緩控釋制劑藥劑學(xué)

1、1,緩釋、控釋制劑,www.Anbillife.com,藥物制劑新劑型與新技術(shù),2,CPU,,第一代 普通制劑 第二代 緩釋制劑（長效制劑） 第三代 控釋制劑 第四代 靶向制劑 第五代 應(yīng)答式給藥系統(tǒng),藥物制劑的發(fā)展,脈沖給藥、自調(diào)試給藥,3,CPU,學(xué)習目標,掌握緩（控）釋制劑的概念和特點。 掌握緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法。 熟悉緩（控）釋制劑的處方和制備工藝。 了解緩（控）釋制劑的

2、處方設(shè)計和體內(nèi)外評價 方法。,4,CPU,本章內(nèi)容,,概述,,釋藥原理和方法,,緩控釋制劑的設(shè)計,,處方及制備工藝,1,2,3,4,,緩控釋制劑質(zhì)量評價,5,5,CPU,一、基本定義1. 緩釋制劑 指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達到 長效作用的一類制劑。 一般為一級釋藥過程（sustained-release preparations, extended-release ~, prolong

3、ed action ~, repeat-action ~, retarted ~）,第一節(jié) 概 述,6,CPU,,2. 控釋制劑 指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 （controlled-release preparations）廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、 透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：

4、在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑,7,CPU,,中國藥典2005年版 緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓ 控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓ 血濃平穩(wěn)美國藥典USP26版 不區(qū)分緩釋、控釋 extended-release preparations modified-release preparations,8,CPU,二、特點

5、,,,,Ordinary preparation,Control release ~,Sustained release ~,9,CPU,,延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。,優(yōu)點：,10,CPU,劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，

6、不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）,缺陷：,11,CPU,骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑 其它：滲透泵控釋制劑 植入型緩、控釋制劑,親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等,微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等,三、分類,12,CPU,,四、國內(nèi)外發(fā)展1. 蠟丸→最早的緩釋制劑，其作用緩和而

7、持久。2. 國外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代3. 我國：80年代→90年代 國內(nèi)部分上市品種： 研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等； 硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等； 鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等,13,CPU,生活中常用的緩控釋制劑,14,CPU

8、,S 控制粒子大?。ㄒ葝u素） Cs 制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽） 高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）,一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程：,Ct<<Cs,,,溶出速度常數(shù),,,,,,,第二節(jié) 釋藥原理和方法,15,CPU,,透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型

9、骨架材料擴散——孔道控制,（二）擴散原理,16,CPU,1. 結(jié)構(gòu),Fick’s第一定律,Higuchi方程,零級,零級,非零級,溶出速度 > 擴散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴散,17,CPU,,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制劑（片） 增加粘度 植入劑 藥樹脂 乳劑,2. 制

10、劑手段,水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑,水不溶性藥物,注射液等液體制劑,水溶性藥物,不同材料、不同厚度,囊材種類和用量,18,CPU,三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合 藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。,制劑手段,生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架 藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速） 膨脹型控釋骨架（減少突釋）,19,CPU,四、滲透壓原理,,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、

11、水溶性聚合物、電解質(zhì)等,激光打孔、加入致孔劑,1. 結(jié)構(gòu)和原理,單室,20,CPU,,2. 特點 水滲透進入膜內(nèi)的流速: 藥物通過細孔的釋放速率：,片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓,膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān),21,CPU,,雙室,特點,藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,22,CPU,,五、離子交換作用（藥樹

12、脂）,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散 藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊,23,CPU,一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計的因素1. 藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)>0.01mg/ml）,第三節(jié) 緩控釋制劑的設(shè)計,弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異 溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈

13、低） 溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）,24,CPU,3）分配系數(shù)→1（較佳） 4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）5）粒度（難溶性藥物） 此外：多晶型、溶劑化藥物等因素,藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液 中濃度低，與細胞膜親和、滯留 藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透 過細胞膜→吸收差，生物利用度低,25,CP

14、U,2. 生物因素1）生物半衰期（評估消除速度） t1/224h 藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收 全胃腸道吸收藥物較合適 主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝 胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）,但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決,26,CPU,,3. 生理因素1）胃排空 被動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→

15、吸收↓2）胃腸道代謝 緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長，代謝增加。3）食物 食物 → 一般延長吸收； 大量脂肪 → 促進膽汁分泌、增加血液循環(huán) → 溶蝕型 制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑； 酒精→加快吸收。,27,CPU,二、緩控釋制劑的設(shè)計1. 藥物選擇半衰期適宜 t1/2=2-8 h需長期用藥不適宜： 劑量很大 藥效強烈 溶解吸收差

16、 劑量需精密調(diào)節(jié) 抗生素類 首過強者,28,CPU,2.設(shè)計總體要求生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑胃、小腸吸收 12h緩釋 結(jié)腸吸收 24h緩釋3.劑量計算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達到治療血濃）,,,29,CPU,4.緩控釋輔料,30,CPU,一、骨架型緩控釋制劑1

17、. 骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。,親水凝膠骨架片,蠟質(zhì)類骨架片,不溶性骨架片,第四節(jié) 處方及制備工藝,31,CPU,2. 緩控釋顆粒（微囊）壓制片 片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）

18、 三種制備方法,不同釋藥速度顆粒 壓片 微囊 壓片 緩控釋小丸 壓片 包衣,,,,,32,CPU,3. 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段,片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用） 輕質(zhì)骨架（高級脂肪酸酯等） 包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2） 機械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）,33,CPU,4. 生物粘附片 生物粘附材

19、料，和普通片劑制備工藝相似5. 骨架型小丸,親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸,旋轉(zhuǎn)滾動制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法,,,34,CPU,二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣 （微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、 強度

20、等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑） 膜控釋小片和小丸→灌膠囊 腸溶膜控釋片,,35,CPU,三、滲透泵,單室、雙室處方組成：片芯、包衣 藥物 滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：

21、CA、EC（可加致孔劑）,,片芯,36,CPU,,四、植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。,37,CPU,一、體外釋放度試驗1. 釋放度試驗方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2. 釋放介質(zhì)：,第五節(jié) 緩控釋制劑質(zhì)量評價,模擬人體胃腸道→ pH、酶（最真實、較煩瑣） 采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 難溶性藥物：漏槽

22、條件 0.5%SLS水溶液 混合溶劑（慎重）,釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍,溶出介質(zhì)需脫氣處理,38,CPU,,3. 取樣點和釋放標準（12h或24h不同）,數(shù)學(xué)模型擬合：,零級方程 一級方程 Higuchi方程,是否突釋,釋藥特性,釋藥是否完全,39,CPU,二、體內(nèi)生物利用度試驗1. 生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。

23、2. 生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。,Cmax、tmax評價,AUC評價,40,CPU,,3. 生物等效性實驗設(shè)計1）研究對象：動物（Beagle狗）→人類（健康、自愿）2）參比制劑：同類公認高質(zhì)量制劑3）分析方法要求：專屬、準確、精密、靈敏4）試驗方案：雙周期交叉（雙盲）