阿司匹林一級預(yù)防獲益機制分析

1、阿司匹林一級預(yù)防獲益機制分析,XXX醫(yī)院XXX,目 錄,血管是人體的重要組成部分，其結(jié)構(gòu)與功能與人的整體健康密切相關(guān)。 血管病變，主要是動脈粥樣硬化病變，是心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致相應(yīng)的靶器官發(fā)生病變。 高血壓、高血脂、高血糖和吸煙等心血管危險因素導(dǎo)致動脈粥樣硬化，最終引發(fā)心血管事件，包括心肌梗死、腦卒中等，具有很高的致死率和致殘率。,心血管危險因素:嚴重威脅人類的健康,我國人群心血管危險因素控制不佳,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18歲以上超重者2.5億,18歲以上肥胖患者7000萬,18歲以上血脂異?；颊?億,高血壓患者約2億,糖尿病患者9240萬,吸煙者3.5億,被動吸煙者5.4億,數(shù)據(jù)來源 2002年《中國城鄉(xiāng)居民健康營養(yǎng)調(diào)查》《中國心血管病報告2010》 中國2型糖尿病指南（2010年版）,動脈粥樣硬化--心腦血管疾病的基礎(chǔ)病變 危險因素引發(fā)并存在于動

3、脈粥樣硬化全過程,血流動力學(xué)變化,平滑肌細胞增殖,平滑肌細胞增殖,斑塊,內(nèi)皮受損,動脈粥樣硬化的發(fā)病機制血小板聚集和血栓形成學(xué)說,血小板活化因子（PAF）增多血小板黏附和聚集于血管內(nèi)膜釋放：TXA2、PDGF、TGF-B、PF4、PAI等進一步引起內(nèi)皮損傷和平滑肌細胞增生,動脈粥樣硬化形成機制血小板聚集學(xué)說,血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動脈粥樣硬化,,AS,A：靜息血小板和單核細胞間無相互作用,B：激活的血小板釋放促炎細胞因子

4、，促進單核細胞募集及黏附至內(nèi)皮細胞,C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細胞增殖、遷移及炎癥,Trends Cardiovasc Med 2004;14:18–22,血小板激活引發(fā)炎癥反應(yīng),N Engl J Med 2007;357:2482-94,血小板激活參與動脈粥樣硬化形成,血小板激活引發(fā)動脈粥樣硬化形成假設(shè)模型,J. Clin. Invest. 115:3378–3384 (2005).,血小板致炎癥反應(yīng)參與AS不穩(wěn)

5、定斑塊的形成,血小板釋放：chemokine family(IL-7)和TNFsuperfamily(CD40/ligand, LIGHT)血小板誘導(dǎo)：單核細胞/巨噬細胞，粒細胞和內(nèi)皮細胞分泌TNF-a和chemokines（通過P-selectin激活上述細胞NF-kB而達成）血小板被激活：通過血小板表面的chemokine受體被激活后，本身表達更多的炎癥介質(zhì),血小板與炎癥細胞形成惡性循環(huán)，在不穩(wěn)定斑塊的形成中起重要的作用,動脈

6、粥樣硬化的發(fā)生機制損傷-反應(yīng)學(xué)說的建立,損傷-反應(yīng)學(xué)說 （1976-1986） 1976年由Russell Ross提出，1986年又加以修改，認為動脈粥樣硬化斑塊形成至少有兩種途徑：1、內(nèi)皮損傷（一型損傷）-AS斑塊形成；2、內(nèi)皮完整（二型損傷，即功能受損）-AS斑塊形成。實際上是動脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說。,1929-1999,炎癥導(dǎo)致和促進血管內(nèi)皮細胞損傷,F1000 Medicine Reports 2011,

7、 3:5 (doi:10.3410/M3-5),血管內(nèi)皮細胞,白細胞,,激活的白細胞粘附到血管內(nèi)皮細胞通過一系列機制促進內(nèi)皮細胞的損傷① 促炎信號增加血管內(nèi)皮細胞上粘附分子如E -選擇素的表達，從而有利于內(nèi)皮細胞“捕獲”白細胞到血管壁；②白細胞沿內(nèi)皮細胞滾動；③內(nèi)皮細胞分泌的趨化因子激活白細胞整合素，這個過程將促進白細胞與內(nèi)皮細胞之間緊密粘附；④白細胞向外遷移，進入內(nèi)皮細胞組織,E-selectin ：E-選擇素； IL-8：白

8、細胞介素-8； MCP-1：單核巨噬細胞趨化因子-1； VCAM-1：血管細胞粘附分子； ICAM-1：細胞間黏附分子-1；,NO釋放減少是內(nèi)皮損傷的重要標志,G. Russo et al. / Vascular Pharmacology 38 (2002) 259–269,炎癥反應(yīng)內(nèi)皮受損和內(nèi)膜增厚,Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:165–97,正常內(nèi)膜很薄，一般分辨率下是觀察不到的。 病變部位由于內(nèi)

9、膜內(nèi)含有巨噬細胞、泡沫細胞等，內(nèi)膜會增厚。,,均直接參與炎癥反應(yīng),平滑肌細胞增殖是動脈粥樣硬化斑塊形成過程中的重要環(huán)節(jié),平滑肌細胞,Nat Med 8(11):1249 - 1256, 2002.,,在動脈粥樣硬化早期，平滑肌細胞通過促進促炎癥介質(zhì)(如單核細胞趨化蛋白、血管細胞粘附分子)產(chǎn)生 而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生,平滑肌細胞增殖，并從中膜遷移到內(nèi)膜下形成纖維帽,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與AS的發(fā)生與發(fā)展,1.Current Hype

10、rtension Reviews, 2009, 5, 40-482. Tammy Wolhuter . REVIEW Oxidative Stress, Inflammation and Chronic Disease,氧化應(yīng)激1,內(nèi)皮功能障礙,炎癥,動脈粥樣硬化,心血管事件,炎癥是氧化應(yīng)激 的表現(xiàn)形式之一 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)（如粘附分子、白細胞介素等）的產(chǎn)生通路2,,氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化,高血壓 糖尿病 吸煙 血脂

11、異常,O2- · ↑ 氧化應(yīng)激,血管內(nèi)皮受損,血管重構(gòu),血小板聚集,平滑肌細胞增殖,炎癥,血管舒張功能的受損,,ROS生成酶(如黃嘌呤氧化酶、NADH/NADPH 氧化酶 、 內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)),NO·生物利用度 ↓,氧化應(yīng)激導(dǎo)致動脈粥樣硬化機制,Circulation Research 2000, 87:840-844,氧化四氫生物蝶呤（BH4),危險因素介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化全過程,

12、,血栓形成是動脈粥樣硬化的最終表現(xiàn),不穩(wěn)定性心絞痛,急性心肌梗死,心血管源性死亡,無臨床癥狀,出現(xiàn)臨床癥狀,內(nèi)皮功能障礙,積極地重塑,N Engl J Med 2005;352:2524-33,目 錄,1.阿司匹林作用于動脈粥樣硬化全程，重點在內(nèi)皮方面2.阿司匹林一級預(yù)防循證證據(jù)3.阿司匹林用于一級預(yù)防的指南推薦4.適宜人群：中高危,阿司匹林抗血小板示意圖,,,,,,,,,,GP IIb/IIIa,,,,,,GP IIb/II

13、Ia,,,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,阿司匹林,,腺苷,,,,,,,,,,,,,ADP,AMP,前列環(huán)素,,,,攝取,,,,,阿司匹林抑制COX-1不僅抗栓而且抗炎,阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合，阻止血小板的活化及其釋放反應(yīng)。,Rheumatology 2010;49:ii18–ii23,阿司匹林有效抑制血管炎癥因子,n=5,Circulation 2002, 106:12

14、82-1287:,評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠血管炎癥作用 2周適應(yīng)期后，整個研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時，將小鼠隨機分為兩組（每組14只），隨機接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L)治療,*P<0.001,n=5,,阿司匹林抑制高膽固醇誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),Chin Med J 2006;119(21):1808-1814,利用高膽固醇飲食引起的動脈粥樣硬化模型，評價阿司匹林對抑制動脈粥樣硬化和炎癥過程的有效性 將18

15、只建立起動脈粥樣硬化模型的新西蘭雄兔隨機分為三組：對照組，高膽固醇未治療組，高膽固+阿司匹林治療組。12周后，觀察主動脈的病理學(xué)形態(tài)變化，同時對COX-2與巨噬細胞進行免疫組織化學(xué)分析。,主動脈巨噬細胞染色部分,,主動脈COX-2染色部分,A: 高膽固醇未治療組; B:高膽固醇+阿司匹林治療組; C:對照組,阿司匹林有效抑制巨噬細胞炎癥反應(yīng)和COX-2表達,阿司匹林通過抑制COX-2活性，從而控制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生

16、,COX-2表達最強,COX-2表達較弱,未見COX-2表達,RAM-11 表達最強,RAM-11表達較弱,未見RAM-11表達,阿司匹林抑制高危病人的CRP表達,New England J of Medicine,1997;336:973-97,,13.9%,33.4%,,46.3%,,55.7%,,入選內(nèi)科醫(yī)生健康研究中543例健康男性，測定其炎癥反應(yīng)標志物C-反應(yīng)蛋白濃度,P = 0.02,心梗發(fā)生相對風(fēng)險,≤ 0.55

17、 0.56–1.14 1.15–2.10 ≥ 2.11,根據(jù)CRP濃度分組（mg/L）,,,,,阿司匹林抑制COX2而發(fā)揮抗炎作用(經(jīng)典的抗炎機制）,COX-1生成,COX-2產(chǎn)生,胃黏膜小腸腎血小板,炎癥部位巨噬細胞滑膜內(nèi)皮,生理作用,炎癥反應(yīng),,,內(nèi)毒素細胞因子,激素,,,激活,抑制,花生四烯酸,生理性前列腺素類物質(zhì),炎性前列腺素類物質(zhì),炎癥細胞因子,阿司匹林新的抗炎作用機制示

18、意圖,血小板 花生四烯酸,血栓素,抗血栓,血管 花生四烯酸,阿司匹林乙?；?白細胞,內(nèi)皮細胞,Discovery Medicine, 4(24):470-475, 2004,阿司匹林觸發(fā)15-epi-Lipoxin A4(ALT),抗炎,血管,血小板,可使COX絲氨酸位點乙?；瘡亩钄啻呋稽c與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活,阿司匹林的抗氧化作用,Circulation Research 1998;82:1021-1022,細胞

19、內(nèi)鐵離子,Ferritin表達上調(diào),,,,阿司匹林,(+),(-),(-),細胞損傷,AS的發(fā)生,鐵離子觸發(fā)氧化應(yīng)激,,,,,阿司匹林抗氧化：抑制COX2作為羥自由基和超氧陰離子的清道夫,阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激,動脈組織中丙二醛含量,血清中丙二醛含量,主動脈組織化學(xué)發(fā)光檢測,白細胞化學(xué)發(fā)光檢測,丙二醛含量和主動脈化學(xué)發(fā)光檢測是衡量機體抗氧化調(diào)控作用的指標。其中，主動脈化學(xué)發(fā)光檢測值增加說明抗氧化調(diào)控作用下降，反之

20、亦然。,J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69, 2003,研究顯示：阿司匹林延緩動脈粥樣硬化進程高達47%*,19只新西蘭雌兔分為三組: 對照組(n=6) : 喂食典型的實驗室食物0.5% chol組（n=7 ): 喂食0.5%膽固醇+典型的實驗室食物0.5% chol+0.068%ASA組(n=6) : 喂食0.5%膽固醇+0.068%ASA+典型的實驗室食物,*與0.5%

21、chol組相比， 0.5% chol+0.068%ASA組斑塊面積減少47%,阿司匹林保護內(nèi)皮和抑制平滑肌細胞增生,保護血管內(nèi)皮細胞抑制平滑肌細胞增生,Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003;23: 1345-1351Molecular Cancer Research 2010;8: 1188-1197,阿司匹林通過抑制E選擇素的表達而降低內(nèi)皮細胞與中性粒細

22、胞的粘附 ，而保護內(nèi)皮細胞,另，阿司匹林通過抑制血管緊張素Ⅱ?qū)Νh(huán)氧合酶2的誘導(dǎo),抑制平滑肌細胞的增生,滾動,粘附,穿越內(nèi)皮細胞,（-）,阿司匹林改善AS患者血管內(nèi)皮功能,Circulation. 1998;97:716-720,FVRI: 股骨血管阻力指數(shù)FVRI= 動脈壓（mmHg) 血流速度（cm/s),入選14例冠狀動脈粥樣硬化患者和5例具有心血管危險因素患者，評估患者使用阿司匹林治療前后對內(nèi)皮依賴性血管舒張劑乙

23、酰膽堿和非內(nèi)皮依賴性血管舒張劑硝普鈉 引起的內(nèi)皮功能的作用,,動脈粥樣硬化患者服用阿司匹林治療后，內(nèi)皮依賴性血管舒張劑乙酰膽堿誘發(fā)的血管舒張功能改善顯著 血管阻力指數(shù)隨劑量的增加而降低 當劑量增加至最大時，血管阻力指數(shù)降低達19%（p=0.002) 動脈粥樣硬化患者服用阿司匹林治療后，非內(nèi)皮依賴性血管舒張劑硝普鈉誘發(fā)的血管舒張功能改善不明顯，血管阻力指數(shù)變化不大,n=14（均為動脈粥樣硬化患者）,阿司匹林治療前,阿司匹

24、林治療后,與非動脈粥樣硬化患者相比，動脈粥樣硬化患者對內(nèi)皮依賴性血管舒張劑乙酰膽堿誘發(fā)的血管舒張功能改善作用不明顯,n=19,阿司匹林可能通過保護患者內(nèi)皮功能，從而改善舒張功能，抑制動脈粥樣硬化進程，為改善動脈粥樣硬化奠定病理學(xué)基礎(chǔ),阿司匹林促進血管內(nèi)皮細胞NO釋放,British Journal of Pharmacology (2004) 143, 159–165,n=5~8,L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（

25、NOS），可排除安培傳感計信號反應(yīng)是由其它氧化反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生的，而不是NO。 indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛并未促進血管內(nèi)皮細胞NO釋放，也不影響阿司匹林對NO的作用。,評估阿司匹林對血管內(nèi)皮NO釋放的作用 使用NO-選擇性安培傳感計監(jiān)測豬冠狀動脈腔內(nèi)NO釋放情況,阿司匹林有效抑制血管平滑肌細胞增殖,Circulation 2000, 102:2124-2130,水楊酸鹽有

26、效抑制血管平滑肌細胞增殖，且隨著劑量增加抑制作用增強,10%FCS:10%胎牛血清培養(yǎng)基,第4天，水洗細胞，且培養(yǎng)基采用水楊酸鹽的生長培養(yǎng)基,采用體外試驗評估水楊酸鹽對血管平滑肌細胞增殖的作用,去除水楊酸鹽后，血管平滑肌細胞重新以對照組相當?shù)乃俣仍鲋?阿司匹林有效逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu),Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162–168,評估長期服用阿司

27、匹林對高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動脈血管重構(gòu)的作用。（果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥試驗?zāi)Ｐ停?大鼠隨機分為4組，每組8只。其中對照組大鼠隨意飲用食物和水；對照+阿司匹林組大鼠于試驗最后6周在飲用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時于試驗最后6周在飲用水中加入阿司匹林,L/M ratio: 為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動脈血管重構(gòu)的

28、指標,左側(cè)頸總動脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值,對照組,對照+阿司匹林組,FFR組,FFR+阿司匹林組,與對照組相比，F(xiàn)FR組頸動脈L/M比值發(fā)生顯著變化 FFR+阿司匹林組L/M比值與對照組相似，表明阿司匹林可有效逆轉(zhuǎn)頸動脈血管重構(gòu),阿司匹林穩(wěn)定斑塊：調(diào)節(jié)細胞增生/細胞凋亡、基質(zhì)合成/基質(zhì)降解間的平衡,Thromb Haemost 2008;99:480-486,動脈粥樣硬化一旦形成,炎癥反應(yīng)細胞行為異常,斑塊生長 機械性阻塞,

29、不穩(wěn)定斑塊急性冠脈綜合癥,,,,,阿司匹林,抑制,血小板活化,,,,阿司匹林減少動脈粥樣硬化斑塊面積,Circulation 2002, 106:1282-1287:,評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動脈粥樣硬化形成的作用 2周適應(yīng)期后，整個研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時，將小鼠隨機分為兩組（每組14只），隨機接受安慰劑或阿司匹林30 mg/L)治療,*P=0.001,n=9,n=9,阿司匹林穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊,C

30、irculation 2002, 106:1282-1287:,*穩(wěn)定斑塊：膠原含量和平滑肌細胞增加，巨噬細胞減少,使用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：膠原含量和平滑肌細胞增加，巨噬細胞減少,,,阿司匹林作用于動脈粥樣硬化進展全過程，有效保護血管，減少心腦血管事件,阿司匹林,抑制血小板激活抑制血管炎癥因子抗氧化應(yīng)激保護血管內(nèi)皮功能促進NO釋放,抑制平滑肌細胞增殖逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu),減少斑塊面積穩(wěn)定斑塊,減少心血管事件,,,

31、,,目 錄,1.阿司匹林作用于動脈粥樣硬化全程，重點在內(nèi)皮方面2.阿司匹林一級預(yù)防循證證據(jù)3.阿司匹林用于一級預(yù)防的指南推薦4.適宜人群：中高危,阿司匹林抑制血小板：抗栓作用,一級預(yù)防中抗栓的內(nèi)涵：通過抑制血小板聚集而獲益，但并非通過防止血栓的形成；抑制血小板聚集并進而抑制由此介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，即抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是阿司匹林一級預(yù)防“抗栓”的內(nèi)涵所在。,阿司匹林：抗栓外的作用,新的抗炎機制；抗氧化作用；保護

32、血管內(nèi)皮細胞；抑制血管平滑肌細胞增殖等 均與干預(yù)AS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),阿司匹林：穩(wěn)定斑塊作用,抑制血栓形成是阿司匹林二級預(yù)防獲益的核心機制，但阿司匹林的穩(wěn)定斑塊作用越來越引起人們的重視；可見，即便就阿司匹林二級預(yù)防獲益機制而言，也不是一個抗栓能一言以蔽之。,總 結(jié),引起血管病變的危險因素貫穿動脈粥樣硬化-心血管事件鏈的全過程，對危險因素的有效控制是減少動脈粥樣硬化性心血管事件的最有效手段。 眾多臨床試驗