口服緩控釋制劑的研究進(jìn)展

1、緒 言定速釋放型緩控釋制劑定位釋放型緩控釋制劑定時(shí)釋放型緩控釋制劑結(jié) 語,內(nèi) 容 概 要,近年來藥物給藥系統(tǒng)（Drug Delivery System，DDS）的發(fā)展速度很快，有人預(yù)測：到2005年，全球DDS市場銷售額可望達(dá)到1000億美元（見下頁表1）。其中口服緩控釋制劑目前已得到了迅猛的發(fā)展（見表2）,表2. 2000～2001年著名緩控釋制劑的銷售額（億美元）,緒 言,表1. 2000～2005年全球DDS市場銷

2、售額（億美元）,口服緩控釋制劑的在學(xué)術(shù)上的特點(diǎn)： ?避免或減小血藥濃度的波動(dòng)現(xiàn)象，提高藥物 制劑的有效性和安全性； ?減少每日用藥次數(shù)，提高病人用藥的順應(yīng)性。,常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級控釋制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線,口服緩控釋制劑的在商業(yè)上的特點(diǎn)： ?研究的周期較短，開發(fā)成功率較高； ?經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高； ?技術(shù)含量高，便于市場宣傳。,從總體上看，目前的口服緩控釋制劑主要有以下3大類型： 一、定速

3、釋放型緩控釋制劑 二、定位釋放型緩控釋制劑 三、定時(shí)釋放型緩控釋制劑,定速釋放型緩控釋制劑是使藥物按一定速度進(jìn)行釋放，該釋藥速度與藥物的體內(nèi)吸收速率可能有一定相關(guān)性，但并不一定與之相等。1.骨架型緩控釋制劑  骨架型緩控釋制劑在釋藥機(jī)理上一般屬于擴(kuò)散控釋系統(tǒng)，其釋藥一般符合一級速率過程，合理的處方設(shè)計(jì)也可使其釋藥達(dá)到零級速率過程。按骨架材料的不同又可分為以下4種。,一、定速釋放型緩控釋制劑,?不溶性

4、骨架緩控釋片 是以不溶于水的高分子聚合物或無毒塑料為材料制成的片劑。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。 ?溶蝕性骨架緩控釋片（即蠟質(zhì)骨架片）是借助蠟質(zhì)類材料的逐漸溶蝕而釋放藥物，其釋藥過程是一種磨蝕-擴(kuò)散-溶出過程，呈一級速率釋藥。常用的蠟質(zhì)骨架材料有硬酯酸、巴西棕櫚蠟、峰蠟等。,?親水性凝膠骨架緩控釋片 是目前口服緩控釋制劑的主要類型之一，約占上市骨架片品種的60%～70%，其釋藥過程是骨架溶

5、蝕和藥物擴(kuò)散的綜合過程。藥物的水溶性不同，其釋放機(jī)制也不同：對難溶性藥物則以骨架溶蝕為主，而對于水溶性藥物，主要以藥物的擴(kuò)散為主。很多親水性高分子材料都可作為骨架材料，其中以羥丙甲基纖維素（HPMC）的研究與應(yīng)用最多。,2.薄膜包衣型緩控釋制劑通過薄膜包衣技術(shù)也可以制備口服緩釋制劑 （包括片劑、膠囊、顆粒、小丸等），此類 制劑在釋藥機(jī)理上屬于擴(kuò)散控制。,?混合性骨架緩控釋片 是使用2種以上的不溶性骨架材料、蠟質(zhì)骨架材

6、料或親水凝膠骨架材料等相互混合后制成的緩控釋片 。,常用的薄膜包衣材料有醋酸纖維素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等；隨著包衣技術(shù)的發(fā)展，水分散體型包衣材料及品種不斷增多，如聚丙烯酸樹脂水分散體、EC水分散體（Surlease和Aquacoat兩種商品）、醋酸纖維素膠乳等。,薄膜包衣控制藥物的擴(kuò)散釋放示意圖,,藥物的擴(kuò)散,3.滲透泵型控釋制劑滲透泵控釋制劑是以膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動(dòng)力、以零級釋藥為基本特征的一種新型釋藥系統(tǒng)。口服滲透泵控釋

7、片以其獨(dú)特的釋藥方式和恒定的零級釋藥速率引起人們的普遍關(guān)注，是目前控釋效果最為理想的控釋制劑。,滲透泵控釋片內(nèi)的滲透壓一般比釋藥環(huán)境的滲透壓高5～6倍，半透膜厚度10～100μm，釋藥孔徑400～1000μm。,口服單室滲透泵控釋片圖示1,按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將口服滲透泵控釋制劑分為單室滲透泵片和雙室滲透泵片兩大類。 單室滲透泵片（EOP） EOP的片芯包含藥物和滲透活性物質(zhì)，外包一層半透膜，然后用激光在包衣膜上開一個(gè)釋藥小孔。口

8、服后，胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，形成藥物的飽和溶液或混懸液，滲透活性物質(zhì)使膜內(nèi)產(chǎn)生較大的滲透壓差，從而將藥液以恒定速率壓出釋藥孔，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯藥物溶盡。 EOP適用于大多數(shù)水溶性藥物（S為5～30g/100ml）。,硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的釋放曲線,本實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果（一）,,初級單室滲透泵片（EOP）釋藥模式圖,片心=藥物+滲透活性物質(zhì),,水,水,水,藥 物 溶 液,釋藥孔（Orifi

9、ce),半透性衣膜CA,當(dāng)水分從半透膜入片心后，在助推層中加入的高分子材料聚氧化乙烯（Polyethylene oxide，PEO）吸水膨脹產(chǎn)生較高的溶脹壓和滲透壓，推動(dòng)含藥層中的藥物混懸液從釋藥孔中釋放出來。,雙層滲透泵片圖,含藥層,單室（雙層）滲透泵片（PPOP） 片芯主要由含藥層和助推層構(gòu)成，適用于難溶性藥物。,助推層,,單室（雙層）滲透泵片釋藥過程圖解,,雙層滲透泵控釋片的制備工藝：,,制備含藥層顆粒,制備助推層顆粒,壓制雙層片

10、心,包半透性衣膜,制孔,包防潮衣,質(zhì)檢包裝,,,,,,,,,國外學(xué)者及Alza、Pfizer等大型制藥公司首先采用這種雙層滲透泵制劑技術(shù)，將硝苯地平、格列吡嗪等幾個(gè)難溶性藥物制成了日服一次的雙層滲透泵型控釋片，如拜新通（Procardia XL）,瑞易寧（Glucotrol XL）等，初步解決了難溶性藥物制成滲透泵型制劑這一難題?？梢哉f，雙層滲透泵制劑技術(shù)是目前難溶性藥物制成滲透泵型制劑較為成熟并適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。但制備工藝的繁雜

11、也在一定程度上限制了雙層滲透泵片的廣泛應(yīng)用。,本實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果（二）,格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的釋藥曲線,本實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果小結(jié) （三）,自制片與進(jìn)口片的平均血藥濃度圖（格列吡嗪）,,平臺(tái)期,雙室滲透泵片,雙室滲透泵片 以一柔性聚合物膜隔成兩個(gè)室，上室內(nèi)含有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，下室含有鹽類或膨脹劑，包以半透膜后用激光在含有藥物一室的片面打一小孔。水滲入下室后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動(dòng)隔膜將上室中的藥液頂出小孔。此技術(shù)適合于

12、難溶于水或有配伍禁忌的藥物，但至今未有產(chǎn)品問世。,4.離子交換樹脂（型）緩控釋制劑,口服離子交換樹脂控釋制劑（Oral drug-resinate controlled-release system,簡稱ORCRS）是將可解離的藥物與樹脂結(jié)合得到藥物-樹脂復(fù)合物（還需包衣），該復(fù)合物進(jìn)入人體后，胃腸道中的離子可將藥物交換下來，去發(fā)揮療效。,生物堿等藥物的陽離子,形成藥樹脂復(fù)合物,自1956年首次提出將離子交換技術(shù)應(yīng)用于控制藥物釋放以來，

13、此類制劑的研究報(bào)道和專利申請日漸增多。目前制備技術(shù)比較成熟并已有系產(chǎn)品上市的是美國Pennwalt公司的Pennkinetic系統(tǒng)。以Amberlite GC120型樹脂為載體的氫溴酸美沙控釋混懸劑（商品名為Delsym）和以Amberlite IRP69型樹脂為載體的雙氫可待因控釋混懸劑（商品名為Histions），均已獲得良好的治療效果。適宜制成這類制劑的藥物還有撲爾敏、布洛芬、鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸苯海拉明、硫酸沙丁胺

14、醇、氯丙嗪、茶堿、對乙酰氨基酚和雙氯酚酸鈉等等。,5.干乳型緩控釋制劑 已有人將乳化技術(shù)用于制備緩控釋制劑，即在W/O型乳劑中，加入親水性及親油性SiO2，可以制成一種新型的口服緩釋給藥體系——吸干乳，其緩釋作用主要取決于粒子的大小及初乳油相的組成。6.固體分散型緩控釋制劑 利用水不溶性或腸溶性等載體材料，制備固體分散體，既可提高生物利用度，又可以達(dá)到緩釋長效的目的。Najib等將用EC將磺胺嘧啶制成固體分散

15、體，其體外釋放符合零級動(dòng)力學(xué)，過程。,7.包合物型緩控釋制劑有人將乙基-CD與地爾硫卓制成包合物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：其延緩釋藥作用與乙基的多寡有關(guān)， 如三乙基-CD包合物的緩釋作用明顯強(qiáng)于二乙基-CD包合物。若將乙基-CD包合物與β-CD包含物以適當(dāng)?shù)谋壤浜褪褂茫色@得較為理想的緩控釋效果。,本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果（四）,,,優(yōu)化處方的體外釋放曲線,8.微球（囊）型緩控釋制劑Leucuta等用明膠甲醛化制成的硝苯地平微球并在微球外包EC和

16、聚乙烯膜制成微囊，其體外釋藥表明：微球按一級動(dòng)力學(xué)釋藥，包衣后的微囊按零級動(dòng)力學(xué)釋放?？诜摼忈屛⑶蚧蛭⒛铱删S持有效濃度（10～15ng/ml）以上10個(gè)小時(shí)（用作微球、微囊混懸劑的分散介質(zhì)是該藥物的飽和水溶液，從而阻止藥物在貯存期間從微球或微囊中滲漏出來）。,二、定位釋放型緩控釋制劑 定位釋放型緩控釋制劑是在胃腸道某部位長時(shí)間停留并釋放一定量藥物，以達(dá)到增強(qiáng)局部治療作用或增加特殊部位藥物吸收的目的。 1.胃滯留型給藥系統(tǒng)

17、 它是通過漂浮或粘附等作用，使片劑或膠囊滯留（定位）在胃中來達(dá)到緩控釋目的的新型口服緩控釋給藥體系。按照其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將胃滯留型給藥系統(tǒng)分為如下幾類。,?胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)（以片劑為例）,,消化系統(tǒng)概觀,使片劑到達(dá)胃內(nèi)后自身體積迅速膨脹（大于幽門，以避免片劑從幽門中排出），從而達(dá)到在胃內(nèi)滯留的目的，所以也被稱為塞子型系統(tǒng)（plug type system）。,,十二指腸,藥物→口腔→喉部→食道→賁門→胃→幽門→十二指腸→空腸→回腸

18、→盲腸→升結(jié)腸→橫結(jié)腸→降結(jié)腸→乙狀結(jié)腸→直腸→肛門。,pHStomach = 1.0-2.5Proximal SI = 6.6?0.5Terminal Illeum = 7.5?0.4Proximal Colon = 6.4?0.4Distal Colon = 7.0?0.7,Shell等則使用聚氧乙烯（PEO）和HPMC制備了此類制劑，并加入了可從生理上引起飽感的化學(xué)物質(zhì)。在生理飽感的情況下胃蠕動(dòng)能力降低，這段時(shí)間內(nèi)制劑將

19、充分膨脹從而發(fā)揮作用。但設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮：不應(yīng)阻擋幽門排空其它食物，還必須有足夠的強(qiáng)度來承受胃強(qiáng)有力的蠕動(dòng)，這也是它的難點(diǎn)所在。還有人把藥物制成折疊傘狀，先折疊起來放在膠囊中，口服后在胃內(nèi)折疊傘撐開（膠囊殼先破裂），故而不能通過幽門進(jìn)入十二指腸。,胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)是指口服后可維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，從而在胃中呈漂浮狀態(tài)的制劑，一般是依據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理（HBS）設(shè)計(jì)而成，這是胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的主要研究方向。對于在釋放介

20、質(zhì)中溶解性較好的主藥來說，采用單層片的制備工藝即可。對于溶解性不好的主藥，可制成制成雙層胃漂浮片，即上層為漂浮層，下層為釋藥層，以此來解決漂浮和釋放的一致性問題。可采用漂浮室的方法來解決（見下頁圖）。,帶有漂浮室的胃漂浮制劑,?胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng),是指藥物借助高分子結(jié)合于胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，從而延長藥物在靶部位的停留時(shí)間和釋放時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。一般認(rèn)為是粘液（或粘蛋白）與制劑中的聚合物之間形成了靜電引力和

21、氫鍵的緣故。,?磁導(dǎo)向定位給藥系統(tǒng),有人分別以核黃素和阿昔洛韋為模型藥物制備了磁性片劑，并外加磁場延長其在胃中的滯留時(shí)間，結(jié)果顯示藥物的生物利用度有很大提高。盡管該類技術(shù)獲得的產(chǎn)品性能都很好，也很少受生理因素的影響，但由于受醫(yī)療條件的限制，病人的依從性較低，有很大的局限性。,胃滯留型給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn),1.改善某些藥物的吸收效果對于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物，其吸收效果可以得到改善。例如：維生素B6在小腸上部具有最佳的吸收，用

22、HPMC和十八醇制成維生素B6的胃漂浮片劑后，其體內(nèi)外的釋藥基本符合一級動(dòng)力學(xué)過程，胃腸道滯留時(shí)間明顯比普通片延長，改善了其吸收效果，提高了生物利用度。又如：呋喃苯氨酸僅在胃腸道的上段吸收，Anil等將其制成了胃漂浮制劑從而使該藥物的吸收達(dá)到了最大化。,對于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物，可使其在胃內(nèi)得到較好吸收例如：桂利嗪能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，其生物利用度決定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主藥進(jìn)入小腸，則因藥物在堿性

23、環(huán)境下溶解度極低，而不能被吸收利用。因此有人將其制成胃漂浮膠囊，使其在胃的酸性環(huán)境中得以充分溶解和吸收，從而改善吸收、提高生物利用度。,又如：呋喃苯氨酸僅在胃腸道的上段吸收，Anil等將其制成了胃漂浮制劑從而使該藥物的吸收達(dá)到了最大化。,又如：有人根據(jù)氯氮平在堿性環(huán)境中溶解度極小，主要在胃內(nèi)吸收的特性，以HPMC和十六醇為主要輔料研制了胃漂浮片，既延長了制劑胃內(nèi)滯留時(shí)間，又減少了血藥濃度波動(dòng)性，降低了毒副作用。再如：有人將可溶于胃液、

24、不溶于腸液的美歐卡霉素制成了胃漂浮型緩釋片，胃內(nèi)滯留時(shí)間長達(dá)7h，與普通片相比，其相對生物利用度為248.66%。,2.增加某些藥物的治療作用對于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物可以增加其治療作用，并由于緩釋可以相對減少藥物對胃的刺激作用。 例如：甲硝唑?qū)τ拈T螺旋桿菌具殺滅作用，是治療胃潰瘍的常用藥，有人將其制成了胃漂浮型緩釋片和胃漂浮型控釋微丸，延長制劑在胃中的作用時(shí)間，增加其治療作用。,又如：硫酸慶大霉素在臨床上用于胃炎和消化

25、道潰瘍的治療，有人制備了復(fù)方硫酸慶大霉素胃漂浮型緩釋片，在胃內(nèi)滯留時(shí)間長達(dá)4～6h，相對于普通片1～2h明顯延長，從而提高了藥物的治療作用。再如：鹽酸雷尼替丁和西咪替丁主要用于十二指腸潰瘍和胃潰瘍，有人制備了鹽酸雷尼替丁胃漂浮型緩釋片，體外溶出符合一級動(dòng)力學(xué)過程，胃內(nèi)滯留時(shí)間明顯長于普通片。,胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料 從制備材料上看，國內(nèi)外研究的胃滯留型給藥系統(tǒng)的輔料有以下一些：可采用的親水凝膠骨架成分主要包括：甲基纖維素（

26、MC）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、聚維酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）?？刹捎玫闹煞种饕▎斡仓岣视王?、十六醇、十八醇、 蜂蠟、硬脂酸等。,可采用的產(chǎn)氣成分主要包括MgCO3，NaHCO3等?？刹捎玫呐蛎洺煞种饕ń宦?lián)PVP、交聯(lián)CMC、羧甲基淀粉鈉等?？刹捎玫脑稣吵煞謩t一般使用卡波普、海藻酸鹽及黃原膠等。,2.結(jié)腸

27、定位給藥系統(tǒng) 該系統(tǒng)是近年來研究較多的定位釋放技術(shù)，對于結(jié)腸疾病（慢性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等）的治療及避免蛋白質(zhì)、多肽等藥物口服被胃腸蛋白酶破壞、增加藥物在腸道吸收有重要意義。 常用的結(jié)腸定位技術(shù)有：某些合成高分子材料僅在結(jié)腸部位的較高pH值下才溶解，或某些聚合物如α-淀粉、果膠酸鈣等，僅僅在結(jié)腸特殊酶或正常菌叢的特異性作用下才能分解（溶解），用這類材料即可制成結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。,例如：Milojevic等利用直鏈淀粉不被小腸酶

28、系分解，而是由大腸菌叢發(fā)酵破壞的特點(diǎn)， 將5-氨基水楊酸與EC（1：4）混合包衣制成了結(jié)腸定位釋藥制劑。該制劑在pH1.2和pH7.2的釋放介質(zhì)中均不釋放藥物，而在大腸細(xì)菌液中迅速釋放藥物。,三、定時(shí)釋放型緩控釋制劑,定時(shí)釋放系統(tǒng)又稱脈沖釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按生理治療需要定時(shí)單次或多次釋放藥物。它不同于零級或一級釋藥的緩控釋制劑，它能避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低

29、和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。,臨床實(shí)踐表明：許多常見?。ㄈ缦完P(guān)節(jié)炎等）發(fā)病呈近似晝夜變動(dòng)，心肌梗死等威脅生命的疾病發(fā)作亦呈可預(yù)測的波動(dòng)。 哮喘在睡眠期間的發(fā)作是活動(dòng)期間發(fā)作的100多倍，最需要藥物的時(shí)間是清晨4點(diǎn)。高血壓病人清晨醒來時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大，病人最可能出問題。因此，最需要藥物的時(shí)間是清晨3點(diǎn)左右。,賽爾(Searle)公司與阿爾扎(Alza)公司合作，采用滲透泵片新技術(shù)制成的擇時(shí)（延遲）釋藥系統(tǒng)已上市，晚上9點(diǎn)睡前服用，6

30、小時(shí)后（凌晨3點(diǎn)）開始釋放藥物，可以有效的預(yù)防心肌梗死等的疾病發(fā)作。,1.滲透壓控釋的定時(shí)釋藥系統(tǒng) 選用不溶性的膠囊囊身（裝入藥物）和半透性的膠囊囊帽（裝入滲透活性物質(zhì)），囊身與囊帽間加一個(gè)類似活塞的不透水的剛性材料。囊帽中的滲透活性物質(zhì)逐漸吸水，經(jīng)一定時(shí)間后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動(dòng)活塞并將裝藥的囊身推出（囊身與囊帽互相脫離），從而迅速藥物釋放出來，達(dá)到定時(shí)釋放的效果。,藥物,滲透活性物質(zhì),活塞,,2.膜控釋的定時(shí)給藥系統(tǒng)

31、將藥物與淀粉等輔料混合制得微丸，然后用高分子聚合物包衣形成一層控釋膜，若干小時(shí)（如6小時(shí)）后該膜溶解破裂，從而達(dá)到延遲釋放的效果。,3.膨脹控釋定時(shí)釋藥系統(tǒng) 　Scherer DDS公司研制開發(fā)了定時(shí)脈沖活塞膠囊。藥物裝于不溶性囊身中，膠囊徑口有親水凝膠制成的塞子，其外覆以一層可溶性的膜，水溶性膜遇水環(huán)境溶解，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時(shí)間與膠囊脫離，藥物即從囊中釋放出來。其脈沖釋藥時(shí)間由塞子的大小和插入的深淺控制。,綜上所述，口

32、服緩控釋制劑由于服用方便，可減少用藥次數(shù)，療效持久，安全可靠而受到醫(yī)生和病人的歡迎。我國近年來口服緩控釋制劑的發(fā)展比較迅速，已被批準(zhǔn)和正在開發(fā)的緩控釋制劑不斷增多，但目前真正上市銷售的品種還不多，主要是國產(chǎn)緩控釋輔料品種少、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格等，應(yīng)該加強(qiáng)有關(guān)輔料的研究和開發(fā)或引進(jìn)。,結(jié) 語,精品課件！,精品課件！,新科研樓206-209室（藥劑教研室） 潘衛(wèi)三E-mail: ppwwss@163.com Tel:024-23