藥物合成反應(yīng)第4章

1、第四章、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物第一節(jié)、鎮(zhèn)靜催眠藥 第二節(jié)、抗癲癇藥第三節(jié)、抗精神病藥物 第四節(jié)、抗抑郁藥物第五節(jié)、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物第六節(jié)、中樞興奮藥物,第一節(jié)、鎮(zhèn)靜催眠藥物,一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與相關(guān)疾病1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) Central Nerve System, CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)組成了神經(jīng)系統(tǒng)，控制了生物的行為。整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)位于背腔，腦在顱腔，脊髓在脊椎管。2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的

2、功能：傳遞、儲存和加工信息，產(chǎn)生各種心理活動，支配與控制人的全部行為。,一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與相關(guān)疾?。?3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及藥物： 失眠 ? 鎮(zhèn)靜催眠藥物 癲癇 ? 抗癲癇藥物 精神失常 ? 抗精神病、抗抑郁、抗焦慮、抗狂躁藥物 疼痛 ? 阿片樣鎮(zhèn)痛藥物 中樞神經(jīng)抑制、腦功能衰退 ? 中樞興奮藥物,二、鎮(zhèn)靜催眠藥物 Sedative-Hypnotics,1. 鎮(zhèn)靜催眠藥物：可以使服用者處于安靜或者

3、思睡狀態(tài)，或者引起類似正常睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜與催眠藥物無本質(zhì)區(qū)別。 小劑量 ? 鎮(zhèn)靜作用 較大劑量 ? 催眠作用 大劑量 ? 麻醉、抗驚厥2. 鎮(zhèn)靜催眠藥物的發(fā)展 十九世紀(jì)初 巴比妥類藥物 十九世紀(jì) 60年代 苯二氮卓類藥物 十九世紀(jì) 90年代 唑吡坦及類似藥物,三、鎮(zhèn)靜催眠藥物—地西泮 Diazepam “安定”,1. 苯二氮卓類藥物的作用機制與化學(xué)結(jié)構(gòu)靶點：

4、與苯二氮卓受體（g-氨基丁酸受體的亞結(jié)構(gòu)單元，通過 GABA 激活時可以降低神經(jīng)活躍度，Cl- 通道）結(jié)合，強化GABA的作用。2. 苯二氮卓類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),三、鎮(zhèn)靜催眠藥物—地西泮 Diazepam,3. 地西泮的化學(xué)命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,三、鎮(zhèn)靜催眠藥物—地西泮 Diazepam,4. 地西泮的逆合成分析,三、鎮(zhèn)靜催眠藥物—地西泮 Diazepam,5. 地西泮的化學(xué)合

5、成反應(yīng),三、鎮(zhèn)靜催眠藥物—地西泮 Diazepam,6. 地西泮的合成反應(yīng)機理：Delepine 伯胺反應(yīng),四、鎮(zhèn)靜催眠藥物—唑吡坦 Zolpidem “安必恩”,1. 唑吡坦的作用機制與優(yōu)點靶點：與苯二氮卓受體w1亞型結(jié)合。優(yōu)點：鎮(zhèn)靜催眠作用強，較少抗焦慮、肌肉松弛、抗驚厥作用； 劑量少，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。2. 唑吡坦及類似藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),四、鎮(zhèn)靜催眠藥物—唑吡坦 Zolpidem,3. 唑吡坦的化

6、學(xué)命名：無特定名的稠雜環(huán)母核,N,N,6-三甲基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-乙酰胺,四、鎮(zhèn)靜催眠藥物—唑吡坦 Zolpidem,4. 唑吡坦的逆合成分析,四、鎮(zhèn)靜催眠藥物—唑吡坦 Zolpidem,5. 唑吡坦的化學(xué)合成反應(yīng)：亞胺正離子中間體,第二節(jié)、抗癲癇藥物,一、癲癇 Epilepsy1. 癲癇的病理學(xué)原因：大腦局部神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。2. 癲癇的臨床表現(xiàn)：

7、突然意識喪失，繼之先強直后陣攣性痙攣。常伴尖叫、面色青紫、尿失禁、口吐白沫或血沫、瞳孔散大。持續(xù)數(shù)十秒或數(shù)分鐘后痙攣發(fā)作自然停止，進入昏睡狀態(tài)。3. 常用的抗癲癇藥物：巴比妥類、苯并氮雜卓類、苯妥英鈉、卡馬西平、鹵加比、丙戊酸,二、抗癲癇藥物—苯巴比妥 Phenobarbital,1. 巴比妥類藥物的作用機制與化學(xué)結(jié)構(gòu)靶點：與GABA受體結(jié)合，作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮質(zhì)的細(xì)胞興奮性

8、降低。2. 常見的巴比妥類藥物：課后自修解離常數(shù) pKa 內(nèi)容,二、抗癲癇藥物—苯巴比妥 Phenobarbital,3. 苯巴比妥的化學(xué)命名與逆合成分析,5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,二、抗癲癇藥物—苯巴比妥 Phenobarbital,4. 苯巴比妥的化學(xué)合成反應(yīng),二、抗癲癇藥物—苯巴比妥 Phenobarbital,5. 苯巴比妥的合成反應(yīng)機理：Claisen 縮合反應(yīng),三、抗癲癇藥物—苯妥英鈉

9、 Sodium Phenytoin,1. 苯妥英鈉的化學(xué)命名：環(huán)內(nèi)酰脲類抗癲癇藥物 靶點：與細(xì)胞膜作用，阻斷電壓控制的Na+通道；增加5-羥 色胺 (5-HT) 和氨基丁酸 (GABA)的作用。（神經(jīng)遞質(zhì)）課后作業(yè)：2. 苯妥英鈉的化學(xué)合成方法3. 苯妥英鈉的合成反應(yīng)機理,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,四、抗癲癇藥物—卡馬西平 Carbamazepine,1. 卡馬西平的作用機制和類似藥物：二苯并氮

10、雜卓類藥物 靶點：結(jié)構(gòu)與作用均類似苯妥英鈉,四、抗癲癇藥物—卡馬西平 Carbamazepine,2. 卡馬西平的化學(xué)命名與逆合成分析：,5H-二苯并[b,f]-氮雜卓-5-甲酰胺,四、抗癲癇藥物—卡馬西平 Carbamazepine,3. 卡馬西平的化學(xué)合成反應(yīng)：光氣與三光氣,五、抗癲癇藥物—鹵加比 Halogabide,1. 鹵加比的作用機制及類似藥物：擬GABA類藥物 靶點：激動GABA受體,五、抗癲癇藥物—鹵加比

11、 Halogabide,2. 鹵加比的化學(xué)命名與逆合成分析：,4-[[(4-氯苯基)(5-氟-2-羥基苯基)亞甲基]氨基]丁酰胺,五、抗癲癇藥物—鹵加比 Halogabide,3. 鹵加比的化學(xué)合成反應(yīng)：,五、抗癲癇藥物—鹵加比 Halogabide,4. 鹵加比的合成反應(yīng)機理：路易斯酸誘導(dǎo)的重排反應(yīng)重排反應(yīng)：是指在一定反應(yīng)條件下，有機分子中的某些基團發(fā)生遷移或分子內(nèi)碳原子骨架發(fā)生改變，形成新化合物的反應(yīng)。,第三節(jié)、抗精神病藥物,一

12、、精神分裂癥 Schizophrenia1. 精神分裂癥：是一種重大精神疾病，癥狀為思考方式及情緒反應(yīng)出現(xiàn)崩潰。常見病征包括幻聽、偏執(zhí)、異常妄想及雜亂的言語與思考，并出現(xiàn)社會或職業(yè)功能退化。2. 精神分裂癥的病理基礎(chǔ)：腦內(nèi)多巴胺 (DA) 過多有關(guān)。3. 常用的抗精神病藥物：DA受體拮抗劑 吩噻嗪 噻噸類 二苯氮卓類 丁酰苯類,二、抗精神病藥物—氯丙嗪 Chlorpromazine,1. 吩噻嗪類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),二

13、、抗精神病藥物—氯丙嗪 Chlorpromazine,2. 氯丙嗪的化學(xué)命名與逆合成分析,2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺,二、抗精神病藥物—氯丙嗪 Chlorpromazine,3. 氯丙嗪的化學(xué)合成反應(yīng),二、抗精神病藥物—氯丙嗪 Chlorpromazine,4. 氯丙嗪的合成反應(yīng)機理：Ullmann式反應(yīng),二、抗精神病藥物—氯丙嗪 Chlorpromazine,4. 氯丙嗪的合成反應(yīng)機理：吩噻嗪的氧化環(huán)化,三、抗

14、精神病藥物—氟哌啶醇 Haloperidol,1. 丁酰苯類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：作用機制類似吩噻嗪類藥物,三、抗精神病藥物—氟哌啶醇 Haloperidol,2. 氟哌啶醇的化學(xué)命名和逆合成分析,1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌嗪基]-1-丁酮,三、抗精神病藥物—氟哌啶醇 Haloperidol,3. 氟哌啶醇的化學(xué)合成反應(yīng),課后作業(yè)：請寫出以下兩個片段的合成方法,四、抗精神病藥物—奧氮平 Olanzapine

15、,1. 奧氮平及類似藥物的作用機制與結(jié)構(gòu)：非典型抗精神病藥物靶點： 多巴胺受體作用較弱，主要作用于其他神經(jīng)遞質(zhì)受體,2. 奧氮平的化學(xué)命名和逆合成分析,四、抗精神病藥物—奧氮平 Olanzapine,2-甲基-4-(4-甲基-1-哌啶基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓,3. 奧氮平的化學(xué)合成反應(yīng),四、抗精神病藥物—奧氮平 Olanzapine,4. 奧氮平的合成反應(yīng)機理： Gewald 反應(yīng),四、抗精神病藥物—奧

16、氮平 Olanzapine,第四節(jié)、抗抑郁藥物,一、抑郁癥 Depression1. 抑郁癥：一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責(zé)，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。2. 抑郁癥的病理基礎(chǔ)：神經(jīng)遞質(zhì)—5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）在神經(jīng)突觸間的濃度不足?？挂钟羲幘褪峭ㄟ^抑制神經(jīng)系統(tǒng)對這兩種遞質(zhì)的再攝取，使得濃度增加而發(fā)揮作用。

17、3. 常用的抗抑郁藥物： 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 NRIs 5-羥色胺重攝取抑制劑 SRIs,二、抗抑郁藥物—丙咪嗪 Imipramine,1. 去甲腎上腺素重攝取抑制劑類藥物 NRIs,二、抗抑郁藥物—丙咪嗪 Imipramine,2. 丙咪嗪的化學(xué)命名與逆合成分析,3-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓基)- N,N-二甲基丙胺,二、抗抑郁藥物—丙咪嗪 Imipramine,3. 丙咪嗪的化學(xué)合成反應(yīng),三

18、、抗抑郁藥物—氟西汀 Imipramine,1. 5-羥色胺重攝取抑制劑類藥物 SRIs,三、抗抑郁藥物—氟西汀 Imipramine,2. 氟西汀的化學(xué)命名與逆合成分析,N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺,三、抗抑郁藥物—氟西汀 Imipramine,3. 氟西汀的化學(xué)合成反應(yīng),第五節(jié)、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物,一、麻醉性鎮(zhèn)痛藥物： 管制藥品—毒品 1. 疼痛：通常由導(dǎo)致組織損傷的傷害性刺激引起，既是疾病的癥狀，也是一種病癥

19、。2. 阿片樣鎮(zhèn)痛藥物：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與阿片受體結(jié)合，選擇性的抑制痛覺，主要用于劇烈疼痛，鎮(zhèn)痛作用強。但由于抑制呼吸，成癮性強導(dǎo)致戒斷癥狀，又被稱作麻醉性鎮(zhèn)痛藥。3. 常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物： 嗎啡生物堿類 半合成類 全合成類,二、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—嗎啡 Morphine,1. 嗎啡生物堿及半合成類藥物：m 受體激動劑 (k, d）,三、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—哌替啶 Pethidine “杜冷丁”,1. 哌啶類鎮(zhèn)痛藥物的化學(xué)

20、結(jié)構(gòu),三、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—哌替啶 Pethidine,2. 哌替啶的化學(xué)命名與逆合成分析,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯,三、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—哌替啶 Pethidine,3. 哌替啶的化學(xué)合成反應(yīng),四、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—芬太尼 Fentanyl,1. 芬太尼的化學(xué)命名與逆合成分析,N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺,四、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—芬太尼 Fentanyl,2. 芬太尼的化學(xué)合成反應(yīng)：還原氨基化反應(yīng) Redu

21、ctive Amination,五、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—美沙酮 Methadone,1. 美沙酮的化學(xué)命名與逆合成分析,4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮,五、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—美沙酮 Methadone,2. 美沙酮的化學(xué)合成反應(yīng),五、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—美沙酮 Methadone,3. 美沙酮的合成反應(yīng)機理：乙撐亞胺離子與亞胺水解,五、阿片樣鎮(zhèn)痛藥物—美沙酮 Methadone,3. 美沙酮的合成反應(yīng)機理：Friedel-Craft 烷基

22、化反應(yīng),第六節(jié)、中樞興奮藥物,一、中樞神經(jīng)抑制/衰退與相關(guān)藥物1. 各類中樞神經(jīng)興奮藥物 大腦皮層興奮藥物：精神興奮 呼吸中樞興奮藥物：抗呼吸衰竭 大腦功能恢復(fù)藥物：促智和抗老年癡呆2. 大腦和脊髓興奮藥物的問題：安全范圍窄，易導(dǎo)致過度興奮和驚厥；使用時，要注意劑量和臨床觀察。3. 按照藥物結(jié)構(gòu)分類 生物堿 苯乙胺 酰胺類,二、生物堿類中樞興奮藥物—咖啡因 Caffeine,1. 生物堿類藥物：抑制磷酸

23、二酯酶，減少cAMP分解，提高大腦皮層興奮。,二、生物堿類中樞興奮藥物—咖啡因 Caffeine,2. 咖啡因的化學(xué)命名與逆合成分析,1,3,7,-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮,二、生物堿類中樞興奮藥物—咖啡因 Caffeine,3. 咖啡因的化學(xué)合成反應(yīng),三、苯乙胺類中樞興奮藥物—苯丙胺 Amphentamine “安非他命”,1. 苯乙胺類中樞興奮藥物：一級/二級精神管制藥物-毒品 增加神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺，5-羥色

24、胺，去甲腎上腺素)的觸突活動。,四、酰胺類中樞興奮藥物—吡拉西坦 Piracetam,1. 酰胺類中樞興奮藥物：作用于大腦皮層，促進大腦能量供應(yīng)和乙酰膽堿的合成，具有激活、保護和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。無精神興奮作用，無成癮性。,四、酰胺類中樞興奮藥物—吡拉西坦 Piracetam,2. 吡拉西坦的化學(xué)命名與逆合成分析,2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺,四、酰胺類中樞興奮藥物—吡拉西坦 Piracetam,3. 吡拉西坦的化學(xué)合成反應(yīng)

25、,第四章教學(xué)內(nèi)容總結(jié),,一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)與各種神經(jīng)遞質(zhì) 各種疾病的生物學(xué)本質(zhì)及治療原理：失眠、癲癇、精神分裂、抑郁、疼痛、嗜睡、老年癡呆等二、六大類中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物：16 種藥物的結(jié)構(gòu)與命名 地西泮，唑吡坦 苯巴比妥，苯妥英鈉，卡馬西平，鹵加比 氯丙嗪，氟哌啶醇，奧氮平 丙咪嗪，氟西汀 哌替啶，芬太尼，美沙酮 咖啡因，吡拉西坦,第四章教學(xué)內(nèi)容總結(jié),,三、藥物合成涉及的化學(xué)反應(yīng)、概念和

26、機理化學(xué)反應(yīng)類型：取代、加成、消除、縮合、氧化、還原 命名反應(yīng)：Delepine 伯胺反應(yīng)，Claisen 縮合反應(yīng)、Ullmann 式反應(yīng)、Gewald 反應(yīng)，還原氨基化反應(yīng)、 Friedel-Craft 烷基化反應(yīng)、概念：互變異構(gòu)、 反應(yīng)平衡移動、亞硝化、苯環(huán)取代基定位效應(yīng)、離去基、亞胺水解、羰基a-H的酸性、前藥、無特定名的稠雜環(huán)、重排反應(yīng)、脫羧反應(yīng)、解離常數(shù) pKa反應(yīng)試劑：環(huán)氧化物、活潑亞甲基、烏洛托品、對甲苯磺酸酯、