從臨床病例中看牛奶蛋白過敏的多面性醫(yī)學(xué)

1、從臨床病例中看：牛奶蛋白過敏的多面性,CMA常見皮膚反映,與CM相關(guān)的皮膚等反映,6月齡。2月齡時(shí)吃CM并出現(xiàn)腸絞痛，每次CM后數(shù)分鐘內(nèi)，出現(xiàn)面部潮紅、蕁麻疹、手腕和腳踝處神經(jīng)性水腫。,2月齡，吃CM后4h，全身皮膚發(fā)紅，HR193,Al Dhaheri, BMJ Case Rep, 2013,,病例: 遷延瀉，便帶血絲,患兒，8周飲食：配方奶粉喂養(yǎng)癥狀：大便次數(shù)較多，大便帶血絲，有粘液,胃口好，生長營養(yǎng)指標(biāo)

2、正常首先考慮牛奶過敏治療：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失,病例：進(jìn)食后嘔吐,患兒5月，配方奶喂養(yǎng) 每次進(jìn)食約20分鐘后都會出現(xiàn)嘔吐， 嘔吐嚴(yán)重時(shí)有咖啡色液體體檢: 消瘦、身高明顯落后鋇餐檢查：胃食道反流治療1： 服用止酸劑 無效治療2： 止酸劑+停普通配方奶，食用AAF后，嘔吐止,病例：腹瀉，血樣大便，伴貧血,4月女孩母乳喂養(yǎng)大便稀薄，一日6次，有時(shí)血絲，3月后血

3、樣大便，貧血腸鏡結(jié)腸多發(fā)潰瘍，病理嗜酸細(xì)胞大于30個(gè)/ HPE停母乳，改紐康特，癥狀消失,＜1歲,CMA最常見特征除AD外，主要表現(xiàn)為胃腸道疾病,包括 食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎 便秘 過敏性嗜酸性粒細(xì)胞性腸胃疾病 GER 吐血 粘液血性腹瀉 慢性水樣瀉 急、慢性胃炎,Zahr MM, Egyp J Immun, 2014;21(1):27

4、-31,,吞咽困難，嘔血，黑便反芻，惡心/噯氣弓腰，心動過緩 呃逆，SANDIFER’S 綜合征 吸入，喉炎/喘鳴感染，聲嘶,,腹瀉， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 過敏癥 便秘，濕疹/皮炎 血管性水腫， 嘴唇水腫 蕁麻疹/搔癢,易激惹腸絞痛拒食生長發(fā)育障礙嘔吐反流缺鐵性貧血呼吸暫停/嬰兒猝死綜合 征喘息睡眠障礙,胃食管返流,牛奶蛋白過敏,胃食管返流和牛奶蛋白過敏,Salvat

5、ore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患兒會出現(xiàn)牛奶蛋白過敏的癥狀,食物蛋白不耐受對反流性食管炎嬰兒的影響,19例CMPA/I嬰兒 （平均年齡5月）：9 例食管炎、9例胃/十二指腸炎性AAF治療3個(gè)月，2周內(nèi)癥狀緩解激發(fā)試驗(yàn)：12/19 不耐受普通嬰兒奶粉,,牛奶蛋白過敏,,,嬰兒腸痙攣,胃食管返流癥,食物過敏嬰兒的胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘

6、,CMPA/I或食物過敏可能導(dǎo)致嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘這些疾病的嬰兒常常對低敏奶粉或母親飲食回避有反應(yīng)需要進(jìn)一步明確嬰兒腸道食物過敏的機(jī)制和臨床指標(biāo),GER：嬰幼兒嘔吐常見原因,GER原因： 食道下端括約肌松弛（LESR) 一過性LESR(TLESR)* 胃順應(yīng)性下降 氣道阻塞TLESR重要原因：食物過敏及食物過敏所致胃腸道慢性炎癥特應(yīng)質(zhì)嬰兒，不同成分配方奶喂養(yǎng)，30min后測定食

7、道下端壓力： 全蛋白奶組TLESR顯著重于禁食及游離氨基酸配方喂養(yǎng)者,* 是GER中的主要病理生理基礎(chǔ),食物過敏：致胃排空延長,采用體表胃電描記法測定不同配方喂養(yǎng)的特應(yīng)質(zhì)及非特應(yīng)質(zhì)嬰兒發(fā)現(xiàn)： 特應(yīng)質(zhì)嬰兒攝入全蛋白奶后10min即出現(xiàn)胃動力紊亂、胃蠕動快慢不一，導(dǎo)致嬰兒過早出現(xiàn)飽腹感和胃排空延遲進(jìn)食不同配方奶60min后： 酪蛋白為主的配方奶：83%胃殘 留 乳清蛋白

8、水解配方奶：45%胃殘 留,PID與CMA的臨床表現(xiàn),Melo MK, ISRN Pediatrics, 2013,ID470286,,,,,,,,CMPA與乳糖不耐受的比較,,,,,,,過敏性疾病是全身性疾病,藥物過敏,過敏性疾病的自然進(jìn)程 （Atopic March）,過敏性疾病不同年齡的患病率

9、 （丹麥）,Nissen SP, Pediatr Allerg Immunol, 2013;24:549-55,19,致命和接近致命的食物過敏反應(yīng),*新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 1992年8月6日,八種主要過敏食物,食物過敏自然史,,,,,,—— 牛奶—— 雞蛋—— 花生, 魚，堅(jiān)果…,患病率,年齡,3 yrs 5 yrs,6 months,同一食物家族中交叉過敏的頻率,Ho MHK,

10、Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,IgE介導(dǎo)的過敏交叉反應(yīng)蛋白,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2011;823,常見食物過敏及交叉反應(yīng)的自然史,,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2011;821,食物過敏交叉反應(yīng),同類食物交叉反應(yīng) 對牛奶過敏, 對羊奶、

11、馬奶也可能過敏對雞蛋過敏，對鴨蛋、鵝蛋也可能過敏 不同類食物交叉過敏 對牛奶過敏，40%會對豆蛋白過敏（歐洲）因此，當(dāng)嬰兒發(fā)生食物過敏時(shí)，食物替代是不安全的,不同食物發(fā)生過敏時(shí)年齡不同,對牛奶、雞蛋、魚的過敏主要發(fā)生于2歲前對水果、豆類、蔬菜的過敏主要發(fā)生于2歲后,食物過敏反應(yīng)的種類,食物過敏:癥狀,急性過敏綜合征 !,喘息哮喘咳嗽鼻炎,濕疹搔癢皮疹蕁麻疹水腫干燥,腹瀉直腸出血嘔吐拒食生長發(fā)育

12、遲緩反流便秘腹痛,口腔過敏綜合征咽/ 唇 /舌水腫 / 搔癢,,,,,,牛奶過敏的認(rèn)識過程,9000多年前，動物奶被引入人類飲食有據(jù)可查的首先報(bào)道CM不良反應(yīng)者是公元前370年時(shí)的希波克拉底，認(rèn)為皮膚及胃腸道癥狀是CMA的主要表現(xiàn)500年后，古希臘名醫(yī)Galen提出了上述癥狀與CM間的因果關(guān)系20世紀(jì)初，德文文獻(xiàn)報(bào)道了攝入CM后腹瀉、生長遲緩和過敏性休克50余年前，開始對CM過敏原的研究,牛奶過敏,King（1973）

13、等一些學(xué)者開始牛乳過敏原的識別鑒定等研究，目前國際公認(rèn)的過敏原：β－乳球蛋白、 a－酪蛋白、牛血清白蛋白和α-乳白蛋白；0~1歲內(nèi)牛奶特異性IgE陽性率最高，3歲后逐漸降低雞蛋過敏的孩子（50%）同時(shí)可有牛奶過敏，與SIgE水平呈正相關(guān)50 %～80%牛奶過敏嬰兒可出現(xiàn)吸入性過敏原過敏牛奶過敏嬰兒存在哮喘、濕疹、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),最常為IgE識別: 酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潛在的過敏原75% 牛乳

14、蛋白過敏的患者對幾種蛋白都致敏,牛乳,,,乳清蛋白 20%,酪蛋白 80%,,,Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2002,牛乳蛋白過敏原,,牛奶蛋白包含36種以上的蛋白質(zhì),牛奶蛋白過敏 – 蛋白過敏原,,,,主要成分 大約的分布% 酪蛋白 82 ++乳清蛋白 10

15、 ß-乳球蛋白* +++ 4 a-乳球蛋白 ++ 1 血清蛋白 +,主要過敏原,過敏性,,不同年齡對牛奶蛋白過敏不全相同,嬰幼兒：乳清蛋白、 β-乳球蛋白、免疫球蛋白大孩子： β-乳球蛋白、酪蛋白、Ⅰ-乳清蛋白成人：酪蛋白,CMPA/I是嬰兒和低齡兒童最常見的食物不良反

16、應(yīng)5%-15%兒童存在著疑似CMPA/I的癥狀發(fā)病率實(shí)際為2%-3%（激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果）,牛奶蛋白過敏或不耐受（CMPA/I）發(fā)生率,下列食品含牛奶蛋白,牛奶（新鮮/UHT)酥油牛奶飲料酸奶人造黃油奶粉鮮乳酪,凝乳奶渣干酪奶油/人造奶油煉乳黃油冰激凌,牛奶蛋白的隱蔽來源,酪蛋白乳白蛋白乳固體水解酪蛋白奶糖奶蛋白乳清硬顆粒乳球蛋白,脫脂乳顆粒乳清蛋白乳糖乳脂水解的乳清蛋白脫脂奶粉修飾奶粉

17、,純母乳喂養(yǎng)兒也會牛奶過敏,原因?qū)m內(nèi)致敏(媽媽在孕期攝入大量牛奶，雞蛋，有殼海鮮)哺乳期攝入大量牛奶，雞蛋，有殼海鮮,牛奶蛋白癥狀的介導(dǎo)機(jī)制,如何判斷寶寶是否有食物過敏,排除細(xì)菌/病毒感染等原因后，出現(xiàn)以下五大表現(xiàn) -特應(yīng)性皮炎 -反復(fù)嘔吐/持續(xù)腹瀉 -頻繁咳嗽/氣喘 -生長緩慢 -頻繁哭吵,牛奶過敏的三組反應(yīng),第1組（攝入后1h內(nèi)發(fā)生） 急性皮疹（口周紅斑、面部神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、

18、濕疹處瘙癢），伴/不伴急性過敏癥狀。CM-IgE高滴度第2組 出現(xiàn)反應(yīng)在攝入牛奶1-24h后，主要為胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉），無明顯的IgE致敏表現(xiàn)第3組 癥狀出現(xiàn)于激發(fā)后24h-5d，表現(xiàn)為AD惡化、咳嗽、喘息 和/或腹瀉。合并AD者有程度不等的IgE致敏表現(xiàn),Ho MHK, Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,CMA：即刻及晚期反應(yīng),,,CMA

19、即刻發(fā)生的癥狀,即刻發(fā)生：進(jìn)食牛奶后2h發(fā)生的癥狀包括 呼吸困難 噴嚏、鼻癢、鼻塞 眼癢/紅 濕疹 唇、舌或面部腫脹，itchy mouth 腹瀉 嘔吐 皮疹、蕁麻疹、發(fā)紅或癢,資料來源：美贊臣官網(wǎng),CMA遲發(fā)癥狀,進(jìn)食后2h-2天發(fā)生包括 皮膚：皮疹、紅/癢 便秘 肚子痛 稀便或便次頻繁 絞痛樣癥

20、狀 大便帶血或粘液 反流,資料來源：美贊臣官網(wǎng),致敏食物引起的臨床癥狀 （n）,楊珍，臨床兒科雜志，2009；27:458,,CMA:越年幼，消化道癥狀越明顯,,,159例，2歲以下,診斷方法,皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) -陰性預(yù)測值95% -陽性預(yù)測值50%特異性IgE檢測皮膚斑貼試驗(yàn)（無標(biāo)準(zhǔn)化試劑）食物回避試驗(yàn)食物激發(fā)試驗(yàn),對皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)應(yīng)用于食物過敏研究的正

21、反兩方面意見,Caffarelli C, Ita J Pediatr, 2013;39:48,sIgE水平及陽性提示價(jià)值,720例特應(yīng)質(zhì)兒童不同食物過敏發(fā)生率 ［n（%）］,楊珍，臨床兒科雜志，2009；27:458,

22、疑似CMPA患兒的臨床評估,病 史,發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、喂養(yǎng)史、輔食添加時(shí)間、食物或其他因素所致的相關(guān)癥狀、家族或個(gè)體特應(yīng)性疾病史,體 格 檢 查,檢查食物過敏的體征、與相關(guān)疾病鑒別,篩 查 試 驗(yàn),血清總IgE、嗜酸細(xì)胞、血清特異性IgE、SPT、斑貼試驗(yàn)、膳食回避試驗(yàn),診 斷 確 定,,,,*必要行胃腸病學(xué)試驗(yàn)（內(nèi)窺鏡、組織學(xué)、炎性標(biāo)記、胃腸動力）,,Canani RB,et al. The diagnosis of food

23、allergy in children. Curr Opin Pediatr, 2008；20: 584-589,食物回避——簡易有效的診斷治療二合一的方法,懷疑牛奶過敏 回避牛奶食品+游離氨基酸配方（2-4周） 癥狀緩解 癥狀未緩解 初步診斷牛奶蛋白過敏 兒科過敏專科

24、醫(yī)生,,,,,,牛奶過敏的治療,母乳喂養(yǎng)者 -降低母親的過敏原負(fù)載 -嚴(yán)格避免輔食中含牛奶蛋白配方奶粉喂養(yǎng)者 -膳食回避 -給予有治療牛奶過敏作用的配方奶,AAF 與eHF、pHF的比較,Frances Latcham et al, J Pediatr 2003(MFPA) :29.7%%;THIN Database(UK), 1000 random CMA patients analysed by

25、J Guest:29%Abstract WCPGHAN accepted , publication co-authored by G Lack,,牛奶過敏的治療原則,嚴(yán)格避免牛奶蛋白(包括牛奶及其奶制品),選擇牛奶替代品,牛奶替代品需滿足以下要求：營養(yǎng)全面且不會引起免疫介導(dǎo)的反應(yīng)無過敏原性或低過敏原性的營養(yǎng)成分 (臨床證實(shí)有助于生長發(fā)育和營養(yǎng)狀態(tài)良好) 可口的 容易配制的,延遲固體食物的添加(尤其是雞蛋),,,,國際兒

26、科專家推薦的嬰兒食物過敏飲食管理金標(biāo)準(zhǔn),管理：嬰兒乳配方,大豆（證實(shí)大豆IgE陰性） IgE介導(dǎo)的牛奶過敏患兒，90%患兒可耐受部分水解 不是低變應(yīng)原！氨基酸要素配方乳 無變應(yīng)原性,管理：嬰兒乳配方,eHF是下列的一線治療（其B-乳球蛋白與母乳中大小相近） -嬰幼兒輕-中度CMA -腸絞痛 -反流 -腹瀉（對繼發(fā)性

27、乳糖不耐受者不宜）AAF是下列的一線治療（尤其對合并生長發(fā)育遲緩） -有牛奶急性過敏病史 -Heiner綜合征 -嗜酸粒細(xì)胞性食管炎 -嚴(yán)重胃腸和/或皮膚表現(xiàn)大豆蛋白 不耐受eHF，且CMA為IgE介導(dǎo)型、無大豆蛋白過敏的6月齡以上者,牛奶蛋白過敏綜合癥配方奶品種選擇,,紐康特使用前后對比,紐康特治療前,紐康特治療后,CMPA/I的預(yù)后（1）,

28、Host A, et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,CMPA/I的預(yù)后（2）,Host A, et al. Clinical course of cow’s milk pr

29、otein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,,,CMPA/I的預(yù)后（3）,Host A, et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic disease

30、s in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,,,嗜酸粒細(xì)胞性食管炎診療流程,以氨基酸為基礎(chǔ)的配方粉可改善胃食管反流所致嗜酸粒細(xì)胞性食管炎,Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC et al. Gastroenterology 1995; 109: 1503-12,評價(jià)胃食管反流癥狀持續(xù)存在、活檢異常是否與攝入特定食物相關(guān),結(jié)

31、論：AAF在2～6周內(nèi)顯著減少上皮內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞平均數(shù)量，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。,要素飲食是兒童和青少年嗜酸粒細(xì)胞性食管炎（EE）患者的一項(xiàng)有效治療方案,Markowitz JE, Spergel JM, Ruchelli E et al. American J Gastroenterol 2003;98:777-782,*,*,*,*,*,*,*P<0.01,接受要素飲食（紐康特）療法前、治療后1個(gè)月時(shí)有癥狀的患者人

32、數(shù),界定EE患者人群，并評估該患者群對于要素飲食的反應(yīng),結(jié)論：EE患者接受要素飲食（紐康特）治療10天內(nèi)可顯著（P＜0.01）改善癥狀。,嗜酸性細(xì)胞性食管炎：381例兒童10年經(jīng)驗(yàn),Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 1198-1206,嚴(yán)格氨基酸飲食療法對食管嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量、GER癥狀和吞咽困難的影響,一項(xiàng)回顧

33、性研究，對所有EoE患者進(jìn)行評估（10年經(jīng)驗(yàn)）,結(jié)論：清除食物抗原可以使98％的EE患兒臨床癥狀及食管組織學(xué)結(jié)果得到改善——使用AAF效果明顯優(yōu)于選擇性食物回避（p≤0.05）,,,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營養(yǎng)不良患兒預(yù)后,1998.4-2000.5200名6-24月齡贊比亞持續(xù)腹瀉兒童，合并麻疹、水痘、母乳喂養(yǎng)者除外分為紐康特治療組、普通奶粉/豆奶對照組觀察4周,Amadi B, JPGN, 2002;34(Suppl 1):S

34、54-S56,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營養(yǎng)不良患兒預(yù)后,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營養(yǎng)不良患兒預(yù)后,紐康特：對母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,研究顯示母乳喂養(yǎng)與奶粉喂養(yǎng)兒有相似的腸絞痛發(fā)病率一項(xiàng)含85例母乳喂養(yǎng)腸絞痛兒母親的研究表明，若母親嚴(yán)格去除其飲食中牛奶成分后，56%患兒癥狀明顯緩解；如再次引入含牛奶飲食，則66%患兒重新出現(xiàn)腸絞痛有報(bào)道紐康特對牛奶喂養(yǎng)兒腸絞痛有高效緩解作用,Estep DC, Acta Paediatr, 2000;

35、89:795-802,紐康特：對母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,入選病例滿足： 年齡 2-7周 由兒科醫(yī)生確定身體健康 突然哭鬧和焦躁每天至少3h，每周至少4d，持續(xù) 至少2周 嚴(yán)格母乳喂養(yǎng),紐康特：對母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,紐康特：對母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,哭鬧改善快于焦躁癥狀改善率與牛乳喂養(yǎng)兒相似,紐康特：對母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,,,,WAO有關(guān)CMA奶粉的推薦,

36、Fiocchi A, WAO J, 2010;3:57-61,紐康特：顯著改善消化道相關(guān)癥狀,紐康特用于治療消化道疾病,1. Hill DJ, et al. The Journal of pediatrics. 2000;136:641-647.2. Markowitz JE, et al. The American journal of gastroenterology. 2003;98:777-782.3. Andorsky

37、 DJ, et al. The Journal of pediatrics. 2001;139:27-33.,AAF：氨基酸配方,AAF治療顯著減輕GER嬰兒的痛苦表現(xiàn)(P=0.01)1,AAF平均治療8.5天后，EE嬰兒癥狀減輕(P<0.01)2,AAF早期干預(yù)有助于減少SBS嬰兒術(shù)后腸外營養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間和膽汁淤積的發(fā)生率3,EOS激活及脫顆?？蓪?dǎo)致急性和持久的效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)TH2相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞變應(yīng)性炎癥對GI變應(yīng)性炎癥與胃腸

38、動力異常的關(guān)系。Eotaxin及EOS在GI過敏性高敏反應(yīng)的潛在機(jī)制，嗜酸性粒細(xì)胞顆粒MBP會降低上皮細(xì)胞的屏障功能。而腸道通透性增加與CMA及功能性胃腸道疾病有關(guān)。,紐康特：促進(jìn)嬰兒生長發(fā)育,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，觀察深度水解蛋白配方（eHF）和游離氨基酸配方（紐康特，AFF）對牛奶過敏嬰兒生長發(fā)育的影響, 45例牛奶過敏嬰兒分別食用深度水解蛋白配方粉（n=22）或紐康特（n=23） 結(jié)果顯示，兩組嬰兒最初的體重