抗心絞痛藥&調(diào)血脂

1、1,,Number of deaths for leading causes of death:1  Diseases of heart 2  Malignant neoplasms 3  Chronic lower respiratory diseases 4  Cerebrovascular diseases,2,Sherry L. Murphy, B.S.; Jiaquan Xu,

2、 M.D.; and Kenneth D. Kochanek, M.A. Deaths: Preliminary Data for 2010 .National Vital Statistics Reports, Vol. 60, No. 4. January 11, 2012,3,抗心絞痛藥,Antianginal drugs,4,心絞痛angina pecoris 定義,心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性

3、心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。,5,心絞痛的分型,參照世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的意見，可分為勞累性心絞痛 與心肌耗氧量增加有關(guān)，可用硝酸甘油緩解穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型 自發(fā)型心絞痛 與心肌耗氧量增加無關(guān)，多與冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)，不易被硝酸甘油緩解臥位型變異型急性冠狀動(dòng)脈功能不全梗死后心絞痛混合型心絞痛,Stable AnginaUnst

4、able AnginaVariant Angina (Prinzmetal’s Angina),6,http://www.healthplus24.com/Diseases_and_Conditions262/Angina_Pectoris/Types_of_Angina.aspx,7,心絞痛的病生理特點(diǎn),心肌暫時(shí)性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物乳酸、組胺、鉀離子等刺激交感神經(jīng)傳入中樞引發(fā)疼痛。,8,心絞痛發(fā)生的病理生理基礎(chǔ),O2消耗,O2供給,

5、9,,,10,硝酸酯類 Nitrates,硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸異山梨酯 （isosorbide dinitrate ，消心痛）硝酸戊四醇酯 （pentaerythritol tetranitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate）,11,硝酸酯類抗心絞痛藥：硝酸甘油,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用及作用機(jī)制】【體內(nèi)過程】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)及耐受性】,12,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】,

6、13,,【藥理作用及作用機(jī)制】,松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明顯,-SH,,NO,血管,,,－H,NO2,14,,15,硝酸甘油抗心絞痛的藥理基礎(chǔ),改變血流動(dòng)力學(xué),使心肌耗氧量改變心肌血液分布, 缺血區(qū)的灌注減輕缺血心肌細(xì)胞損傷,,,16,心肌收縮力,,17,血壓下降→反射性心率增加，心肌收縮力增加→心肌耗氧增加，這是硝酸甘油的缺點(diǎn)，如何解決?,18,改變心肌血液分布，有利于缺血區(qū)的灌注,19,使冠脈血流在心內(nèi)膜下區(qū)的灌流增

7、加舒張冠脈較大血管和側(cè)枝血管可增加缺血區(qū)灌流,,,改變心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)的灌注,20,硝酸甘油擴(kuò)張靜脈,21,改變心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)的灌注,使冠脈血流在心內(nèi)膜下區(qū)的灌流增加舒張冠脈較大血管和側(cè)枝血管可增加缺血區(qū)灌流,,,22,減輕缺血心肌細(xì)胞損傷,硝酸甘油------NO------PGI2，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）------保護(hù)心肌，增強(qiáng)心肌電穩(wěn)定性。,硝酸甘油可誘發(fā)藥理性預(yù)適應(yīng)（pharmacolog

8、ic preconditioning）,J Sports Sci. 2007 Oct;25(12):1393-401. Cardiovasc J. 2007 Jun;41(3):160-6.,23,【體內(nèi)過程】,硝酸甘油舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，且避免口服“首關(guān)效應(yīng)”的影響。舌下含服的生物利用度為80%，而口服時(shí)僅為8%。含服后1～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘。硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)谷胱苷肽-有機(jī)硝酸酯還原酶生成易水溶的二硝酸代

9、謝物，少量為一硝酸代謝物及無機(jī)亞硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出。,24,【應(yīng)用、不良反應(yīng)及耐受性】,硝酸甘油的應(yīng)用 - 心絞痛 能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作，為穩(wěn)定型心絞痛的首選藥。也可預(yù)防發(fā)作。 - 急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍。常見的不良反應(yīng)多為擴(kuò)張血管所引起，如面頰皮膚發(fā)紅、反射性心率加快，搏動(dòng)性頭痛等。大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥,25,硝酸甘油連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受

10、性硝酸甘油臨床療效存在個(gè)體差異，可能與基因突變有關(guān)。如線粒體乙醛脫氫酶2（ALDH2）基因中的Lys-504基因突變則導(dǎo)致硝酸甘油無法釋放NO從而無效。,Ferreira JC, Mochly-Rosen D.Nitroglycerin use in myocardial infarction patients.Circ J. 2012;76(1):15-21. Epub 2011 Nov 1,26,二、腎上腺素?受體阻斷藥,腎上腺

11、素?受體阻斷藥可使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺血狀態(tài)，增加患者運(yùn)動(dòng)耐力，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗塞范圍，改善缺血區(qū)代謝，已成為一類防治心絞痛的藥物。常用藥物 普萘洛爾 propranolol 阿普洛爾 alprenolol 吲哚洛爾 pindolol 索他洛爾 sotalol 美托洛爾 metoprolol,27,1. ?受體阻斷作用β-受體阻斷→心率↓ 、心肌收縮力↓ →心肌耗氧量↓

12、2. 改善心肌缺血區(qū)供血降低心肌耗氧量使非缺血區(qū)血管阻力增高→促使血液流向缺血區(qū)→缺血區(qū)供血↑ 心率↓ → 心舒張期相對(duì)延長(zhǎng)→有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)→缺血區(qū)供血↑,【藥理作用及作用機(jī)制】,但是：心肌收縮力下降→心室容積加大→心肌耗氧增加。盡管總耗氧量不增加，這也是β-受體阻斷藥存在的缺點(diǎn)，請(qǐng)考慮如何解決？,28,【應(yīng)用】,用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少對(duì)伴有心率失常及高血壓者尤為

13、適宜。對(duì)變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于?受體阻斷，相對(duì)?受體占優(yōu)勢(shì)，易致冠狀動(dòng)脈收縮用于心肌梗塞，能減小梗塞范圍。,29,β受體阻斷藥與硝酸酯類藥物聯(lián)合使用的優(yōu)缺點(diǎn),兩藥協(xié)同作用使耗氧減少兩藥可互相彌補(bǔ)不足 - 硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收縮力增加，可被普萘洛爾防止。 - 普萘洛爾引起的心室容積擴(kuò)大，心射血時(shí)間延長(zhǎng)，可被硝酸甘油縮小可使藥物用量減少，不良反應(yīng)減輕聯(lián)合用藥注意： 兩藥均可使血壓下降，如血壓下降過多

14、，冠脈灌流會(huì)減少，這樣對(duì)心絞痛不利。,30,三、鈣內(nèi)流阻滯劑,藥物作用特點(diǎn) 阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流抗心絞痛常用藥 硝苯地平nifedipine 維拉帕咪verapamil 地爾硫卓diltiazem 哌克昔林perhexiline 普尼拉明prenylamine.,31,鈣通道阻斷藥的藥理作用,降低心肌耗氧量　擴(kuò)張血管，減輕心臟后負(fù)荷抑制心肌收縮力，減慢心率拮抗交感神經(jīng)活性　　　　　　　　舒張冠

15、狀血管，增加缺血區(qū)供血供氧擴(kuò)張冠脈促進(jìn)側(cè)支循環(huán)抑制血小板聚集對(duì)缺血區(qū)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用,32,鈣拮抗劑抗心絞痛作用,,33,鈣通道阻斷藥臨床應(yīng)用,冠狀動(dòng)脈痙攣所致的變異型心絞痛伴有哮喘和阻塞性肺疾病的心絞痛伴有外周血管痙攣性疾病的心絞痛,34,常用藥及特點(diǎn),硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 對(duì)變異型心絞痛最有效，其特點(diǎn)是口服或舌下給藥迅速奏效，作用維持?jǐn)?shù)小時(shí)。與β受體阻斷藥和用，療效相加。維拉帕米（異搏定，Ver

16、apamil） 對(duì)變異型心絞痛因其擴(kuò)冠作用較弱，單用療效較差。與β受體阻斷劑和用時(shí)，注意對(duì)心臟、血管的抑制作用明顯地爾硫卓（diltiazem）各型心絞痛均可應(yīng)用。,35,其它抗心絞痛藥,抗血小板藥抗凝藥溶栓藥ACEI,36,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,Antiatherosclerotic drugs,37,動(dòng)脈粥樣硬化atherosclerosis, AS,主要表現(xiàn)為受累動(dòng)脈的內(nèi)膜部位脂質(zhì)沉積、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管平滑肌

17、細(xì)胞和結(jié)締組織的增生等，形成泡沫細(xì)胞、纖維斑塊，引起血管壁硬化、官腔縮窄和血栓形成。,38,,39,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,AS的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂、動(dòng)脈壁功能障礙、動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷、凝血機(jī)制失常以及脂質(zhì)過氧化等諸多因素有關(guān)。,40,針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的策略：,預(yù)防AS：首先采取合理的膳食，控制熱量攝取，強(qiáng)調(diào)低膽固醇、低動(dòng)物性脂肪飲食；參加適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉；避免促進(jìn)AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓、糖尿病等。治療AS：藥物

18、 目前使用的有調(diào)血脂藥、多烯不飽和脂肪酸和動(dòng)脈內(nèi)膜保護(hù)藥、抗氧化劑等；介入療法、外科手術(shù)；基因治療。,41,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 Antiatherosclerotic drugs,影響膽固醇吸收的藥物 考來烯胺(colestyramine)影響膽固醇和甘油三酯代謝藥 苯氧酸類（fibric acide）、煙酸類（niacin)3-羥-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑 洛伐他汀(lovastati

19、n)等其他 多烯脂肪酸類(polyenoic fatty acid) 魚油 動(dòng)脈內(nèi)皮保護(hù)藥 硫酸粘多糖類 抗氧化劑 維生素E、C，卵磷脂等,42,血脂包括：,游離膽固醇膽固醇酯甘油三酯磷脂等 在血漿中分別與載脂蛋白(apoprotein,apo)結(jié)合形成血漿脂蛋白，易于進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。,43,血漿脂蛋白分為六種：,乳糜微粒(chylomicron,CM)極低密度脂蛋白(very lo

20、w density lipoprotein,VLDL)中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)],44,,45,脂蛋白的轉(zhuǎn)脂作用：,CM可將消化道吸收的外源性脂質(zhì)由腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到肝及外周組織

21、VLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內(nèi)源性脂質(zhì)（CH和TG）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，最后被肝臟利用,46,,47,高脂血癥(hyperlipidemia)或高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia),指血漿脂質(zhì)尤其是游離膽固醇和/或TG水平升高達(dá)一定程度時(shí)即為高脂血癥。,48,高脂血癥的分類,I型　　原發(fā)性高乳糜微粒血癥IIa型　家族性高脂蛋白血癥IIb型　家族性復(fù)合型高癥蛋白血癥III型

22、　家族異常性β－脂蛋白血癥IV型　家族性高甘油三脂血癥V型 混合型高甘油三脂血癥,II－IV型均可引起動(dòng)脈粥樣硬化,49,50,影響膽固醇吸收的藥物考來烯胺(colestyramine),作用機(jī)制 口服考來烯胺后，在腸內(nèi)不被吸收，以三苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合成絡(luò)合物后隨糞便排出，從而阻止膽汁酸重吸收入肝，阻斷其肝腸循環(huán)。,51,考來烯胺的作用：,解除肝細(xì)胞微粒體7??羥化酶的抑制，加速CH轉(zhuǎn)化為膽汁酸腸

23、道吸收外源性CH↓以上作用使血漿CH水平降低，代償性地增加了肝細(xì)胞上LDL受體的數(shù)目，通過LDL受體途徑使肝臟從血漿攝取LDL增多，降低血漿LDL水平結(jié)果：考來烯胺可使血中LDL和膽固醇水平下降。,52,53,54,考來烯胺的應(yīng)用：,主要用于治療以TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子家族性Ⅱa 型高脂蛋白血癥，但對(duì)純合子家族性高脂血癥無效。臨床上主要與其他調(diào)血脂藥合用，可降低冠狀A(yù)S血管意外的危險(xiǎn)。,55,考來烯胺的不

24、良反應(yīng)：,常見胃腸道不適、便秘等。長(zhǎng)期應(yīng)用，可能干擾鎂、鐵、鋅、脂肪、脂溶性維生素(如維生素A、D、K)以及葉酸的吸收，會(huì)出現(xiàn)脂肪痢、骨質(zhì)疏松和增加出血傾向。,56,苯氧酸類 fibric acids 又稱貝特類,氯貝丁酯(氯貝特，clofibrate)吉非貝齊(gemfibrozil)苯扎貝特(bezafibrate)非諾貝特(fenofibrate)環(huán)丙貝特(ciprofibrate)等,57,貝特類的作用：,激活脂

25、蛋白酯酶LPL，使血中VLDL和TG分解，使血漿TG、VLDL含量明顯降低促進(jìn)乙酰輔酶A合成酶合成，誘導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成，加速游離脂肪酸分解，抑制TG合成。使HDL升高，增加膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)；本藥也具有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。結(jié)果：明顯降低血漿TG、VLDL，LDL,TC含量，升高HDL。,58,吉非貝齊的臨床應(yīng)用：,臨床用于治療以TG或VLDL升高為主的高脂血癥，如Ⅱb、Ⅳ型高脂血癥，但對(duì)家

26、族性高乳糜微粒血癥的患者通常無效。,59,吉非貝齊的不良反應(yīng),可致腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)，一般短暫，多數(shù)耐受性良好。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)?？梢娸p度一過性肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高，用藥早期應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。偶見尿氮增高。肝或腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用。,60,煙酸類（niacin),包括：煙酸（niacin)阿昔莫司(acipimox)煙酸肌醇酯等。,61,煙酸調(diào)血脂的作用機(jī)制,減少肝臟合成VLDL，繼而LDL

27、↓ 煙酸在脂肪組織中可通過降低cAMP水平而抑制cAMP依賴性脂肪酶活性，使脂肪組織分解↓，血液中FFA濃度降低，使肝臟合成TG和VLDL合成↓， 繼發(fā)性地引起LDL產(chǎn)生減少升高HDL 促進(jìn)膽固醇經(jīng)膽汁排泄，并阻礙膽固醇酯化，使血漿膽固醇↓此外，抑制TXA2、增加PGI2合成 二者共同作用的結(jié)果，可對(duì)抗血小板聚集和產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用。結(jié)果：使VLDL、LDL、TG、TC水平↓，HLD水平↑。,62,煙酸的應(yīng)用：,用

28、于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，對(duì)于Ⅴ型高脂蛋白血癥是首選藥。與樹脂類及他汀類合用效果更好。,63,煙酸的不良反應(yīng)：,刺激胃腸道，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后一般人反應(yīng)減輕。煙酸大劑量有肝毒性，引起高血糖，降低糖耐量。增加血漿尿酸，易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。禁忌癥：痛風(fēng)病、潰瘍病、活動(dòng)性肝病、Ⅱ型糖尿病和孕婦。,64,3-羥-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,包括：洛伐他汀(lovast

29、atin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)阿伐他汀(atorvastatin)等。,65,他汀類(statins)的作用－調(diào)脂作用,減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。肝細(xì)胞合成膽固醇↓，通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制，代償性地增加了肝細(xì)胞膜上LDL受體的數(shù)目和活性以及LDL與其的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取，降低了血漿LDL水平。由于肝細(xì)胞合成膽固醇↓而阻礙了VLDL的合成和釋放；大劑量時(shí)具

30、有降低血漿TG和略升高HDL-C水平的作用。結(jié)果：TC、LDL明顯↓, VLDL適度↓, HLD適度↑,66,他汀作用機(jī)制,67,他汀的作用－非調(diào)脂作用,改善血管內(nèi)皮功能，提高對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)性抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)其調(diào)亡減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞生成，穩(wěn)定和縮小粥樣硬化斑塊降低血漿C反應(yīng)蛋白，抑制炎癥反應(yīng)抑制單核細(xì)胞－巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集，提高纖溶活性,68,他汀的應(yīng)用,調(diào)血脂主要治療以膽固醇

31、升高為主的高脂蛋白血癥，對(duì)伴有LDL升高者更好。對(duì)IIa最好，也可用于IIb、III、和以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥。血管成形術(shù)后再狹窄預(yù)防心腦血管急性事件其他 抑制排異反應(yīng)，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)抗腫瘤藥作用降低毒性反應(yīng),69,他汀的不良反應(yīng),少數(shù)病人有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。2%的病人轉(zhuǎn)氨酶增高，停藥后可恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)氨酶超出正常3倍宜停藥。有0.5%的病人發(fā)生肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)性增高，罕見但嚴(yán)重，其中有些病人還會(huì)發(fā)

32、生橫紋肌溶解并有肌球蛋白尿和腎衰。,注意事項(xiàng),禁用于活動(dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶增高患者和孕婦及哺乳期婦女嚴(yán)重腎功能不良者應(yīng)慎用轉(zhuǎn)氨酶升高3倍須停藥出現(xiàn)彌散性肌痛，肌軟弱及磷酸肌酸激酶升高到大于正常值10倍者，須停藥,70,藥物相互作用,與CYP3A4抑制藥，貝特類或煙酸合用，可增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)可提高香豆素類的抗凝作用,71,72,多烯脂肪酸類(polyenoic fatty acid),73,多不飽和脂肪酸的作用,可與膽固

33、醇結(jié)合成酯，而使膽固醇易于轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。 結(jié)果：使TG、VLDL明顯降低，TC和LDL也降低，HDL增高。還可抗血小板聚集和改善血液流變學(xué)、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖、舒張血管、降低血壓，還能減弱白細(xì)胞的粘附和趨化功能、影響細(xì)胞因子的作用等。,74,抗氧化劑,作用原理： 減少氧自由基對(duì)LP的氧化修飾。而氧化型LDL可從多環(huán)節(jié)促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。常用藥物普羅布考維生素E,75,動(dòng)脈內(nèi)皮保護(hù)藥,作用原理：