肝功能障礙患者合理用藥

1、2024/3/21,1,藥物,,,肝臟－腎臟與藥物體內(nèi)處置,肝臟代謝（失活）（活化）,,,腎臟排泄,膽道排泄,肝功能障礙藥效增強(qiáng)藥效降低,腎功能障礙藥物蓄積,經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時(shí)，膽汁排泄可以代償性增加,藥物的代謝轉(zhuǎn)化,I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán) ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II

2、相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450),?CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可 能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)?CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性 的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物?影響P450活性的因素： ?食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境 ?年齡、性別、

3、內(nèi)分泌 ?肝病，其他疾病 ?遺傳因素?CYP450具有遺傳多態(tài)性,2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶,?2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)?參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸 轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等?2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程?2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)?化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等

4、 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2024/3/21,5,肝功能不全（hepatic insufficiency）當(dāng)肝臟受到某些致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱之。 肝性腦病嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepatic failure）。,2024/3/21,

5、6,肝臟疾病常見的原因,生物性因素病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 化學(xué)性因素工業(yè)毒物、抗生素、藥物慢性酒精中毒 遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病等 免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎等,營(yíng)養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等,2024/3/21,7,重點(diǎn)內(nèi)容：肝功能障礙時(shí)的用藥原則,Outline,2024/3/21,8,一、肝功能障礙時(shí)的病理生理改變,門靜脈高壓：肝竇血流受阻→肝竇壓 肝血流量下降

6、 側(cè)支循環(huán)的建立與擴(kuò)大：門靜脈～體靜脈-廣泛交通支 水、電解質(zhì)代謝紊亂：肝性腹水、低鉀與低鈉 糖、蛋白質(zhì)代謝障礙：低血糖、白蛋白及運(yùn)載蛋白↓ 膽汁分泌和排泄障礙：血漿高膽紅素 生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活 凝血功能障礙,2024/3/21,9,二、肝功能障礙對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙,病理生理改變,藥動(dòng)學(xué)變化,,吸收,分布,代謝,排泄,肝功

7、能不全患者,2024/3/21,10,—— 吸收,藥物→胃腸道→血液,2024/3/21,11,“門靜脈-體靜脈”側(cè)枝循環(huán)的建立口服藥物→腸道吸收 → 門靜脈→肝臟→代謝 50%－75% 體循環(huán)→→全身組織器官,,,,,,肝硬化時(shí),Fig 1a - normal anatomy,,FIG 1b - The architecture

8、 of intrahepatic shunt,Fig 1c - The extrahepatic shunt,2024/3/21,12,具有“肝首過消除效應(yīng)”的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、 “他汀”類(生物利用度＜20%) 、硝苯地平、尼群地平(＜30%) 、利多卡因等,藥物效應(yīng)變化→增強(qiáng)：1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 “肝首過效應(yīng)（liver first pass effect) ”減小

9、 藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報(bào)道顯示口服生物利用度可增加至200%,2024/3/21,13,低蛋白血癥：效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低→療效顯著影響 毒副反應(yīng)↑低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯,肝硬化時(shí)游離型藥物濃度改變（%）,—— 分布,高膽紅素血癥：肝病時(shí)游離膽紅素升高，與藥物競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合白蛋白，使血液中游離藥物濃度↑,2024/3/21,14,—— 代謝,攝取

10、↓→ 代謝↓→消除↓ t1/2↑ 藥效增強(qiáng)、藥物蓄積,肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié),,,,2024/3/21,15,肝臟疾病對(duì)藥物代謝影響的臨床意義：經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長(zhǎng)，引起藥效增強(qiáng)或者毒性反應(yīng)利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強(qiáng)的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)

11、減弱依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等代謝產(chǎn)生毒性代謝物：活性物質(zhì)生成減少異煙肼,2024/3/21,16,—— 排泄,經(jīng)膽道排泄的藥物特點(diǎn)：可主動(dòng)分泌藥物是極性物質(zhì)相對(duì)分子量＞300（5000以內(nèi)），500左右膽汁排泄率高膽汁排泄：對(duì)腎臟排泄有一定的補(bǔ)償作用，是藥物體內(nèi)消長(zhǎng)的重要影響因素之一肝腸循環(huán)：延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間,膽汁清除率＝,,膽汁流量×膽汁藥物濃度,血漿藥物濃度,2024/3/21,17

12、,效應(yīng)變化： 肝臟疾病或膽道梗阻時(shí)，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄膽汁排泄↓藥物體內(nèi)蓄積,肝病狀況下，膽道感染時(shí)抗生素的治療效果下降！,2024/3/21,18,不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,2024/3/21,19,肝功能障礙患者藥動(dòng)學(xué)相關(guān)問題：,肝功能障礙與肝清除率 不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系,2024/3/21,20,1 肝清除率CLH CLH

13、 =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝抽提率 fu：游離藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟內(nèi)在清除率(肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率)2 肝清除率CLH的意義肝清除率不象肌酐清除率一樣簡(jiǎn)單易測(cè)，臨床不用來作為評(píng)估肝臟藥物清除能力的指標(biāo)影響因素：肝血流量、蛋白結(jié)合率、肝臟內(nèi)在清除率/肝藥酶活性,肝功能障礙與肝清除率,2024/3/21,21,肝功能損害程度

14、與藥物清除的關(guān)系,肝功能損害程度的評(píng)估：一般根據(jù)肝病患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查來評(píng)估嚴(yán)重程度。 Child分級(jí)法：1964年Child根據(jù)肝病患者的3項(xiàng)臨床指標(biāo)（腹水、神經(jīng)癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)）及2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（膽紅素、白蛋白），將嚴(yán)重度分為A、B、C三級(jí) Child-Pugh分級(jí)法：1973年，Pugh在Child分級(jí)的基礎(chǔ)上，去掉營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，加入凝血酶原時(shí)間一項(xiàng)，將嚴(yán)重度分為輕、中、重三度。目前臨床使用的是Child-Pugh分

15、級(jí)法,2024/3/21,22,Child-Pugh分級(jí)法,共5項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)3分，總分15分,2024/3/21,23,肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系,藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度較小 CYP2D6 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時(shí)才降低重度肝損時(shí)尚有50%以上情形二：降低快而明顯 CYP3A4、CYP2C19

16、輕度肝損時(shí)明顯降低重度肝損時(shí)保留不到20%,,,,,2024/3/21,24,嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度-效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對(duì)螺內(nèi)酯無影響腎衰風(fēng)險(xiǎn)增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起,三、肝功能障礙對(duì)藥物反應(yīng)性/藥效學(xué)的影響,肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細(xì)胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性

17、神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不應(yīng)使用巴比妥類和水合氯醛,鎮(zhèn)靜催眠藥,2024/3/21,25,嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦?。活愃扑幬锶邕咛驵?、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。,麻醉鎮(zhèn)痛藥：,抗凝藥：,慎重使用口服抗凝藥，因?yàn)槁愿尾r(shí)VitK依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。,2024/3/21,26,肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯

18、：因?yàn)榭梢赞卓够颊叩母呷┕掏?，而且不受腎小球?yàn)V過率下降的影響；不宜長(zhǎng)期使用排鉀利尿藥：因?yàn)榈脱浛墒股窠?jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦?。徊灰耸褂脧?qiáng)效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。,利尿藥：,2024/3/21,27,四、肝功能障礙時(shí)的6項(xiàng)用藥原則,肝功能障礙對(duì)藥物的影響主要是：在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高藥物膽

19、汁排泄減少、減慢Cmax和AUC增大藥物的血漿半衰期延長(zhǎng),藥效增強(qiáng)、體內(nèi)蓄積,2024/3/21,28,原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對(duì)肝臟無毒性的藥物，避免肝臟功能的進(jìn)一步損害,2024/3/21,29,原則二：精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負(fù)擔(dān)宜停止用藥，充分臥床休息,2024/3/21,30,原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥

20、肝功能障礙時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時(shí)不宜使用依那普利活性低→肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,2024/3/21,31,原則四：評(píng)估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥必須使用對(duì)肝臟有毒性的藥物時(shí)：應(yīng)

21、進(jìn)行嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù) 抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等） 必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時(shí)：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量 中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時(shí)，劑量應(yīng)減半,2024/3/21,32,原則五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果考慮蛋白結(jié)合率的影響 血藥濃度測(cè)定值：全血濃度，肝功能損害→游離藥物↑某藥的正常蛋白結(jié)合率99%，某肝硬化患者TDM測(cè)得全血濃度為A，則推測(cè)的游離

22、藥物濃度為1%A。而該患者實(shí)際蛋白結(jié)合率98%，實(shí)際游離藥物濃度為2%A，比預(yù)計(jì)值增加一倍考慮活性代謝物的影響 降壓藥： 氯沙坦 → E3174/羧酸代謝產(chǎn)物 (活性是母藥的10－40倍) 肝硬化患者口服50mg ↓ ↓ 血藥濃度： 增加4倍