-抗心絞痛藥

1、第二十八章 抗心絞痛藥安徽醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病常見的癥狀，為冠狀動(dòng)脈供血不足，造成心肌急劇、暫時(shí)缺血所致疼痛。 分型： 穩(wěn)定型心絞痛（勞累或情緒激動(dòng)） 不穩(wěn)定型心絞痛（不定時(shí)的頻繁發(fā)作） 變異型心絞痛（冠狀動(dòng)脈痙攣）,心絞痛,影響心肌供氧及耗氧的因素,心肌供氧： 冠脈血流量 冠脈灌注壓 側(cè)支循環(huán) 心肌耗氧: 心肌收縮力，心率 心室

2、壁張力(與室內(nèi)壓和容積呈正比),通過藥物恢復(fù)心肌的供氧和需氧之間失衡 增加氧供：舒張冠脈、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、解 除冠脈痙攣而增加血流量。 降低氧需：減慢心率、減弱心肌收縮力、降低室壁肌張力、擴(kuò)張血管降低前、后負(fù)荷,硝酸酯類,硝酸甘油 硝酸異山梨酯（消心痛 ） 單硝酸異山梨酯,硝酸甘油（多元酯）Nitroglycerin,1. 舒張血管，減少心肌耗氧量（↓氧需） 容量血管> 阻力血管

3、擴(kuò)張靜脈，減少回心血量↓LVEDP，減小LVEDV、降低心室壁肌張力 較大劑量擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷。 ——減輕心臟的前、后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，↓氧需。,藥理作用：,2. 舒張冠狀血管，增加缺血區(qū)血流量選擇性舒張較大的心外膜輸送血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流量促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放，迫使血流從輸送血管經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入缺血區(qū)，改善缺血區(qū)血流量,硝酸甘油,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血

4、區(qū),心肌局部缺血時(shí),給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,3. 使冠脈血流重新分配，增加心內(nèi)膜下缺血區(qū)血流量擴(kuò)張靜脈，減少回心血量↓LVEDP，↓ LVEDV， 心室壁肌張力降低降低心室內(nèi)壓對(duì)心內(nèi)膜下層血管壓迫，使血流從心外膜流入心內(nèi)膜下層，增加缺血區(qū)血流量。,硝酸甘油,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,冠脈,,,,,,,,,,,,++,+,正常區(qū),心外膜,心內(nèi)膜,心內(nèi)膜下血管叢,,,,,小動(dòng)脈,,,,,,,心肌缺血時(shí)供血情況,,4.保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞減輕缺血損傷 。,5.抑制血小板聚集,藥理作用：,作用機(jī)制,NG在血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催

6、化 產(chǎn)生NO， NO激活GC，增加胞內(nèi)cGMP含量， 激活依cGMP的蛋白激酶， CGRP 降低胞內(nèi)Ca2+，肌球蛋白輕鏈

7、 去磷酸化，平滑肌松弛. KATP開放 直接心臟保護(hù)作用 擴(kuò)張血管,,,,,,,,,,PGs,,降鈣素基因相關(guān)

8、肽,++,+,血管平滑肌舒縮的調(diào)節(jié)及硝酸酯類和鈣通道阻滯藥作用機(jī)制示意圖,Ca2+,,Ca2+ 通道,,細(xì)胞內(nèi)Ca2+,,鈣調(diào)蛋白,Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物,,MLCK,,MLCK*,+,+,,MLC,,MLC-PO4,,肌動(dòng)蛋白,平滑肌收縮,-,,Ca2+ 通道阻滯藥,ATP,cAMP,,,MLCK-(PO4)2,硝酸酯類、亞硝酸酯類、,血管內(nèi)皮細(xì)胞,,NO,,β2 –R激動(dòng)劑,,,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶,,,++,鳥苷酸環(huán)化酶,鳥苷酸環(huán)

9、化酶*,活化,,GTP,,cGMP,,GMP,PDE,細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放、細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流,,,細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少,,,,MLC,,血管平滑肌舒張,++,_+,臨床應(yīng)用,各類心絞痛（穩(wěn)定型、變異型及不穩(wěn)定型心絞痛）急性心肌梗死，宜早、小量及短時(shí)靜脈注射。CHF，常與肼屈嗪合用,不良反應(yīng),1. 血管舒張反應(yīng)所繼發(fā)：搏動(dòng)性頭痛，皮膚潮紅，體位性低血壓，暈厥，心率加快，顱內(nèi)壓升高。劑量過大加重心絞痛癥狀。2. 高鐵血紅蛋白癥或發(fā)紺3

10、. 耐受性——與SH消耗有關(guān)： 間歇療法、不用藥的時(shí)間大于8小時(shí) 補(bǔ)充含SH化合物，如N－乙酰半胱氨酸等,β受體阻斷藥的抗心絞痛作用,1. 降低心肌耗氧量：阻斷β-受體，使心率減慢及心肌收縮力減弱。2. 改善缺血區(qū)的供血、供氧：HR減慢、舒張期延長(zhǎng)，有利于冠脈灌注，血液從外膜流向內(nèi)膜缺血區(qū)。降低耗氧，非缺血區(qū)血管阻力增加，血流流向缺血區(qū)增加供血。,β受體阻斷藥的抗心絞痛作用,3. 改善心肌代謝：促進(jìn)氧自血紅蛋白解離，

11、增加組織供氧。改善缺血區(qū)對(duì)葡萄糖攝取，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，維持缺血區(qū)能量供應(yīng)。4. 抑制ADP及腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集作用。,β-受體阻斷藥的臨床應(yīng)用,穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，對(duì)兼有高血壓與心律失常者更為適用。心肌梗死，但不宜用于冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)的變異型心絞痛患者。普萘洛爾與硝酸酯類藥物合用，協(xié)同降低心肌氧耗量，抵消雙方的不良反應(yīng)。,注意事項(xiàng),普萘洛爾有效量個(gè)體差異較大，應(yīng)從小量開始，逐漸增加劑量至有效量。久用停藥時(shí)，應(yīng)逐漸

12、減量，突然停藥加劇心絞痛發(fā)作，引起心肌梗死或突然死亡。禁用于變異性心絞痛。,常用抗心絞痛藥比較,硝酸酯類 β受體阻斷藥 鈣拮抗藥------------------------------------------------------------------------------血壓 下降 下降 下

13、降心肌收縮力 增加 降低 降低心率 加快 減慢 減慢心臟體積 縮小 增大 （±） 心室內(nèi)壓力 降低

14、 增加 降低心內(nèi)膜下供血 增加 增加 增加舒張期灌注時(shí)間 縮短 增加 增加 射血時(shí)間 縮短 延長(zhǎng) (±)總血管阻力

15、 降低 增加 降低側(cè)支血流 增加 增加 增加----------------------------------------------------------------------------------------------,鈣拮抗藥的抗心絞痛作用

16、,1. 降低心肌耗氧量： 減慢心率，抑制心肌收縮力2. 增加缺血區(qū)血流量：擴(kuò)張冠脈、增加側(cè)支循環(huán)，解除冠脈血管痙攣，增加冠脈和缺血區(qū)血流量，改善供氧。3. 對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用：降低胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷,鈣拮抗藥臨床應(yīng)用,冠脈痙攣及變異型心絞痛——硝苯地平、氨氯地平穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型（伴有冠脈痙攣時(shí)）心絞痛硝苯地平引起反射性心率加快，增加心肌缺血危險(xiǎn)——宜與β-受體阻斷藥合用氨氯地平優(yōu)點(diǎn)——增快心率作用不明顯,The En