藥劑學(xué)版栓劑課件

1、1,第二節(jié) 栓 劑,始于歐洲《千金方》，“坐藥”或“塞劑”發(fā)展：半合成脂肪酸酯；自動化生產(chǎn)線,2,一、概述,栓劑（Suppository）系指藥物與適宜基質(zhì)制成的供腔道給藥的固體制劑。可發(fā)揮局部或全身作用。,3,栓劑的種類,按作用：局部作用和全身作用栓劑。按應(yīng)用部位：肛門栓與陰道栓。按制備工藝與釋藥雙層栓；中空栓；緩、控釋栓,,4,魚雷形,鴨嘴形,5,栓劑的特點,發(fā)揮局部或全身作用。藥物不受胃腸pH或酶的破壞，避免刺激性

2、藥物對胃黏膜刺激。無肝臟首過作用。對不能或者不愿吞服藥物的患者使用。缺點：不如口服給藥方便。,6,栓劑的質(zhì)量要求,藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻，栓劑外形應(yīng)完整光滑，無刺激性。有適宜的硬度，以免變形。塞入腔道后，應(yīng)能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用。,7,二、栓劑的基質(zhì),栓劑基質(zhì)分為：油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)局部作用要求釋放緩慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速釋放。,8,①室溫時具有適宜的硬度，當(dāng)塞

3、入腔道時不變形，不破碎。在體溫下易軟化、融化和溶解；熔點與凝點之差要??；②對黏膜無刺激、毒性及過敏性；③性質(zhì)穩(wěn)定，油脂性基質(zhì)的酸價在0.2以下，皂化值應(yīng)在200~245間，碘價低于7；④具有潤濕或乳化能力；⑤冷壓法及熱熔法制備栓劑，且容易脫膜。,理想基質(zhì)的要求,酸價：中和1g脂肪油或其它類似物中含有的游離脂肪酸所需 KOH的mg數(shù) 。（酸價高，質(zhì)量差）,碘價：100g油脂吸收I2的克數(shù)（碘價高，不飽和鍵多，易氧化）,皂化價：水解

4、1g油脂所需要KOH的mg數(shù)。（說明油的種類和純度）,9,（一）油脂性基質(zhì),梧桐科可可樹種仁中得到的一種固體脂肪，白色或淡黃色、脆性蠟狀固體。 含硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可堿含量可達(dá)2%。有α、β、β’及γ四種晶型，β型(熔點為34℃)最穩(wěn)定,1. 可可豆脂（cocoa butter）,熔化后起效，釋藥快，全身作用,10,,為避免晶型轉(zhuǎn)變，1.緩緩加熱升溫，熔化至2/3時，停止加熱，讓余熱使其完全融化；2

5、.種晶可可豆脂不能與藥物溶液混合時，加乳化劑制成O/W或W/O型乳劑基質(zhì)，吸收水溶液。代用品有烏桕脂、香果脂,11,香果脂（oleum linderae）,樟科植物香果樹的成熟種仁脂肪油純化而成。白色結(jié)晶性粉末或淡黃白色塊狀物。氣微，味淡，熔點30～34℃。25 ℃開始軟化，與烏桕脂合用可克服。,12,烏桕脂,大戟科植物烏桕樹的種子外層固體脂肪純化而成。主要為各種脂肪酸的甘油酯，白色或黃白色固體，特嗅，熔點38-42 ℃，釋藥

6、較可可豆脂慢。,13,2.半合成或全合成脂肪酸酯,天然植物油水解所得C12~C18游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的三、二、一酯的混合物，稱半合成脂肪酸酯?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成形性好，具有保濕性和適宜的熔點，不易酸敗。 國內(nèi)有半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯、半合成山蒼子油酯等。,14,椰油加硬脂酸再與甘油酯化bp35.7-37.9℃。吸水能力大于20％，刺激性小,椰油酯,15,棕櫚油加硬脂酸與甘油酯化對直腸黏膜和陰道黏膜均無不

7、良影響，抗熱能力強，酸價和碘價低，為較好的半合成脂肪酸酯。,棕櫚油酯,16,月桂酸加硬脂酸與甘油酯化而成有34型(33-35℃)、36型(35-37℃)、38型 (37-39℃)；40型(39-41℃)等，38型最常用。主要理化性質(zhì)與可可豆脂相似。,混合脂肪酸甘油酯,17,由硬脂酸與1,2-丙二醇酯化而成，是丙二醇單酯與雙酯的混合物。乳白或微黃色蠟狀固體，略有脂肪臭，遇熱水可膨脹。熔點36-38℃，對黏膜無明顯刺激性。,硬脂酸丙

8、二醇酯,18,部分國外常用的半合成脂肪酸酯,19,（二）水溶性基質(zhì),1. 甘油明膠(gelatin glycerin),溶解后起效，釋藥慢，局部作用,甘油、明膠、水按比例加熱溶和，蒸去大部分水，放冷凝固即得（ 常用比例2:7:1）。 彈性好，體溫下軟化、溶于分泌液中釋藥。多用于陰道栓劑基質(zhì)。 與蛋白質(zhì)有配伍變化的藥物，不宜選用。,20,2. 聚乙二醇(PEG),易溶于水，熔融法成形，難溶性藥物載體。 PEG1000，38-40℃

9、；PEG1540，42-46℃；PEG4000，40-48℃ ；PEG6000，55-63℃，不同比例混合使用。吸濕性強，加約20%的水，可減輕刺激性。 處方：PEG1540(4000) 33%，PEG6000 47%，水 20%,21,乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，為一種表面活性劑。 物態(tài)：液、半固到固態(tài)；易溶于水。 常用型號為188型，商品名pluronic F68，熔點52℃；促進(jìn)藥物吸收并起緩釋與延效的作

10、用。,3. 泊洛沙姆(poloxamer),22,PEG的單、二硬脂酸酯的混合物，含游離乙二醇，白色或微黃色的蠟狀固體。 熔點 39~45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液體石蠟。商品名Myri52，S-40，可與 PEG混合使用，制得崩解、釋放較好的栓劑。,4. 聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯類 (polyoxyl 40 stearate),23,淡琥珀色，有潤滑性。 熔距 35~39℃?？膳c多種藥物配伍。,5.

11、聚山梨酯61,24,基質(zhì)進(jìn)入人體腔道后的液化時間,,根據(jù)臨床治療目的選用基質(zhì)：局部和全身根據(jù)藥物理化性質(zhì)選用基質(zhì)：選擇與藥物溶解性質(zhì)相反的基質(zhì),25,三、附加劑,1.表面活性劑 Tween-802. 抗氧劑 如叔丁基羥茴香醚(HBA)、叔丁基對甲酚(BHT)、沒食子酸酯類。 3.硬度調(diào)節(jié)劑 硬化劑 如白蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟；增稠劑 如氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油等。,26,4. 吸收促進(jìn)劑 表面活性劑；A

12、zone（氮酮）；脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、尿素等。5. 著色劑 脂溶性、水溶性著色劑。6. 防腐劑 如對羥基苯甲酸酯類。,27,四、栓劑的制備,擠壓成型法（冷壓法）與模制成型法（熱熔法）小量生產(chǎn)用手工制備，大量生產(chǎn)用機(jī)器進(jìn)行操作。,28,1. 藥物與基質(zhì)的混合方法,油溶性藥物,水溶性藥物,不溶性藥物,,,,藥物微粉化，再與其他基質(zhì)混合。,加少量水制成濃溶液，用羊毛脂吸收，再與其他基質(zhì)混合。,直接加入油脂性基質(zhì)溶解，量

13、大時使基質(zhì)熔點降低，加蜂蠟、石蠟。,29,藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱為該藥的置換價。一般栓模容量固定，容納重量(如1g或2g)是指以可可豆脂為代表的基質(zhì)重量。,2. 置換價(displacement value，DV),30,DV＝W／[G－(M－W)]　G：基質(zhì)栓的平均栓重；　 M：含藥栓的平均栓重；　 W：含藥栓的平均含藥重量（標(biāo)示量）,,,W,M,G,,－W,測定：取基質(zhì)作空白栓，稱得G；另取基質(zhì)與藥物混合制成含藥

14、栓，稱含藥栓重M，每粒栓的含藥重量為W，將這些數(shù)據(jù)代入上式，即求得某藥物對某一新基質(zhì)的置換價。,31,置換價計算制備含藥栓需基質(zhì)的量X： DV＝W／[G－(M－W)] G－(M－W) ＝W／DV (M－W) ＝ G－W／DV,,,32,常用藥物的可可豆脂置換價,33,制備鞣酸栓劑50粒，每個栓劑含0.2克鞣酸，用可可豆脂作基質(zhì)，栓模容積為2.0克可可豆脂，鞣酸的DV值為1.6

15、，需基質(zhì)多少克？栓重多少？,解：設(shè)配50個栓劑需基質(zhì)X克 DV＝W／[G－(M－W)] B＝〔G－W／DV〕×n＝（2－ 0.2/1.6) × 50=93.75g B/50＝M－0.2，M＝2.075g,34,,某含藥為20%的栓劑10枚重20g，空白栓5枚重9g，求該藥物的置換價。 W=20%*20/10=0.4g DV＝W／[G－

16、(M－W)] =0.4/[9/5-(2-0.4)]=2,35,3. 栓劑的制法（1）冷壓法(cold compression method),藥物＋基質(zhì)銼末　　冷卻的容器　　 混勻 手工搓捏成形　　　 裝入模型，壓成一定形狀,,,,,效率低，夾帶空氣，不易控制栓重,36,37,（2）熱熔法(fusion method),應(yīng)用較廣，多采用機(jī)器自動化生產(chǎn)。,,38,①油脂性基質(zhì)的栓劑，

17、常用肥皂、甘油、95％乙醇(1:1:5)混合而得；②水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑，則用油性潤滑劑，如液體石蠟或植物油。有的基質(zhì)不黏模，如可可豆脂或聚乙二醇類，可不用潤滑劑。,栓?？變?nèi)涂的潤滑劑,39,栓劑模具,臥式,立式,40,栓劑的制備示例,熔化,灌注,41,栓劑的制備示例,冷卻成型,開模,42,栓劑的制備示例,成品,43,全自動栓劑生產(chǎn)線,44,吡羅昔康栓,【處方】吡羅昔康 10g S-40 500g 共制250枚

18、【制法】取S-40在水浴上熔化，吡羅昔康研細(xì)加入熔化的基質(zhì)中研勻，灌模即得。,45,,46,五、栓劑的處方設(shè)計,擴(kuò)散,釋放,吸收,藥物擴(kuò)散、溶解入直腸、陰道分泌液,藥物從基質(zhì)中釋放出來,,,通過血管、淋巴管進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身作用或局部作用,47,（一）全身作用的栓劑,全身作用的栓劑一般要求迅速釋放藥物，特別是解熱鎮(zhèn)痛藥物宜迅速釋放、吸收。,門靜脈,下腔靜脈,淋巴循環(huán),48,影響直腸吸收的因素,根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有

19、利于藥物釋放，增加吸收。設(shè)計延長在直腸下部停留時間的雙層栓。栓劑應(yīng)用方法 塞入距肛門2cm為宜；吸收促進(jìn)劑具體藥物性質(zhì)對其釋放、吸收的影響 與藥物的解離度、溶解度、粒度、配制栓劑的pH值、直腸環(huán)境pH值等有關(guān)。,49,（二）局部作用的栓劑,只在腔道局部起作用，選融化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。 水溶性基質(zhì)栓劑因腔道中的液體量有限，溶解受限，釋藥緩慢，有利于發(fā)揮局部藥效。 局部作用在半小時內(nèi)開始，持續(xù)約4h。,

20、50,六、栓劑的質(zhì)量評價,《中國藥典》2015年版規(guī)定融變時限→釋放度重量差異微生物限度,,51,專門裝置進(jìn)行檢查。脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30min內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時無硬芯；水溶性栓劑3粒在60min內(nèi)全部溶解； 如有一粒不合格應(yīng)另取3粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。,1. 融變時限,52,2. 重量差異,取栓劑10粒，精稱總重量，求得平均粒重，再分別精稱各粒的重量。取每粒重量與平均粒重比較，超出規(guī)定限度的粒數(shù)不多于一

21、粒，并不得超出限度一倍。,53,七、包裝與貯存,蠟紙或錫紙包裹。塑料片材（PVC、PVC/PE）經(jīng)栓劑制殼機(jī)正壓吹塑成形→灌注→封口。栓劑應(yīng)在陰涼干燥處30℃以下密閉保存。,54,八、幾種新型栓劑1.中空栓劑,1984年渡邊善造首先報道。栓中有空心部分可填充液體或固體藥物，速釋固體分散體、緩釋材料，緩釋,55,小兒退熱抗驚中空栓雙氯芬酸 15g 水合氯醛200g 半合成脂肪酸酯 適量 丙二醇 適量 制成10

22、00個直腸栓,制法：半合成脂肪酸酯35-40 ℃水浴熔化，迅速注入栓模，翻轉(zhuǎn)使中間未凝固基質(zhì)流出，形成空腔，于空腔內(nèi)注入丙二醇的藥液，尾部用同樣基質(zhì)熔封，刮平?？冢瑔⒛０b。,56,內(nèi)外層：含不同藥物 上下層：上、水、緩；下、脂、速　　　　 上空，阻止藥物向上擴(kuò)散 配伍禁忌藥物　　　　　提高生物利用度,,,,,2. 雙層栓劑,57,藥物→微囊→栓劑微囊栓劑具有血藥濃度穩(wěn)定，維持時間長等優(yōu)點，控釋效

23、果取決于微囊所用的囊材和制備方法。如吲哚美辛緩釋栓。,3.微囊栓：緩釋,58,利用滲透壓原理制成，由栓劑最外層的微孔膜、滲透壓產(chǎn)生劑、半透膜及藥物組成。進(jìn)入體內(nèi)后，水分進(jìn)入栓劑而產(chǎn)生滲透壓，壓迫儲藥庫使藥液透過半透膜上的小孔釋放出來。,4. 滲透泵栓：控釋,59,利用具有親水黏附性和生物學(xué)惰性的藥物載體制成的。避免栓劑納入體腔后的異物感。凝膠對生物黏膜有特殊黏合力，延長藥物的滯留和釋放時間，促進(jìn)藥物吸收。,5. 親水凝膠緩釋栓,6