為原則,2．取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì),除腸溶制劑外，體外釋放速率試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90％以上 做出釋藥全過程的累積釋放率-時(shí)間的釋藥速率曲線圖從圖上至少選出三個(gè)時(shí)間點(diǎn)一般：,

42、0.5~2h 30%中間點(diǎn) 50%最后取樣點(diǎn) 〉75%,（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn),生物利用度是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異,《中國藥典》規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥

43、兩種條件下進(jìn)行單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況,（三）體內(nèi)外相關(guān)性,體內(nèi)外相關(guān)性反映整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度-時(shí)間曲線之間的關(guān)系只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況,①點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)②體外釋放

44、的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)③將一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（t50％、t100％）與一個(gè)藥代動力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax 或tmax）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說明部分相關(guān),體內(nèi)外相關(guān)性可歸納為3種,《中國藥典》2000年版的指導(dǎo)原則中緩釋、控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性,1．體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立,（1）體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線,

45、如果緩釋、控釋制劑的釋放行為隨外界條件變化而變化，就應(yīng)該制備兩種供試品（一種比原制劑釋放更慢；另一種更快），研究影響其釋放快慢的外界條件并按體外釋放度試驗(yàn)的最佳條件，得到體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線,（2）體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線,根據(jù)單劑量交叉試驗(yàn)所得血藥濃度-時(shí)間曲線的數(shù)據(jù)，對在體內(nèi)吸收呈現(xiàn)單室模型的藥物, 可按以下Wagner-Nelson方程計(jì)算：,Fa=(Ct+kAUC0~t)/(kAUC0~∞)×100％,F

46、a（％）:體內(nèi)任一時(shí)間藥物的吸收率Ct—t時(shí)間的血藥濃度；k—消除速度常數(shù),雙室模型藥物可用簡化的Loo-Rigelman方程計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的吸收率,2．體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗(yàn),當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時(shí)，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上對應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸，得直線回歸方程如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P＜0.01），可確定體內(nèi)外相關(guān),當(dāng)血藥濃度（或主藥代謝物濃度）

47、與臨床治療濃度（或有害濃度）之間的線性關(guān)系明確或可預(yù)計(jì)時(shí)，可用血藥濃度測定法，否則可用藥理效應(yīng)法評價(jià)緩釋、控釋制劑的安全性與有效性,第二節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng),一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng),人體的許多生理功能和生理、生化指標(biāo)呈現(xiàn)生物節(jié)律性的變化,定時(shí)治療（擇時(shí)治療）是根據(jù)疾病發(fā)作的時(shí)間規(guī)律及藥物的特性來設(shè)計(jì)不同的給藥時(shí)間和劑量方案，選用合適的劑型，從而降低藥物的毒副作用，達(dá)到最佳療效口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體的這些生物節(jié)

48、律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)，已成為藥物新劑型研究開發(fā)的熱點(diǎn)之一,文獻(xiàn)報(bào)道該系統(tǒng)的其它名稱有脈沖釋藥、定時(shí)鐘、鬧鐘和時(shí)控-突釋系統(tǒng)等按照制備技術(shù)的不同，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時(shí)釋藥膠囊等,（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng),美國上市的產(chǎn)品Covera-HS 治療原發(fā)性高血壓晚上10點(diǎn)服藥，凌晨3點(diǎn)開始釋藥，防止清晨多發(fā)的心血管意外事件,（二）包衣脈沖系統(tǒng),1. 膜包

49、衣技術(shù)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng) 是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放時(shí)間,（2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成 如Pozzi等采用此法制備了硫酸沙丁胺醇定時(shí)釋藥系統(tǒng),2．壓制包衣技術(shù),壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類,半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑,溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素,膨脹型脈沖壓制包衣片選用的材

50、料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素,（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊,二、口服定位釋藥系統(tǒng),指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型目的：①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) ②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象,根據(jù)藥物在胃腸道的釋

51、藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),胃定位釋藥系統(tǒng)：胃內(nèi)滯留片 、胃粘附微球 小腸定位釋藥系統(tǒng)：包腸溶衣的釋藥系統(tǒng) 口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) ：結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時(shí)間，對于受時(shí)間節(jié)律影響的疾病，如哮喘、高血壓等有一定意義,第三節(jié) 靶向制劑,靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug sys

52、tem ,TDS），是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)將藥物制成能到達(dá)靶區(qū)的靶向制劑，就可以提高藥效，降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順應(yīng)性,靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無遺留的毒副作用成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無

53、毒可生物降解三個(gè)要素,靶向制劑的分類,可以分為三級第一級指到達(dá)特定的靶組織或靶器官第二級指到達(dá)特定的細(xì)胞第三級指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位,從到達(dá)的部位分類,可分為以下三類 1．被動靶向制劑 2．主動靶向制劑 3．物理化學(xué)靶向制劑,從方法上分類,二、被動靶向制劑,利用藥物載體（即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體），使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒等都可以作為被動靶向制劑的載體 粒徑大小會影響這