緩控釋制劑的開發(fā)

1、,林巧平,緩控釋給藥系統(tǒng)處方開發(fā)Formulation development of oral extended-release drug delivery system,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介,緩控釋制劑的概念 緩釋：一級(jí)速率，非恒速釋放。按釋藥速率的差異分 控釋：以零級(jí)或接近零級(jí)釋放。

2、按釋藥部位分：胃溶型和腸溶型。,,,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介,定速釋放給藥：骨架、膜控、離子交換樹脂、滲透泵、固體分散體定位釋放給藥：胃內(nèi)滯留、結(jié)腸定位、靶向給藥；定時(shí)釋放給藥：藥物根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點(diǎn)，針對(duì)疾病易發(fā)病的時(shí)間而釋放。,口服緩控釋制劑的釋藥類型,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介,,口服緩控釋釋放曲線,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介,一、片劑1.骨架片：親水凝膠骨架片、溶蝕型骨架片（蠟質(zhì)）、不溶性骨架片、生物粘附片、多層片、結(jié)腸定位片等。2.

3、膜控片：腸溶片、微孔膜片。3.滲透泵片：添加電解質(zhì)或有機(jī)酸產(chǎn)生滲透壓。4.胃內(nèi)滯留片：主要是胃內(nèi)漂浮片，處方內(nèi)添加MgCO3、NaHCO3、高級(jí)醇或蠟增加浮力。5.多層片：速釋+緩釋或復(fù)方成分。二、膠囊劑 主要指多顆粒制劑，分為膜控型、骨架型、膜控與骨架技術(shù)相結(jié)合。 三、液體制劑 緩釋混懸劑、緩釋乳劑、緩釋凝膠劑。,口服緩控釋制劑的類型,6,CPU,緩控釋輔料,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介-制備膜控型微丸的輔料,

4、稀釋劑：乳糖（Lactose），使用時(shí)應(yīng)注意，乳糖與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，因此以阿司匹林、茶堿、青霉素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應(yīng)避免使用乳糖。蔗糖（Sucrose），與抗壞血酸產(chǎn)生配伍禁忌。糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長(zhǎng)期服用蔗糖。淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒徑為17μm，小麥淀粉的平均粒徑為23μm。微晶纖維素（microcrystallinecellulose，MCC）

5、與其他輔料相比，MCC微丸有更高的強(qiáng)度和硬度，而且釋藥速率較緩，不會(huì)出現(xiàn)塌崩現(xiàn)象，它是制丸工藝中較理想的輔料。,丸芯常用輔料,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介-制備膜控型微丸的輔料,成膜材料：醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、腸溶材料如蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯等。增塑劑：水溶性增塑劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇類；脂溶性增塑劑有檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。致孔劑：聚乙二醇類、聚

6、乙烯吡咯烷酮、蔗糖、鹽類以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。抗粘劑：滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等。其它：著色劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、消泡劑如二甲基硅油。,衣膜常用輔料,口服緩控釋制劑簡(jiǎn)介-骨架型多顆?？诜忈屩苿?骨架型多顆粒緩釋制劑是將藥物與合適的骨架材料混合后通過擠出--滾圓等工藝制備的顆?；蛐⊥锠钪苿８鶕?jù)顆粒組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制的不同，可分為骨架微丸和采用骨架技術(shù)與膜控技術(shù)相結(jié)合制備而成的骨架--膜控

7、微丸兩種類型。,主要內(nèi)容,基于藥物結(jié)構(gòu)的處方設(shè)計(jì)與開發(fā)概述,,藥物結(jié)構(gòu)決定：藥理活性物理化學(xué)性質(zhì)水溶性脂溶性分配性晶型化學(xué)穩(wěn)定性···藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)滲透性酶穩(wěn)定性血漿蛋白結(jié)合組織分布排泄···毒理學(xué)性質(zhì)藥理藥效學(xué)性質(zhì),緩釋制劑處方設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物因素,緩釋制劑處方設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物因素,溶解性與滲透性熱力學(xué)溶解度動(dòng)力學(xué)溶解度親水性/親酯性BC

8、S分類轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)擴(kuò)散與載體介導(dǎo)熔點(diǎn)固相特征：晶型、溶劑化物、無定形，粒徑鹽效應(yīng)活性物質(zhì)成鹽類別易與水形成溶劑化物的離子成鹽形成晶格能不同的鹽形成pH值不同的鹽釋放環(huán)境（接收介質(zhì)或消化道內(nèi)容物）：金屬離子、pH穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性與輔料的相互作用原輔料活性基團(tuán)：氨基與羰基，氨基與羧基輔料雜質(zhì)含量與種類水解：酯類、酰胺類等氧化：醛類、醇類、酚類、糖類、生物堿類、不飽和脂肪酸等生物穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性,緩釋制劑

9、處方設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物因素,緩釋制劑處方設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物因素,緩釋制劑處方設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物因素,適宜制備緩釋制劑的藥物35個(gè)已上市緩釋制劑 活性成分BCS分類統(tǒng)計(jì)。 結(jié)合生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)及緩釋制劑的釋藥特點(diǎn)，生物藥劑學(xué)1類藥物比較容易制備成緩釋制劑，生物藥劑學(xué)3類和4類藥物不宜制備成緩釋制劑.,,口服釋藥系統(tǒng)處方工藝開發(fā)流程,,處方前研究,原料藥特性的研究 物理和化學(xué)性質(zhì)生物藥劑學(xué)特性

10、輔料選擇：相容性試驗(yàn),分析方法的建立,輔料種類用量篩選,工藝研究,包裝材料選擇與相容性試驗(yàn),質(zhì)量研究,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究穩(wěn)定性研究,臨床前藥代、藥效及安全性評(píng)價(jià),人體試驗(yàn),含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、穩(wěn)定性等分析方法研究。,,途徑、劑型設(shè)計(jì),主要內(nèi)容,口服緩釋制劑釋放度研究,,釋放度研究的目的指導(dǎo)處方工藝開發(fā): 核心關(guān)鍵評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品穩(wěn)定性控制產(chǎn)品質(zhì)量：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度研究需要考慮的因素與藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)相關(guān)的

11、因素劑量溶解性pH—溶解度關(guān)系物理化學(xué)穩(wěn)定性晶型（多晶型現(xiàn)象）潤(rùn)濕性溶劑化作用粒徑分布藥物在消化道的吸收部位生物藥劑學(xué)性質(zhì),口服緩釋制劑釋放度研究,釋放度研究需要考慮的因素,與劑型相關(guān)的因素微丸、膠囊、片劑、混懸劑復(fù)方緩控釋制劑與釋藥技術(shù)相關(guān)的因素膜控系統(tǒng)水溶性藥物滲透泵釋藥系統(tǒng)：零級(jí)釋藥擴(kuò)散釋藥系統(tǒng)：膜的種類、厚度和孔隙率決定藥物釋放速度，零級(jí)或一級(jí)釋藥

12、 有孔或無孔薄膜包衣骨架系統(tǒng)不溶性骨架溶蝕或溶脹骨架混合系統(tǒng) 速釋核心+緩釋包衣溶蝕或溶脹核心+緩釋包衣一單元或多單元系統(tǒng)離子交換系統(tǒng)釋藥速度與擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度、交聯(lián)強(qiáng)度和離子強(qiáng)度有關(guān)樹脂+—藥物- + X- →樹脂+ —X- +藥物-樹脂-—藥物+ + X+ →樹脂- —X+ +藥物+,口服緩釋制劑釋放度研究,釋放度研究需要考慮的因素與釋放度測(cè)定條件相關(guān)的因素：

13、 溶出裝置溫度轉(zhuǎn)速溶出介質(zhì)水性介質(zhì)、加入表面活性劑或有機(jī)溶劑體積（漏槽條件）緩沖鹽濃度和離子強(qiáng)度介質(zhì)的pH梯度與生理相關(guān)的溶出介質(zhì)流體動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法,口服緩釋制劑釋放度研究,釋放度研究需要考慮的因素緩釋制劑釋放輪廓 第一點(diǎn)：0.5－2h，考察藥物突釋；第二點(diǎn)：累計(jì)釋放量約為50％左右，考察釋藥特性及釋藥平穩(wěn)性；第三點(diǎn)：累計(jì)釋放量至少達(dá)80％，考察藥物釋放是否完全 ?？蒯屩苿┏鲜?/p>

14、取樣點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。,口服緩釋制劑釋放度研究,釋放度研究需要考慮的因素多介質(zhì)考察充分了解所研發(fā)制劑的釋藥特性，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度測(cè)定條件提供依據(jù)。仿制藥，與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，以充分了解所研發(fā)制劑和原研制劑藥學(xué)等同性，減少體內(nèi)不等效的風(fēng)險(xiǎn)。釋藥模型研究通過釋藥模型的研究，可以在一定程度上量化釋放特性。對(duì)釋藥機(jī)制進(jìn)行探討，有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。,口服緩釋制劑釋放度研究

15、,釋放度研究需要考慮的因素限度的確定 釋放度限度主要應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)研究用樣品的檢測(cè)結(jié)果確定。一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過 20％（即±10％），如具有充分的理由，偏差浮動(dòng)可適當(dāng)放寬至25％以內(nèi)；如超過25％的限度，可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。法規(guī)符合性FDA溶出度數(shù)據(jù)庫：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/

16、dissolution/index.cfmSFDA溶出度數(shù)據(jù)庫： 藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫指導(dǎo)原則,口服緩釋制劑釋放度研究,體內(nèi)外相關(guān)性IVIVC目的體外釋放度預(yù)測(cè)生物利用度制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)替代或豁免生物等效實(shí)驗(yàn)（BCSⅠ，A水平相關(guān)）臨床研究階段體內(nèi)外相關(guān)性研究，為進(jìn)一步改進(jìn)處方工藝、優(yōu)化體外釋放度測(cè)定條件、預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收行為提供依據(jù)。藥品生產(chǎn)過程(處方、工藝、場(chǎng)地)變更評(píng)價(jià),開發(fā)過程的IVIVC 研究,,,體內(nèi)外相關(guān)性

17、評(píng)價(jià)（線、點(diǎn)或參數(shù)相關(guān)）,體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線,體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線,相關(guān),,預(yù)測(cè),體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線,,線性最小二乘法回歸,,口服緩釋制劑釋放度研究,口服緩釋制劑釋放度研究,,小結(jié)用于評(píng)價(jià)批間質(zhì)量的一致性。指導(dǎo)制劑的開發(fā)。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。產(chǎn)品發(fā)生某些變更后如處方、工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所及生產(chǎn)工藝放大后，確保質(zhì)量和療效的一致性。用于穩(wěn)定性研究。建立IVIVC，可用于體內(nèi)釋藥行為的預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)過程

18、變更,主要內(nèi)容,,案例分享,,氨茶堿緩釋片：不同釋藥技術(shù)的影響鹽酸曲馬多緩釋片（Ⅱ） ：骨架與膜控混合釋藥系統(tǒng) 釋放度影響因素美沙拉嗪腸溶緩釋片：結(jié)腸靶向制劑開發(fā)阿莫西林脈沖釋放片：多單元脈沖釋放片開發(fā),案例1－－氨茶堿緩釋片,,氨茶堿結(jié)構(gòu)與性質(zhì),理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)式：特點(diǎn)：乙二胺

19、鹽溶解性好水不穩(wěn)定，與pH有關(guān)，易分解：析出茶堿（難溶性）、釋放乙二胺溫度不穩(wěn)定金屬離子：氧化變色（黃到棕）治療窗狹窄：5～20ug/mlBCS分類：BCS Ⅲ,案例1－－氨茶堿緩釋片,,國外上市信息活性成分： Aminophylline 商品名：Phyllocontin® Continus® and Phyllocontin® Forte Continus® 上市規(guī)格：225

20、mg/片國內(nèi)注冊(cè)信息1985年上市國內(nèi)首個(gè)緩控釋制劑規(guī)格：100mg/片上市9家,案例1－－氨茶堿緩釋片,,骨架系統(tǒng)：處方工藝（一）,Phyllocontin®處方片芯：羥乙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂、十八醇/十六醇 包衣處方：羥丙甲纖維素、PEG 400、Opaspray M-1-3058Phyllocontin®制備工藝：壓片包衣釋藥技術(shù)：凝膠骨架和蠟質(zhì)（溶蝕型）骨架混合型釋藥機(jī)制：擴(kuò)散

21、釋藥機(jī)理,案例1－－氨茶堿緩釋片,,骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）,制備處方與工藝,,,案例1－－氨茶堿緩釋片,骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）,釋放度測(cè)定條件注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn),體外釋放影響因素 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn),時(shí)間（h）,時(shí)間（h）,骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）,案例1－－氨茶堿緩釋片,3,32,案例1－－氨茶堿緩釋片,,親水凝膠骨架：處方工藝（三）,制備處方與工藝 提高規(guī)?；苽?/p>

22、工藝適應(yīng)性提高藥物穩(wěn)定性親水凝膠骨架，降低工藝成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量,釋放度影響因素,親水凝膠骨架：處方工藝（三）,案例1－－氨茶堿緩釋片,34,案例1－－氨茶堿緩釋片,,小結(jié),不溶性骨架＋膜控釋放度影響關(guān)鍵因素：壓片壓力功能性包衣處方，包衣增重量主要問題工藝技術(shù)：規(guī)模生產(chǎn)適應(yīng)性理化穩(wěn)定性：溫度（工藝溫度不超過45 ℃ ）、濕度（水分含量控制）貨架期穩(wěn)定性（ ﹤ 12個(gè)月）：釋放度，含量與有關(guān)物質(zhì)親水凝膠骨架釋放度影響

23、關(guān)鍵因素HPMC用量HPMC規(guī)格優(yōu)勢(shì)釋放度影響因素少生產(chǎn)規(guī)模適應(yīng)性強(qiáng)質(zhì)量可控性強(qiáng)、穩(wěn)定生產(chǎn)成本低,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)式：pKa：9.41logP：1.35（pH=7）溶解性：鹽酸曲馬多易溶于水和乙醇BCS分類：BCS Ⅰ藥理學(xué)性質(zhì)：t1/2： 6h Tmax：2~3h 曲馬多口服易吸收，首過效應(yīng)，絕對(duì)生物利用度為68%左右。曲馬多主要在肝臟經(jīng)過葡萄苷酸化

24、、硫酸鹽化和由細(xì)胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代謝。代謝產(chǎn)物O-去甲基曲馬多具有藥理活性，原藥和代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除體外。曲馬多體內(nèi)分布廣，并能透過血腦和胎盤屏障，乳汁中含有少量活性成分，血漿蛋白結(jié)合率低,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,上市基本信息商品名：ULTRAM ER上市規(guī)格：100、200、300mg上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS

25、 SRLFDA批準(zhǔn)時(shí)間：2005/09/08 國內(nèi)注冊(cè)信息上市11家，10家12小時(shí)緩釋，1家24小時(shí)緩釋上市規(guī)格：50、100、150mg鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)SFDA批準(zhǔn)上市時(shí)間：2002,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,處方工藝,制備路線及工藝流程,第一步：制備緩釋骨架片芯,第二步：制備薄膜包衣片,處方: 片芯------

26、 包衣-------,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究--- HPMC規(guī)格、用量,結(jié)果： K4M、K15M、 K100M三種 粘度規(guī) 格的HPMC制備的鹽酸曲馬多緩釋片（片 芯）釋放曲線無顯著差異。 采用HPMCK15M作為骨架控釋材料 。,結(jié)果： 緩釋片（片芯）釋藥速率隨HPMC 15M用量增加而降低。當(dāng)主藥與 HPMC k1

27、5M用量比例達(dá)到1：0.5 時(shí)，HPMC具有明顯的緩釋效果,但釋放速率仍較快；當(dāng)主藥與HPMC用量 比例超過1：1.67時(shí)，釋放速率降低趨勢(shì)減緩,達(dá)到臨界阻滯用量。,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究---稀釋劑用量,結(jié)論：預(yù)膠化淀粉（Starch 1500）對(duì)緩釋片釋放行為具有明顯的影響在一定的比例范圍內(nèi),緩釋片釋放度隨預(yù)膠化淀粉（Starch 1500）用量增加而降低：主藥:HPMC k15M

28、:Starch1500=1.5:1:1~2、主藥:HPMC k15M:Starch1500=1:1:0.5~1.5主藥:HPMC k15M:Starch1500=1.5:2:0.5~1,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究--- 壓片壓力、主藥粒徑,結(jié)果： 在相同的處方、不同壓片壓力下壓制的 硬度分別為4~11kg范 圍的鹽酸曲馬多

29、緩釋片（片芯）釋藥速率基本相同。 根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐和包衣操作對(duì)片芯硬度要 求，選擇5-8kg硬度作為硬度控制范圍。,結(jié)果： 在考察范圍內(nèi)的粒徑大小，對(duì)緩釋片 （片芯）釋放速率基本無影響?？赡芘c HPMC用量、鹽酸曲馬多良好的水溶 性有關(guān)。,處方 主藥：HPMC K15M

30、=1：2,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究---壓片工藝,結(jié)果：直接壓片與濕法制粒壓片工藝對(duì) 緩釋片藥物釋放無顯著影響。,,,過 篩,混 合,壓片,包 衣,,,,,產(chǎn)品,,配制包衣液,,,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究---致孔劑種類,結(jié)果： 在相同用量比例和相近增重量的情況下，PEG6000、PVP K30和Eudragit RL100均

31、有致孔形成藥物釋放通道，提高藥物溶出的作用。Eudragit RL100屬快滲透性丙烯酸聚合物，與慢滲透性的Eudragit RS100混合使用可控制藥物釋放時(shí)間。 選擇水溶性高分子聚合物PVP K30和PEG6000作為致孔劑,結(jié)果： 選擇Eudragit RS100:PVP K30=1:0.2~0.50作為緩釋片微孔薄膜包衣致孔劑用量范圍,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,釋放度影響因素研究---包衣增重

32、量,結(jié) 果： 相同包衣配方和片芯配方時(shí)，緩釋片釋放速率隨包衣增重量的增加而降低。這與衣膜上微孔的形成有關(guān)。噴霧包衣時(shí)，霧粒在片芯表面逐漸堆積或致孔劑溶解形成孔隙，霧粒在片芯表面堆積越多，造成有效孔徑減少或有效通道曲折變長(zhǎng)，使藥物釋放速率減慢。根據(jù)緩釋片釋放度要求，選擇包衣增重范圍為3~7%（中控4～6％）。,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,,中試規(guī)模制備樣品體外釋藥曲線,釋藥動(dòng)力學(xué),案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ

33、)（24h）,,50萬片生產(chǎn)規(guī)模制備樣品及24月留樣樣品釋藥曲線,室溫留樣考察試驗(yàn)結(jié)論：在室溫條件下長(zhǎng)期留樣，1、3、6、12、18、24個(gè)月取樣檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定，表明研究樣品在2年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。,至24小時(shí)片子外形：30分鐘依次為30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h,,案例2－－鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)（24h）,單次、多次給藥人體藥代,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：AUC0?∞ 7622 ng/ml； Tmax

34、6～8h； Cmax 350ng/mlt0.5 9.86 h； MRT 17.29 h ；F(%)102％體內(nèi)外相關(guān)性檢驗(yàn)： f=3.076+1.260x， r=0.996(p<0.01)鹽酸曲馬多緩釋片(Ⅱ)體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性顯著,案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)式：BCS分類：BCS Ⅳ 溶解度：0.84 g/L at 20°C logP ：1.2藥理學(xué)性質(zhì)：

35、t1/2：40min40~50%血漿蛋白結(jié)合率在結(jié)腸部位的吸收程度取決于口服制劑在結(jié)腸中滯留的時(shí)間長(zhǎng)短普通制劑，急性期3～4次/天，2~4片/次；維持期3～4次/天，1~2片/次,案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,上市基本信息活性成分： mesalamine 商品名：Lialda上市規(guī)格：1.2g/片 適應(yīng)癥：潰瘍性結(jié)腸炎 急性期 1次/天，2~4片/次；維持期

36、 1次/天，1~2片/次上市公司：SHIRE 國內(nèi)注冊(cè)信息批準(zhǔn)臨床研究,案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,上市處方信息處方：羧甲纖維素鈉,巴西棕櫚蠟，硬脂酸, 二氧化硅 (水和膠態(tài)), 羧甲淀粉鈉 (type A),滑石粉,硬脂酸鎂,甲基丙烯酸共聚物copolymer types A and B, 檸檬酸三乙酯,二氧化鈦，三氧化鐵和聚乙二醇6000上市產(chǎn)品制備工藝上市片Lialda采用親脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)混合

37、基質(zhì)的骨架片（MMX ®專利技術(shù)）,包衣材料主要為甲基丙烯酸共聚物 MMX ®技術(shù)的特點(diǎn)親水性和脂溶性材料混合的緩釋載體結(jié)腸靶向,（一）骨架系統(tǒng) ： MMX ®技術(shù),案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,處方親水凝膠骨架片，包衣材料為甲基丙烯酸共聚物。片芯：美沙拉嗪、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂包衣處方：甲基丙烯酸共聚物、氧化鐵紅、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯制備工藝采用普

38、通濕法制粒工藝制備凝膠骨架片采用高效包衣鍋進(jìn)行結(jié)腸靶向包衣,骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架片,案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,工藝流程圖,骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架片,案例3－－美沙拉嗪腸溶緩釋片(結(jié)腸靶向),,上市產(chǎn)品與自制產(chǎn)品體外釋放行為對(duì)比采用“FDA homepage provides information about dissolution methods ofapproved drug products”公

39、布的釋放度方法進(jìn)行釋放度測(cè)定采用紫外分光光度法測(cè)定樣品的釋放度結(jié)果見下圖：結(jié)論：體外釋放行為一致,骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架片,釋藥影響因素總結(jié),水溶性藥物：釋放以擴(kuò)散為主。骨架水化速率 ，容易形成凝膠層，則藥物釋放 ；難溶性藥物：釋放以骨架溶蝕為主。骨架水化速率 ，但難溶性藥物阻礙凝膠骨架水化后粘連，導(dǎo)致骨架溶蝕加快，釋藥 。,親水凝膠骨架片的釋藥動(dòng)力學(xué),,,,,釋藥影響因素總結(jié),1、根據(jù)藥物

40、性質(zhì)選擇骨架材料：如前所述。2、骨架材料用量：HPMC，大于片重的30%。3、粘度：HPMC粘度增加，對(duì)水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物溶出變慢。4、粒徑：HPMC粒徑減小，對(duì)水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物溶出變慢。5、其他輔料：稀釋劑的溶解性可調(diào)節(jié)藥物在HPMC中的釋放速率，但只有在用量較大(＞50％）時(shí)，其溶解性對(duì)釋藥速率的影響才有意義。而且應(yīng)注意，大量不溶性稀釋劑 的存在可能破壞凝膠骨架的結(jié)構(gòu)，使其失去緩釋能

41、力。 6、工藝因素：釋藥速度，一般濕法制粒壓片<粉末直接壓片。7、溶出條件：籃法or槳法，轉(zhuǎn)速，介質(zhì)pH值（陰離子型的黃原膠、卡波姆、CMC-Na、海藻酸鈉），離子強(qiáng)度（離子可與骨架材料競(jìng)爭(zhēng)水分子，影響其水化速度）,影響藥物在親水凝膠骨架片中釋放的因素,釋藥影響因素總結(jié),主要是處方因素。1.藥物溶解性：脂溶性藥物自骨架內(nèi)釋出的速度過緩，因而一般只有水溶性藥物適于制備此種骨架制劑。2.骨架材料的性質(zhì)：如低粘度EC中的藥物釋放

42、速度較高粘度EC快。3.致孔劑的類型與用量：常用的致孔劑主要包括電解質(zhì)類（如氯化鈉、氯化鉀等，最大加入量可達(dá)到片重的30％）、糖類（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和親水性凝膠材料（如HPMC、CMC-Na等）。,影響藥物在不溶性骨架片釋放的因素,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,理化性質(zhì)分子式：C16H19N3O5S·3H2O分子量：419.45結(jié)構(gòu)式：BCS分類：BCS Ⅰ 阿莫西林在水中微溶，在乙醇中幾乎不

43、溶。藥理學(xué)性質(zhì)阿莫西林可以耐受胃酸，相比氨芐西林更快和更完全吸收，給予250mg阿莫西林后，1～2h血藥濃度的峰值為5μg/mL，8h后血液中仍可以檢測(cè)到阿莫西林 。阿莫西林口服和肌肉注射可以達(dá)到相似的血藥濃度。 大約20%的阿莫西林與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為1～1.5h 。用法用量：250mg/次，一日4次。,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,上市基本信息活性成分英文名：amoxicillin 商品名：MOXATAG上市規(guī)

44、格：775mg/片 上市公司：MiddleBrook開發(fā)，2008.1.23 FDA批準(zhǔn)上市首個(gè)、唯一的一個(gè)一日一次給藥的阿莫西林制劑； 用于化膿性鏈球菌扁桃體炎和/或咽炎的治療；一天一次，775mg/次采用脈沖系統(tǒng)專利技術(shù)制備，每片中含有3種不同釋藥速率的小丸，服藥后6~8小時(shí)內(nèi)以脈沖方式釋藥3~5次。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，一些抗生素脈沖給藥不僅可殺滅更多的細(xì)菌和更好地預(yù)防耐藥菌株的出現(xiàn)，而且可顯著降低藥物劑量。

45、 國內(nèi)注冊(cè)信息未上市,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,有三種不同釋藥速率小丸，一種速釋小丸，兩種遲釋小丸。處方組成：阿莫西林、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、HPMCAS, 硬脂酸鎂、甲基丙烯酸共聚物、微晶纖維素、PEG 400、聚氧乙烯蓖麻油、蟲膠、二氧化硅、SLS、滑石粉、檸檬酸三乙酯,上市處方,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,上市產(chǎn)品制備工藝簡(jiǎn)略圖：,,壓片、外觀包衣,pH敏感包衣,,速釋顆粒,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,

46、釋藥機(jī)理：多單元釋藥系統(tǒng)（包衣微丸壓片）膜控型延遲釋放微丸（采用pulse一日一次脈沖施藥技術(shù)）三相釋放Pulse1：胃Pulse2：小腸上段Pulse3：小腸下段,,,,,Pulse 1,Pulse 2,Pulse 3,Total,c,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,釋藥模式選擇的依據(jù)（脈沖釋藥的優(yōu)勢(shì)）一日一次給藥，提高患者用藥的順應(yīng)性。降低抗生素的用藥量每一個(gè)微丸作為獨(dú)立的釋藥單元，釋放有效成分至整個(gè)

47、胃腸道。降低耐藥性的產(chǎn)生縮短治療周期,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,仿制產(chǎn)品對(duì)釋放行為需要考慮的因素藥物因素：原料藥粒徑對(duì)釋放的影響？阿莫西林三水合物晶型對(duì)微丸成形和釋放的影響？藥物的粉體學(xué)性質(zhì)（如休止角、密度等）是否會(huì)對(duì)微丸成形和釋放有影響？處方工藝因素：主藥含量較大，需要考慮微丸載藥量、腸溶包衣膜的完整性和衣膜厚度的均勻性，保證藥物釋放的均勻性？涉及包衣微丸壓片，需要盡可能減小壓片前后釋放行為的差異，微丸強(qiáng)度？

48、涉及三相釋放，腸溶衣膜厚度范圍選擇？由于抗生素對(duì)濕熱較為敏感，水分含量范圍選擇？,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,片芯：阿莫西林三水合物、微晶纖維素、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外觀包衣：歐巴代03B60724自制產(chǎn)品制備工藝采用濕法制粒制備速釋顆粒采用擠出滾圓法制備高載藥量的含藥丸

49、芯采用流化床底噴包衣工藝制備不同pH敏感包衣微丸采用高效包衣鍋進(jìn)行外觀包衣,自制產(chǎn)品處方,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,自制產(chǎn)品制備工藝流程圖,,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,自制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品臨床前比格犬生物等效研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康模嚎疾熳灾飘a(chǎn)品與原研產(chǎn)品生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：進(jìn)行雙交叉對(duì)比試驗(yàn)，將10只比格犬隨機(jī)分為A、R兩組（每組5只），A組經(jīng)口給予受試制劑研制阿莫西林脈沖釋放片，R組為參比制劑上市阿莫西林脈沖釋放片，單次給藥1片

50、，每片 775mg 實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 實(shí)驗(yàn)結(jié)論：采用DAS 2.0.1（安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學(xué)院）軟件對(duì)AUC0-t、Cmax進(jìn)行方差分析和T檢驗(yàn)，對(duì)tmax進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn) ，結(jié)果表明，以AUC0-t和Cmax為評(píng)價(jià)指標(biāo)研制和上市的阿莫西林脈沖釋放片在比格犬身上生物等效。,案例4－－阿莫西林脈沖釋放片,,自制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康模罕容^自制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)參數(shù)：,案例4－－阿

51、莫西林脈沖釋放片,,結(jié)論：自制樣品與國外上市片長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性考察結(jié)果一致。,釋藥影響因素總結(jié),包衣溶劑或分散介質(zhì)的影響 藥物顆粒大小及藥物溶解度的影響 包衣材料的選擇及包衣增重的影響 致孔劑的類型及用量 增塑劑的類型及用量,影響膜控型多顆粒緩釋制劑釋藥的因素,,,主要內(nèi)容,,,藥物結(jié)構(gòu)信息原輔料相互作用不同規(guī)模適應(yīng)性、質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性緩釋制劑釋放度及體內(nèi)外相關(guān)性貨架期內(nèi)理化穩(wěn)定性與釋放度穩(wěn)定性,總結(jié)與展望,緩釋制劑