穩(wěn)定性心絞痛的調(diào)脂治療概要

1、,1,穩(wěn)定性冠心病的調(diào)脂治療策略,COURAGE研究證實(shí)藥物治療在穩(wěn)定性冠心病治療中的基石地位,HR 1.05*(0.87-1.27)P = 0.62,Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.,總死亡率與心梗,*Unadjusted,Medical therapy PCI + medical therapy,No. at riskMedical ther

2、apy1138101795983463840819230PCI1149101395283363741720035,,,無事件生存,0,,,2,,4,,7,,,0,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,1.0,,0.9,Years,6,,5,,3,,1,,,,,,,血脂目標(biāo)LDL-C:60-85mg/dl[辛伐他汀＋依折麥布］HDL-C:大于40mg/dlTG:小于150mg/dl,3,辛伐他

3、汀顯著降低所有原因的死亡率,5.4年時，辛伐他汀顯著降低冠脈死亡的危險達(dá)42%,30%P=0.0003,,,,,,,,,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累積死亡人數(shù),安慰劑,辛伐他汀,P=0.00001,,,,對死亡率的影響,Lancet 1994;344: 1383-89. Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,4S: 揭開他汀治療冠心病序幕,4,辛伐他汀顯著降低主要冠

4、脈事件的危險,辛伐他汀顯著降低心肌血管重建術(shù)的危險,34%P<0.00001,37%P<0.00001,Lancet 1994;344: 1383-89; Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,對冠脈事件和心肌血管重建術(shù)的影響,4S: 揭開他汀治療冠心病序幕,5,HPS回答的主要問題:疾病史,Lancet 2002;360:7-22.,999,1250,(23.5%),(29.4%),,,4

5、60,591,(18.9%),(24.2%),,,172,212,(18.7%),(23.6%),,,327,420,(24.7%),(30.5%),,,276,367,(13.8%),(18.6%),,,(P<0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),,,,,,0.4,,,0.6,,,0.8,,,1.0,,,1.2,,,1.4,心梗史,其他冠心病(非心梗),無冠心病史,腦血管疾病,外周血管疾病,糖尿病

6、,所有患者主要血管事件,降低24%,危險性比值和 95%可信區(qū)間,辛伐他汀,安慰劑,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰劑更好,6,吸煙,406,531,(15.7%),(20.6%),,,非常規(guī)吸煙者,1298,1638,(20.8%),(26.3%),,,戒煙者,329,416,(22.8%),(28.4%),,,吸煙者,治療的高血壓,942,1195,(22.4%),(28.1%),,,是,1091,1390,(1

7、8.0%),(23.1%),,,否,(P<0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),,所有患者主要血管事件,,,,,0.4,,,0.6,,,0.8,,,1.0,,,1.2,,,1.4,降低24%,基線特征,危險性比值和 95%可信區(qū)間,辛伐他汀,安慰劑,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰劑更好,HPS回答的主要問題:伴隨危險因素,Lancet 2002;360:7-22.,7,HPS回

8、答的主要問題：基線血脂水平,LDL膽固醇(mg/dl),282,358,(16.4%),(21.0%),,,< 100,668,871,(18.9%),(24.7%),,,³,100 < 130,1083,1356,(21.6%),(26.9%),,,³,130,(P<0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),,所有患者主要血管事件,,,,,0.4,,,0.6,,,0.

9、8,,,1.0,,,1.2,,,1.4,降低24%,入選時血脂水平,危險性比值和 95%可信區(qū)間,他汀更好,安慰劑更好,辛伐他汀,安慰劑,(10,269),(10,267),Lancet 2002;360:7-22.,8,831,1091,(16.9%),(22.1%),,,< 65,512,665,(20.9%),(27.2%),,,65 - 69,548,620,(23.8%),(27.7%),,,70 - 74,142,20

10、9,(23.1%),(32.3%),,,³,75,1666,2135,(21.6%),(27.6%),,,367,450,(14.4%),(17.7%),,,(P<0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),,,,,,0.4,,,0.6,,,0.8,,,1.0,,,1.2,,,1.4,基線特征,年齡 (歲),性別,男性,女性,所有患者主要血管事件,降低24%,危險性比值和 95%可信區(qū)間,辛伐

11、他汀,安慰劑,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰劑更好,HPS回答的主要問題：年齡/性別,Lancet 2002;360:7-22.,,,HPS: 為未來血脂研究引領(lǐng)方向,2002,PROVE ITA to Z4D;SPARCL ASPENSALTIRE, SAGE,粥樣斑塊的影像學(xué)研究,HATS, FATSILLUSTRATE,干預(yù)新的血脂治療靶位,IDEALTNTCOURAGE,冠心病患者的治療策略,A

12、STEROIDMETEORBELLES,特殊患者人群的降脂治療,2002–2007,冠心病和外周血管病糖尿病合并CHD未合并CHD高血壓中風(fēng)病史低膽固醇水平老年女性,10,HPS問世后的思考：穩(wěn)定性冠心病患者LDL-C治療低限值?,,,CHDRisk(Log Scale),100,LDL-C (mg/dL),辛伐他汀40 mg,,,60,26% Reduction in CVD,22% Reduction i

13、n CVD,,辛伐他汀40 mg,,Lancet 2002;360:7-22.,11,第一階段 治療后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 標(biāo)準(zhǔn)劑量 v.s. 安慰劑,第二階段 治療后LDL-C：70mg/dL，>50%降幅大劑量 v.s. 標(biāo)準(zhǔn)劑量,,高?；颊週DL-C小于100mg/dl依據(jù)來源于多項(xiàng)流行病學(xué)研究,,Keys A, Arvanis C, Blackburn H. Seven countr

14、ies:a multivariate analysis of death and coronary heartdisease. Cambridge, MA: Harvard University Press,1980; 381.Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how muchand how quickly does reduction in serum cholesterolconcentr

15、ation lower risk of ischaemic heart disease?BMJ 1994;308:367-72.Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterolreduction: evidence from observational studies andclinical trials. Eur Heart J Suppl 1999;(suppl S):

16、S3-S8.Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, Campbell RWF,Assmann G. Coronary heart disease in high-riskpopulations: lessons from Finland. Eur Heart J1990;11:462-71.People’s Republic of China-United States Cardiovascular

17、and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group.An epidemiological study of cardiovascular andcardiopulmonary disease risk factors in four populationsin the People's Republic of China: baseline report fromthe P.R

18、.C.-U.S.A. Collaborative Study. Circulation1992;85:1083-96.Law MR, Thompson SG, Wald NJ. Assessing possiblehazards of reducing serum cholesterol. BMJ1994;308:373-9.Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A.System

19、atic underestimation of association betweenserum cholesterol concentration and ischaemic heartdisease in observational studies: data from the BUPAstudy. BMJ 1994;308:363-6.,,13,穩(wěn)定性冠心病他汀研究第一階段終點(diǎn)證據(jù) (活性藥物 v.s. 安慰劑),Lance

20、t 1994: 344:1383-89; Lancet 2002; 360: 7–22; N Engl J Med 1998; 339: 1349-57; N Engl J Med 1996; 335:1001-9; JAMA.2002; 287: 3215-3222,,14,CTT (Meta)對穩(wěn)定性冠心病降脂治療的啟示(LDL-C降低與獲益的關(guān)系),每降低1mmol/l LDL-C, 主要冠脈事件風(fēng)險降低23%,每降低1mmol

21、/l LDL-C，主要血管事件風(fēng)險降低21%,Lancet 2005; 366: 1267-78,相比安慰劑，通過中等劑量他汀治療把LDL-C降低到100mg/dL，降幅約30%,,15,CTT (Meta)對穩(wěn)定性冠心病降脂治療的啟示(總死亡率),Lancet 2005; 366: 1267-78,每降低1mmol/L LDL-C對具體原因死亡的影響,中等劑量他汀降低LDL-C治療，可以顯著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡。,,1

22、6,CTT (Meta)對穩(wěn)定性冠心病降脂治療的啟示(安全性),Lancet 2005; 366: 1267-78,每降低1mmol/L LDL-C對非血管死亡的影響,每降低1mmol/L LDL-C對癌癥發(fā)生率的影響,使用中等劑量他汀降低LDL-C治療，不會增加非血管死亡和癌癥發(fā)生率。,17,,中國血脂指南關(guān)于穩(wěn)定性冠心病的治療建議mg/dl(mmol/L),LDL-C ＜ 80(2.07),LDL-C ＞80(2.07),LDL-

23、C ＞80(2.07),TC ＜120(3.1),TC ＞160(4.14),TC ＞160(4.14),極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C ＜ 100(2.6),LDL-C ＞100(2.6),LDL-C ＞100(2.6),TC ＜ 160(4.14),TC ＞ 160(4.14),TC ＞160(4.14),高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10－15％,LDL-C ＜ 130(3.41),LD

24、L-C ＞160(4.14),LDL-C ＞130(3.41),TC ＜ 200(5.2),TC ＞240（6.21）,TC ＞200(5.2),中危：(10年危險性5％-10％),LDL-C ＜160(4.14),LDL-C ＞190(4.92),LDL-C ＞160(4.14),TC＜240(6.21),TC＞270(6.99),TC＞240(6.21),低危：(10年危險性＜5%),治療目標(biāo)值,藥物治療開始,TLC開始,危險等級,

25、,,,18,ATP III 修訂版關(guān)于穩(wěn)定性冠心病的治療建議,Circulation 2004;110;227-239,# 基線LDL-C<100mg/dL,藥物治療可選,危險分層 LDL-C目標(biāo)值 啟用 TLC 考慮藥物治療高度危險 100mg/dL#冠心病或其等危癥 可選:20%)

26、 考慮藥物選用)中度高危 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥ 130mg/dL2+ 危險因子 可選:<100mg/dL

27、 (100-129mg/dL:(10年危險10-20%) 考慮藥物選用)中度危險 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥160mg/dL2+ 危險因子(10年危險 <10%)

28、低度危險 <160mg/dL ≥160mg/dL ≥190mg/dL0-1 risk factor (160-189mg/dL:

29、 考慮藥物選用),,,,,,19,,第二階段 治療后LDL-C：70mg/dL，>50%降幅 大劑量 v.s. 標(biāo)準(zhǔn)劑量,,第一階段 治療后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 標(biāo)準(zhǔn)劑量 v.s. 安慰劑,,,*LDL-C <100 mg/dl is the optimal target le

30、vel set by the National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were based on NCEP guidelines.Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Fin

31、al Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:24

32、86-2497.,,,,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4,,,,,,,,,,,Risk ratio and 95% CI,Simvastatin Placebo betterbetter,,RRR24％P=0.0001,HPS研究冠心病高危患者可能存在更低的LDL-C目標(biāo),30,,21,JAMA. 2005;294:2437-2445,N Engl J

33、Med 2005;352:1425-35.,文獻(xiàn),0.07,-11%,冠脈死亡，非致命心梗，心肺復(fù)蘇,8888Ato 80 v.s. Sim 20,IDEAL(穩(wěn)定性CHD),阿托伐他汀/辛伐他汀,-22%,相對風(fēng)險下降,<0.001,P值,CHD死亡，非致命心梗，心肺復(fù)蘇，致命或非致命中風(fēng),10001Ato 80 v.s. Ato10,TNT(穩(wěn)定性CHD),主要終點(diǎn),樣本大小,研究,他汀,,,,,,,,,,,,,,,

34、,穩(wěn)定性冠心病他汀研究第二階段終點(diǎn)證據(jù) (大劑量 v.s.常規(guī)劑量),穩(wěn)定性冠心病LDL-C小于70mg/dl的可行性來自TNT與IDEAL的結(jié)果,Intensive vs Usual-Dose Lipid Lowering,,,,,,,LDL-C Level at Beginning andEnd of Therapy (mg/dL),Simvastatin 20 mg,Pravastatin 40 mg,Pravasta

35、tin 40 mg,Simvastatin 40 mg,*End points cited (not primary end points,except for IDEAL): 4S and TNT=CHD death, nonfatal MI, and cardiac resuscitation; LIPID, CARE, and HPS=CHD death and nonfatal MI. Atorvastatin is no

36、t indicated for secondary prevention of CHD.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med.

37、 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-143

38、5. JAMA. 2005;294:2437-2445,Statin vs Placebo,6.7%,9.3%,Atorvastatin 80 mg,Atorvastatin 80 mg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,TNT,IDEAL,TNT和IDEAL研究告訴我們什么？如何看待非血管原因死亡的增加和大劑量他汀的安全性,“在80

39、mg阿托伐他汀的安全性和有效性建立之前，患者和醫(yī)生需要仔細(xì)衡量心血管事件風(fēng)險降低的獲益與非心血管死亡風(fēng)險增加的不確定性。在我們把穩(wěn)定性冠心病患者的LDL-C治療目標(biāo)推進(jìn)到70mg/dL前，我們需要進(jìn)一步驗(yàn)證它的安全性?！?------Bertram Pitt,New England journal of medicine2005 352:1483-1484,“ 總死亡率沒有減少是因?yàn)榘⑼蟹ニ?0mg組較少的心

40、血管死亡獲益被非血管死亡的增加抵消了，只留下250(5%)個更少的非致死心血管事件的獲益。因?yàn)楹芏喾侵滤啦涣际录粫驗(yàn)槲⑷跎眢w受損或不適被記錄，所以詳細(xì)記錄所有可能的不良副作用是必須的。而TNT和IDEAL的作者沒有提供充分的有關(guān)不良反應(yīng)事件的信息?！?------Uffe RavnskovBMJ 20

41、06;332:1330–2,,24,2007 強(qiáng)化降脂研究(Meta)分析 對于強(qiáng)化降脂治療的啟示,與中等劑量他汀相比, 大劑量他汀可以降低ACS患者的總死亡率. 但對于穩(wěn)定性冠心病患者, 不能降低總死亡率.,(6個隨機(jī)臨床研究: A to Z, PROVE-IT, TNT, IDEAL, REVERSAL, VASCULAR BASIS; 110038例患者年),Heart Published Online 3 Feb, 200

42、7doi:10.1136/hrt.2006.112508,,25,2007 強(qiáng)化降脂研究(Meta)分析對穩(wěn)定性冠心病強(qiáng)化降脂的肝臟安全性啟示,Hear t Published Online 3 Feb, 2007doi:10.1136/hrt.2006.112508,循證證據(jù) = 高性價比 ?大劑量他汀在穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用的性價比需要進(jìn)一步驗(yàn)證,支持大劑量他汀使用在ACS人群中有較好的性價比。但是對于穩(wěn)定性冠心病缺乏明顯的證據(jù)。,H

43、PS費(fèi)用效用分析證明中等劑量他汀治療對心血管疾病或糖尿病人群有較好的性價比。,Lancet 2005; 365: 1779–85,Circulation. 2007;115:2398-2409,,27,強(qiáng)化降脂的思考,72,MIRACL (124),81,IDEAL (121),77,TNT (98*),62,PROVE-IT (106),63,A-Z (112),強(qiáng)化組治療后的LDL-C值(mg/dL),主要強(qiáng)化降脂研究(基線LDL

44、-C mg/dL),,,,,,,,,,,多個強(qiáng)化降脂研究盡管已經(jīng)把LDL-C將至60mg/dL左右，但依然有>60%的患者經(jīng)歷了沒有降脂治療相同的血管事件。所以未來降脂治療不是去尋找更強(qiáng)的他汀和更大的劑量，而是與他汀的聯(lián)合治療，關(guān)注HDL-C，TG，顆粒大小和斑塊不穩(wěn)定的其他機(jī)制。,Circulation.2006;113:1382-1384.,*入選LDL-C:130-250mg/dL, 阿托伐他汀10mg 8周洗脫, LDL-

45、C<130mg/dL隨機(jī)入組, 平均98mg/dL,,28,HDL抑制動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展,黏附分子,,,,,,,,,單核細(xì)胞,,內(nèi)膜,血管腔,內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,,,,LDL,LDL,,,,MCP-1,巨噬細(xì)胞,,,細(xì)胞因子,,,,泡沫細(xì)胞,,,HDL 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),,,,被修飾的 LDL,,,,HDL抑制LDL的氧化,,,,HDL抑制黏附因子的表達(dá),,,,29,主要冠脈事件發(fā)生率，阿托伐他汀組為9.3%，辛伐他汀組為10.

46、4%,主要終點(diǎn): 主要冠脈事件 (%)p = 0.07,%,主要冠脈事件：冠脈死亡，非致死性急性心梗的住院治療或心跳復(fù)蘇,JAMA 294: 2437-45, 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,9.3,10.4,0,3,6,9,12,阿托伐他汀,辛伐他汀,HDL-C:IDEAL研究中性結(jié)果的新發(fā)現(xiàn),LDL-C:81mg/dL,LDL-C:104mg/dL,HDL-C:4

47、5.7mg/dL,HDL-C:47.1mg/dL,,30,0.88,0.75,死亡/心梗風(fēng)險比*,33(95-62),15(81-66),兩組LDL-C差異(mg/dL),PROVE -IT,A - Z,,,,,PROVE-IT研究2組LDL-C差異大于A-Z研究，但是2個研究獲益類似，可能是辛伐他汀相比阿托伐他汀, 能夠更有效的升高HDL-C。,HDL-C:A-Z和PROVE-IT后20個月獲益類似的原因長期(4-24個月)

48、強(qiáng)化治療獲益,Circulation.2006;113:1406-1414,* : p=0.40,FATS與HATS研究：HPS2的研究依據(jù)煙酸與他汀合用的治療益處,4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS=Heart Protection Study; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (lipid-lowering

49、arm); PPP=Pravastatin Pooling Projects (pooled data from WOSCOPS); CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; FATS=Familial Atherosclerosis Treatment Study; RRR=relative ri

50、sk reductionAdapted from Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56–F62.,RRR (%) 心血管事件,–90,–80,–50,–40,–20,–10,0,,,,,,,,,–30,–60,–70,,,,,,,,,,4S,HPS,ASCOT,PPP,CARDS,單用他汀,,60–80%remainingrisk,20–40%risk reduction,,

51、–100,,,,,,,HATS,FATS,FATSfollow-up,,聯(lián)合治療(降低LDL-C與升高HDL-C),,MK-0524A 2g (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依則麥布/辛伐他汀10/40 mg),,Placebo (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依則麥布/辛伐他汀 10/40 mg),,,,,,-12 to-16 -8 -4,,,,不能耐受MK-0524A 2g的患者: 反向

52、滴定到1g.,,HPS2-THRIVE:研究設(shè)計(jì)Treating HDL To Reduce Vascular Events Study,,,非盲活性藥物洗脫,,,,MK-0524A,依則麥布/辛伐他汀 10/40 mg if non-HDL >2.5 mmol/L (97 mg/dL),,1g,MK-0524A,2g,按1:1比例盲法活性藥物治療,4年隨訪 + 2300 主要血管事件,,,周,隨機(jī)化入組

53、 3個月隨訪 6個月隨訪,,*患者在入組前的12-16周, 服用辛伐他汀40mg或依則麥布/辛伐他汀 10/40mg.,,*,,Data on file MSD,入選患者: 冠心病, 冠心病高?；颊?糖尿病,中風(fēng), 高血壓, 外周血管疾病), 低膽固醇高危患者, 老年高?；颊? 女性高危患者.