《本抗心絞痛藥》

1、1,第二十二章,抗心絞痛藥,2,前瞻思考？,遇到心肌缺血（冠心病、心絞痛）的病人，怎么辦？,3,3,講授內(nèi)容：概述抗心絞痛藥的作用方式與分類常用的抗心絞痛藥,【內(nèi)容提要】,4,了解 影響心肌供氧和耗氧因素和心絞痛發(fā)生的機(jī)制。,掌握 硝酸酯類、β受體阻斷藥，鈣通道阻滯藥的藥理作用、 臨床運(yùn)用和不良反應(yīng)（重點(diǎn)）,掌握 各類抗心絞痛藥物合用的理論依據(jù)（難點(diǎn)）,【學(xué)習(xí)要點(diǎn)】,5,第一節(jié),概 述,6,?冠心病分

2、型(WHO 1979)一、無(wú)癥狀性心肌缺血二、心絞痛三、心肌梗死四、缺血性心肌病五、猝死(原發(fā)性心臟驟停),7,【冠心病的生理變化】,?冠狀動(dòng)脈：,----粥樣硬化、狹窄或部分閉塞、引起供血障礙。,?血液：,----凝血功能增強(qiáng)，血栓形成。,8,9,【發(fā)病率和死亡率】?部分國(guó)家冠心病的發(fā)病率和死亡率,死亡率41.231.529.632.351,發(fā)病率95.163.5

3、54.265.9106,國(guó)家英國(guó)美國(guó)加拿大澳大利亞中國(guó),10,【心絞痛-臨床特征】?疼痛性狀： 陣發(fā)性、突發(fā)性胸骨后壓榨性疼痛，并向心前區(qū)或左上肢放射。?持續(xù)時(shí)間： 大多持續(xù)2～3分鐘，15min者少見(jiàn)。,11,第一節(jié) 概 述,心肌收縮力,心率,心室壁張力,耗氧,動(dòng)靜脈血氧分壓差,血液粘滯度,冠脈血流量,心室內(nèi)壓,心室容積,心動(dòng)周期,灌注壓,冠脈口徑,供氧,,,【心絞痛發(fā)病機(jī)制】,1

4、2,心肌供氧與心肌耗氧平衡失調(diào)心肌暫時(shí)性缺血缺氧代謝產(chǎn)物聚積刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛,,,,【心絞痛發(fā)病機(jī)制】,13,?世界衛(wèi)生組織的分型（1979）：1.勞累性心絞痛（angina pectoris of effort）,【心絞痛分型】,①穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris）②初發(fā)型心絞痛（recent onset angina pectoris）③惡化型心絞痛（accelera

5、ted angina pectoris）,2.自發(fā)性心絞痛（angina pectoris at rest）,①臥位型心絞痛（angina decubitus） ②變異型心絞痛（variant angina pectoris） ③梗死后心絞痛（postinfarction angina pectoris）④中間綜合癥（intermediate syndrome）,3.混合型心絞痛,14,1、勞累型心絞痛 特點(diǎn)： ※ 勞累、

6、激動(dòng)誘發(fā)； ※ 心率↑，收縮力↑，心肌耗氧↑ ； ※ 休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失。,15,2、自發(fā)性心絞痛 ①臥位型心絞痛 ※ 休息或熟睡時(shí)發(fā)生； ※ 硝酯甘油不易緩解。 ②變異型心絞痛 ※ 冠脈痙攣所致； ※ 硝酯甘油不易緩解。,16,3.混合型心絞痛 特點(diǎn)：※ 休息、稍費(fèi)力時(shí)均可發(fā)生?！?胸痛劇烈、持久、可轉(zhuǎn)為心肌梗死?！?是穩(wěn)定型勞累性心絞痛和心肌梗塞之間的中間狀態(tài)。,17,?現(xiàn)臨床使用

7、的分型(Brauwald分型)：1.穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pecroris)2.不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris)3.變異型心絞痛(variant angina pectoris),18,?定義?誘因?特點(diǎn)：,在冠脈狹窄的基礎(chǔ)上，由于心肌負(fù)荷的增加而誘發(fā)的心絞痛。,體力活動(dòng)（最直接的原因）、情緒激動(dòng)、飽食、受寒等。,陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛，可放射至心前區(qū)和左上肢尺側(cè)。持續(xù)數(shù)分

8、鐘，休息或用硝酸酯類藥物后消失。,1.穩(wěn)定型心絞痛,19,,,,穩(wěn)定型心絞痛,20,?定義?誘因?特點(diǎn)：,冠脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊繼發(fā)病理改變。 (如：斑塊內(nèi)出血，斑塊纖維出現(xiàn)裂隙、表面上有血小板聚集或刺激冠脈痙攣),可因勞力負(fù)荷誘發(fā)，但勞力負(fù)荷中止后胸痛并不緩解。,疼痛更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，較低的活動(dòng)量就可誘發(fā)，休息時(shí)也可自發(fā)出現(xiàn)(臥位心絞痛)。在發(fā)作后3月內(nèi)可能發(fā)生心肌梗死。猝死少見(jiàn)。,2.不穩(wěn)定型心絞痛,21,,,不穩(wěn)定型心絞痛

9、,22,?定義?誘因?特點(diǎn)：,主要由冠脈痙攣所致，血管腔徑短暫、急劇而明顯的縮小。其發(fā)生與心肌需氧量增加無(wú)關(guān)。,無(wú)明確的誘發(fā)因素。,在安靜時(shí)發(fā)作，可因臥床休息而緩解，并伴有ST段抬高的一種特殊類型。 能導(dǎo)致急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常（包括室速、室顫）和猝死。,3.變異型心絞痛,23,,,變異型心絞痛,24,,,冠狀動(dòng)脈痙攣處,25,【心絞痛的治療】,1.飲食治療 2.藥物治療 3.介入治療4.手術(shù)治療,26

10、,?冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù),27,28,?主動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù),29,30,31,?抗心絞痛藥作用方式,①舒張動(dòng)、靜脈血管，降低心臟前后負(fù)荷↓，心率↓→↓耗氧,③抗血小板，抗血栓形成。,第二節(jié) 抗心絞痛藥的作用方式與分類,32,抗心絞痛藥物分類：,1.硝酸酯類：,硝酸甘油（nitroglycerin）,2.β-受體阻斷藥：,普萘洛爾（propranolol）,3.鈣通道阻滯藥：,硝苯地平（nifedipine）維拉帕米（verepam

11、il）地爾硫卓（diltiazem）,33,第三節(jié) 常用的抗心絞痛藥,硝酸甘油,硝酸異山梨酯（消心痛）,硝酸戊四醇酯,一、硝酸酯類,34,諾貝爾,1864年合成，為炸藥成分，1879年首次報(bào)道硝酸甘油可用于心絞痛的治療。,35,?舌下含服 極易由口腔粘膜吸收，生物利用度達(dá)80%。,硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過(guò)程】 吸收?口服 因受“首關(guān)效應(yīng)”的影響，生物利用度僅8%。,?該藥因脂溶性

12、強(qiáng)，也可經(jīng)皮膚吸收，慢且持久。,36,【藥理作用】,基本作用：松弛各種平滑肌。?對(duì)血管平滑肌最為明顯，能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，尤其是靜脈。?對(duì)胃腸道、膽道、支氣管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱。 沒(méi)有治療價(jià)值。,37,37,硝酸甘油抗心絞痛的機(jī)制？,?,38,擴(kuò)張靜脈(容量血管),心室壁壓力↓心室容積↓回心血量

13、↓,前負(fù)荷↓,擴(kuò)張小動(dòng)脈(阻力血管),心室壁張力↓心肌射血阻力↓外周阻力↓,后負(fù)荷↓,耗氧↓,↓,1.舒張外周血管，降低心肌耗氧量,39,①選擇性擴(kuò)張較大的心外膜血管和輸送血管 而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱；,②開(kāi)放側(cè)支循環(huán)；,③阻力差，增加缺血區(qū)血供。,2.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血流量,Why？,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),心肌局

14、部缺血時(shí),給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,41,原因：?擴(kuò)張靜脈血管，↓回心血量，↓心室內(nèi)壓；?擴(kuò)張動(dòng)脈血管，↓室壁張力； →→→降低左心室充盈壓→→→促使血流從心外膜流向心內(nèi)膜。,3.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血,,42,4.保護(hù)缺血心肌，減輕缺血損傷原因：

15、 NO →內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽增加，直接保護(hù)心肌。 ●注意：治療矛盾。,43,(治療矛盾),【治療矛盾】,●硝酸甘油-缺點(diǎn)：心率↑，心肌收縮力↑,44,血管舒張因子,硝酸酯類藥物,,GC,GTP三磷酸鳥(niǎo)苷,CGMP,,激動(dòng)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,NO,,,,舒張血管,,【舒張血管作用機(jī)制】,激活蛋白激酶PKG,Ca2+↓,,,,,45,1.心絞痛　 用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛及預(yù)防發(fā)作（首選），與β受體阻斷藥

16、合用能提高療效。,2.急性心肌梗塞　及早小劑量、短時(shí)間靜脈注射給藥。,3.心功能不全　降低心臟前、后負(fù)荷。要配合強(qiáng)心苷和利尿藥。,【臨床應(yīng)用】,46,【不良反應(yīng)及耐受性】,1.血管舒張反應(yīng),搏動(dòng)性頭痛、面紅、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓和暈厥、反射性心率加快（加重病情）。,注： ①不能立位給藥； ②不宜臥位給藥； ③宜坐位或半臥位給藥；,,,47,2.高鐵血紅蛋白癥,?硝酸酯類是氧化劑，超大劑量時(shí)→Hb(Fe2+→F

17、e3+)→→攜帶O2的能力↓→病人出現(xiàn)紫紺、嘔吐；,●必要時(shí)給予亞甲藍(lán)（美藍(lán)）靜脈注射。,48,3.快速耐受性　 連續(xù)用藥1-2周左右可產(chǎn)生，但停藥1-2周后耐受性可消失。?機(jī)制：可能與體內(nèi)-SH耗竭有關(guān)。,49,4.其他：,硝酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時(shí)間3-6個(gè)月。如在含服時(shí)舌下無(wú)燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應(yīng)予更換。,50,【口 訣】,? 舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。? 劑量過(guò)大有征兆，

18、頭痛心悸血壓低。? 三片無(wú)效有問(wèn)題，急性心梗要考慮。? 隨身攜帶防不測(cè)，藥物失效及時(shí)替。,硝酸甘油,51,硝酸異山梨酯（消心痛）,?與硝酸甘油機(jī)制和作用相似，但作用較弱、較慢、較持久。,?其代謝產(chǎn)物仍具有擴(kuò)張血管和抗心絞痛作用。?個(gè)體差異大。,●主要用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長(zhǎng)期治療。,52,二、β受體阻斷藥,代表藥物： 普萘洛爾 噻嗎洛爾 美托洛爾

19、 醋丁洛爾 吲哚洛爾 阿替洛爾,53,?抑制心肌收縮力,射血時(shí)間↑,耗氧量↑,→綜合來(lái)看，心肌耗氧是減少。,?阻斷心肌β受體，心率↓，心肌收縮力↓，耗氧量↓↓。,,,,心室容積↑,1.降低心肌耗氧量,【藥理作用】,● β受體阻斷藥-缺點(diǎn)：心室容積↑，射血時(shí)間↑,54,2.改善缺血區(qū)供血,?阻斷β受體，心率↓，舒張期↑， 冠脈灌注時(shí)間↑，有利于血液從心

20、外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜。,?開(kāi)放側(cè)支循環(huán)；,?阻力差，增加缺血區(qū)血供。,55,3.改善心肌代謝,①抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸含量；,②促進(jìn)氧從血紅蛋白上解離下來(lái)，而增加全身組織包括心肌的供氧。,56,【臨床應(yīng)用】①適用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者， 對(duì)伴有高血壓或心律失?；颊哂葹檫m用。,,②變異型心絞痛不宜應(yīng)用。？③治療心梗（慎用）。,（β阻斷后，α占優(yōu)，冠脈收縮。）,57,【應(yīng)用

21、注意】,①普萘洛爾個(gè)體差異較大，宜從小劑量開(kāi)始逐漸增加劑量；,②停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,突然停藥可致心絞痛，加劇和誘發(fā)心肌梗死；,③對(duì)心功能不全、支氣管哮喘及心動(dòng)過(guò)緩者不宜應(yīng)用。 長(zhǎng)期使用可使血脂升高，血脂異常患者禁用。,58,58,β受體阻斷藥與硝酸酯類是否能合用？,?,59,β受體阻斷藥與硝酸酯類合用,●優(yōu)點(diǎn)：,?協(xié)同降低耗氧量，提高療效→協(xié)同作用。,?β受體阻斷藥對(duì)抗硝酸酯類的反射性心率加快、

22、心肌收縮力增強(qiáng)。,?硝酸酯類縮小β受體阻斷藥引起的心室容積增大、射血時(shí)間延長(zhǎng)。,60,【小結(jié)】,61,硝苯地平、維拉帕米 地爾硫卓、氨氯地平【藥理作用及機(jī)制】1.降低心肌耗氧量： ①通過(guò)阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力↓，耗氧量↓。 ②通過(guò)阻滯慢反應(yīng)細(xì)胞竇房結(jié)的4相Ca2+內(nèi)流→自律性↓→心率↓→使心肌耗氧量↓。,三、鈣通道阻滯藥,62,2.舒張冠狀血管：,?擴(kuò)張輸送血管，顯

23、著解除痙攣的作用，從而 增加缺血區(qū)的血液灌注。,?增加側(cè)枝循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。,63,3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：,心肌缺血時(shí)：,胞內(nèi)Ca2+積聚，特別是線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)荷→從而失去氧化磷酸化的能力→促使細(xì)胞死亡；,鈣通道阻滯藥：,通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流→減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca2+超負(fù)荷→從而保護(hù)心肌細(xì)胞，避免壞死。,,64,4.抑制血小板聚集： 心肌缺血： 血小板粘附和聚集、冠

24、狀動(dòng)脈血流減少。 阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。,,65,【臨床應(yīng)用】,?變異型心絞痛（首選）。?缺血伴支氣管哮喘患者（松弛支氣管平滑肌）,?合用β受體阻斷藥，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)；,66,【常用抗心絞痛藥的比較】,硝酸酯類 β受體阻斷藥 鈣拮抗藥血壓 下降 下降 下降心肌收縮力 增加 降低

25、 降低心率 加快 減慢 減慢（有反射性反應(yīng)↑）心臟體積 縮小 增大 (±) 心室內(nèi)壓力 降低 增加 降低心內(nèi)膜下供血 增加 增加 增加灌注時(shí)間 縮短 增加 增加

26、射血時(shí)間 縮短 延長(zhǎng) (±)總血管阻力 降低 增加 降低側(cè)支血流 增加 增加 增加,,,,67,67,β受體阻斷藥與硝苯地平是否能合用？,?,68,β受體阻斷藥與硝苯地平合用,?優(yōu)點(diǎn)：,①協(xié)同降低耗氧量，提高療效→協(xié)同作用,②β受體阻斷藥可對(duì)抗鈣通道阻滯藥引起的反射性心動(dòng)過(guò)速。,③硝苯

27、地平可抵消β受體阻斷藥的收縮血管作用。,69,【心絞痛的用藥原則】,1、迅速救治急性發(fā)作，防止心肌梗死。2、長(zhǎng)期用藥防治：?硝酸甘油：各型心絞痛?硝苯地平：各型心絞痛，變異型療效好?普萘洛爾：主要用于穩(wěn)定型，禁用于變異型3、合理配伍，提高療效?硝酸酯類(硝酸甘油) ＋ ?受體阻斷藥(普萘洛爾) ??受體阻斷藥(普萘洛爾) ＋ 鈣通道阻滯藥(氨氯地平),70,【思考題?】,1.抗心絞痛藥分為哪幾類?各類舉一個(gè)代表藥物并說(shuō)明其

28、作用機(jī)制,2.簡(jiǎn)述硝酸酯類與普萘落爾聯(lián)合應(yīng)用抗心絞痛的作用基礎(chǔ)？,3.簡(jiǎn)述β受體阻斷藥抗心絞痛的機(jī)制及不利因素?,,71,【習(xí)題】,1.下列硝酸甘油擴(kuò)張血管最弱的是： A．小動(dòng)脈 B．小靜脈 C．冠狀動(dòng)脈的輸送血管 D．冠狀動(dòng)脈的側(cè)支血管 E．冠狀動(dòng)脈的阻力血管 2.不用于變異型心絞痛的藥物是： A．硝酸甘油 B．硝苯地平 C．普萘洛爾 D．維拉帕米 E．硝酸異山梨酯,√,√,72,3.下列不屬于硝酸甘油的不良反

29、應(yīng)項(xiàng)是： A．心率加快 B．搏動(dòng)性頭疼 C．體位性低血壓 D．升高眼內(nèi)壓 E．支氣管哮喘 4.常用于防治心絞痛急性發(fā)作的藥物是： A．硝酸甘油 B．普萘洛爾 C．美托洛爾 D．硝普鈉 E．硝苯地平,√,√,73,5.穩(wěn)定型心絞痛的首選治療藥是 A．β受體阻滯劑 B．維拉帕米 C．硝酸甘油 D．雙嘧達(dá)莫 E．尼可地爾 6.突然停藥可引起“撤藥綜合癥”而加重心絞痛的藥物是 A．硝苯地平 B．普萘洛爾

30、 C．硝酸甘油 D．硝酸異山梨酯 E．美托洛爾,√,√,74,7 .伴高血壓和哮喘的心絞痛患者，宜選用 A．普萘洛爾 B．硝苯地平 C．硝酸戊四醇酯 D．麻黃堿 E．硝酸異山梨醇酯 8.普萘洛爾、硝酸甘油、硝苯地平治療心絞痛的共同作用是：A．減慢心率B．縮小心室容積C．?dāng)U張冠脈D．降低心肌氧耗量E．抑制心肌收縮力,√,√,75,9.硝酸酯類有耐受性和心率加快，處理方法是 A．β受體阻滯劑＋鈣拮抗劑 B．