《藥物合成反應(yīng)》第1篇 鹵化反應(yīng)

1、第一章 鹵化反應(yīng),[目的要求] 熟悉鹵化反應(yīng)的類型、反應(yīng)機理。掌握各種鹵化反應(yīng)的特征和影響因素及常見鹵化劑。了解鹵化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用。,[教學(xué)內(nèi)容]1. 不飽和烴的鹵加成反應(yīng)2. 烴類的鹵取代反應(yīng)（烯丙位、芐基位碳原子上的鹵取代反應(yīng)和芳烴的鹵取代反應(yīng) ）3. 醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)4. 羧酸的鹵置換反應(yīng)5. 其它官能團化合物的鹵置換反應(yīng)（鹵素交換、磺酸脂和芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)等),鹵化反應(yīng)的概

2、念：向有機化合物分子中引入鹵素原子 （建立碳-鹵鍵）的反應(yīng)。,分類：1）根據(jù)所引入鹵原子的不同，可分為氟化、 氯化、溴化及碘化反應(yīng)；,2）根據(jù)引入鹵原子的方法，可分為加成鹵化、 取代鹵化和置換鹵化。,目的：1. 制備具有不同生理活性的含鹵素有機藥物；2. 將鹵化物作為中間體通過進一步轉(zhuǎn)化，生成其他 產(chǎn)品，如：糖皮質(zhì)激

3、素醋酸可的松的制備,3. 鹵素原子作為保護基等，提高反應(yīng)的選擇性。,,催眠鎮(zhèn)靜藥巴比妥中間體二乙基丙二酸二乙酯的制備：,常用鹵化劑：1. 鹵素：Cl2、Br2、I2；2. 鹵素的酸和氧化劑：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr、HBr+NaBrO3等；3. 其它鹵化劑：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF、HF等。,第一節(jié)　不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、 不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)1.　鹵素對烯烴的加成反

4、應(yīng)活性：　 F2＞Cl2＞Br2＞I2氟化反應(yīng)和碘化反應(yīng)較特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶劑,（1）反應(yīng)機理：,對向(anti)加成,同向(syn)加成,注：,,①共價鍵根據(jù)原子軌道重疊部分所具有的對稱性進行分類：,σ鍵π鍵,：原子軌道重疊部分對鍵軸（兩原子 的核間連線）具有圓柱形對稱時所 形成的鍵；,：原子軌道重疊部分對鍵軸所在的某 一平面具有反對稱性時所形成的鍵。,p原子軌道的角

5、度分布剖面圖：,注：其中+、-號不表示正、負電荷，而是表示原子軌道角度分布圖形的對稱關(guān)系,若兩原子成鍵是由p軌道重疊形成的，且形成的是σ鍵，則成鍵圖形為：,,如果形成的是π鍵， 則：,,②共軛,： 在不飽和化合物中，如果與C=C相鄰的碳原子上有P電子，則此P電子可與C=C形成一個包括兩個原子核以上的π鍵，這種體系即為共軛體系。,例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每個C原子都是sp2雜化C原子。碳原子的電

6、子分布式為1s22s22p2，價層電子用原子軌道表示：,,③誘導(dǎo)效應(yīng)：分子內(nèi)原子之間由于電負性大小不同所產(chǎn)生的鍵的極性，通過靜電誘導(dǎo)方式，在鍵鏈上傳遞，使成鍵電子云在鍵鏈上向著一定方向偏移而使整個分子發(fā)生極化的效應(yīng)。如：,④絡(luò)合物：由可以提供孤電子對的一定數(shù)目的離子或分子和接受電子對的原子或離子，按一定的組成和空間所形成的化合物。,,（2）討論：①氯和溴與烯烴的加成常以對向加成機理為主，但同向加成比例會因作用物的結(jié)構(gòu)、試劑及

7、反應(yīng)條件不同而發(fā)生較大的變化。ⅰ）當(dāng)雙鍵上有苯基時，且當(dāng)苯基上有釋電子基時，同向加成產(chǎn)物的比例隨之增加。例如：,ⅱ）在氯加成反應(yīng)中，同向加成的傾向比溴加成更為明顯。如：,②鹵素加成產(chǎn)物的立體化學(xué)，主要取決于烯烴的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)中空間阻礙因素，見P6。,③當(dāng)雙鍵上有季碳取代基進，除正常的對向加成產(chǎn)物外，常常會發(fā)生重排和消除反應(yīng)。如：,④反應(yīng)條件的影響?。┤軇?當(dāng)反應(yīng)在親核性溶劑（H20、RCO2H、ROH等）中進行時，會生成β-鹵醇或

8、酯等加成物；但若添加無機鹵化物，可提高二鹵化物的生成比例。如：,無添加劑,LiCl為添加劑,ⅱ）催化劑的影響 雙鍵碳原子上連有吸電子基的烯烴與氯或溴加成時，可加入少量的路易斯（Lewis）酸進行催化。,ⅲ）溫度 不宜太高，否則可能引起二鹵化物脫鹵化氫。,⑤光照或自由基引發(fā)：自由基加成,2.　鹵素對炔烴的加成：與烯烴加成機理類似得到反式二鹵烯烴,與SOCl2和BBr3的鹵代：,二、 不飽和羧酸（酯）的鹵

9、內(nèi)酯化反應(yīng)——不飽和羧酸的C=C雙鍵上形成三元環(huán)鹵正離子時，如果未受到立體障礙的影響，分子內(nèi)親核性羧酸負離子向其進攻生成內(nèi)酯或半縮醛的反應(yīng)。,修正錯誤,1.不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯反應(yīng)反應(yīng)機理：,例如：,2.不飽和羧酸酯的鹵內(nèi)酯化,三、 不飽和烴和次鹵酸（酯）、N－鹵代酰胺的反應(yīng)1.次鹵酸及其酯為鹵化劑①次鹵酸與烯烴的加成：生成β-鹵代醇。反應(yīng)機理：,注： a.符合馬氏規(guī)則，鹵素加成到雙鍵取代其較少的一端；,b.次鹵酸要新

10、制，或直接用次鹵酸鹽加成。,②次鹵酸酯對烯烴的加成,反應(yīng)機理與次鹵酸反應(yīng)相似，只是親核基團由溶劑提供，且反應(yīng)可在非水溶液中進行。如：,2. N－鹵代酰胺為鹵化劑,常用鹵代酰胺：N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）、N－溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）。,①反應(yīng)機理：,例：,②Dalton反應(yīng)：,α-溴代酮,β-溴醇,四、 鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng) 鹵化氫的鍵能大小順序：H-F H-Cl H-Br

11、 H-I，,﹥ ﹥ ﹥,故鹵化氫的反應(yīng)活性次序為：HI HBr HCl HF,﹥ ﹥ ﹥,1. 鹵化氫對烯烴的加成 ——親電加成,反應(yīng)機理：,離子對機理（同向加成）,三分子協(xié)同反應(yīng)機理（對向加成）,①鹵化氫與不對稱烯烴的加成符合馬氏規(guī)則。,,②在反應(yīng)中加入Lewis酸，可促進反應(yīng)。例如： HCl + FeCl3 [H+ &

12、#183; FeCl4-] H+ + FeCl4-,③向反應(yīng)介質(zhì)中加入含鹵素負離子的添加劑，可減 少溶劑引起的副反應(yīng)。如：,注意兩種不符合馬氏規(guī)則的情況：,②當(dāng)鹵化氫與烯烴在光照或過氧化物引發(fā)下 進行自身基加成時。,例如，丙烯與HBr在光或引發(fā)劑作用下的加成反應(yīng)： CH3 – CH = CH2 + Br2 CH3 – CH2 –

13、CH2Br,例如，11-溴十一酸乙酯的制備及消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明合成原料的制備：,,2.　鹵化氫對炔烴的加成：離子型加成：與烯烴的情況類似,五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng) 硼氫化反應(yīng)：硼氫化物對π 鍵加成的反應(yīng)。 反應(yīng)歷程：經(jīng)過烯烴的硼氫化反應(yīng)，再通過鹵解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵代飽和烴或烯烴。,1、烯烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)常用的硼氫化試劑：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(TMS)等；,①烯烴的硼氫化反應(yīng)

14、 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B,②鹵解反應(yīng)：用碘、溴素等將硼基置換出來，得到相 應(yīng)的碘代烷或溴代烷。,2、炔烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)常用的硼氫化試劑：兒茶酚硼烷(由兒茶酚和BH3/THF制得)；,反應(yīng)機理：,第二節(jié)　烴類的鹵取代反應(yīng)一、 脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1. 飽和脂肪烴的鹵取代反應(yīng)反應(yīng)條件：高溫、紫外光照或過氧化物引發(fā)反應(yīng)歷程：自由基反應(yīng)烷基氫原子的活性： 叔C-H

15、 仲C-H 伯 C-H,＞ ＞,另：N－鹵代仲胺也可作為鹵化劑，例如，,2. 不飽和烴的鹵取代反應(yīng) 烯氫的鹵代不常見，主要為炔氫的鹵代。例如：,3. 烯丙位和芐位碳原子上鹵取代反應(yīng),反應(yīng)歷程：,反應(yīng)的關(guān)鍵所在,②連有供電子基時，則自由基的穩(wěn)定性增加。,③對于開鏈烯烴，烯鍵α位亞甲基一般比α位甲基容易鹵代。如：,α位甲基,α位亞甲基,④NBS、NCS對烯丙位及芐位鹵取代的選擇性高。,應(yīng)

16、用：,防曬藥對氨苯甲酸的中間體,抗心律失常藥溴芐胺托西酸鹽中間體,抗瘧藥乙胺嘧啶中間體,抗組胺藥撲爾敏中間體,1.　反應(yīng)機理,二、 芳烴的鹵取代反應(yīng),①親電試劑的形成,②σ – 絡(luò)合物的形成,③苯型鹵化物的形成,2.主要影響因素①芳烴的結(jié)構(gòu),a.當(dāng)芳環(huán)上邊有推電子基時，使反應(yīng)容易進行，且產(chǎn)物為鄰、對位定位。如：,,b.當(dāng)芳環(huán)上邊有吸電子基時，不利于反應(yīng)，且產(chǎn)物為間位定位。如：,②催化劑,常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3

17、、FeBr3等。,③溶劑,（多為稀醋酸、稀鹽酸等極性溶劑）,3. 應(yīng)用①氟取代②氯取代③溴取代④碘取代,第三節(jié)　羰基化合物的鹵取代反應(yīng)一、 醛和酮的α-鹵取代反應(yīng)1. 酮的α-鹵取代反應(yīng)親電取代反應(yīng)歷程常用鹵化劑：鹵素分子、N－鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵化物等常用溶劑： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等,①酸催化下的α-鹵取代反應(yīng),反應(yīng)機理：,主要影響因素：,b. 堿,a. 催化劑（可以是質(zhì)子酸，也可以是路易斯酸）,

18、反應(yīng)初加入少量氫鹵酸可縮短誘導(dǎo)期。,幫助脫去α-氫原子。其中沒有質(zhì)子化的羰基化物可作為有機堿發(fā)揮作用，例如P21苯乙酮的溴化。,c. 酮的結(jié)構(gòu),ⅰ. 對于不對稱酮，若僅一個α-碳上有氫原子，產(chǎn)品較單一。如：,ⅱ. 對于不對稱酮，若兩個α-碳上均有氫原子，鹵素優(yōu)先取代連有推電子基的α-碳上的氫。如：,ⅲ. 當(dāng)羰基α-碳上連有鹵素等吸電基時，反應(yīng)受阻，若羰基另一α-碳上有氫，則第二個鹵原子優(yōu)先進攻此α-碳上的氫。如：,d. 溴化氫

19、 ——可加快烯醇化速度，但同時會消除α-溴。,在反應(yīng)介質(zhì)中加入適量的醋酸鈉或吡啶，可中和反應(yīng)生成的HBr。,（2）5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。,,主要影響因素：,b. 酮的結(jié)構(gòu) 當(dāng)α-碳原子上連有鹵素等吸電子基時，可促進反應(yīng)。,a. 催化劑（常用NaOH、Ca（OH）2等無機堿）,如：,鹵仿反應(yīng)，可合成少一個C原子的羧酸。,c. 碘化氫

20、 常需加入堿性物質(zhì)除去還原性的碘化氫。,如抗炎激素氫化可的松的中間體合成，P21。,2. 醛的α-鹵取代反應(yīng)可在酸、堿催化下鹵取代，但易發(fā)生副反應(yīng)解決辦法：先將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，再與鹵素反應(yīng)。,如：,對于無α-氫的芳醛，用鹵素可直接取代醛基C上的氫。如：,3. 羧酸及其衍生物的α-鹵取代反應(yīng) 羧酸α-氫不如醛、酮α-氫活潑，需在硫、磷等催化劑作用下進行α-鹵取代。但其衍生物，如酰鹵、酸酐、腈、二羧酸

21、及其酯等，可用鹵素直接進行α-鹵取代。,如：,第四節(jié)　醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)一、 醇的鹵置換反應(yīng)1. 醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)反應(yīng)機理：,主要影響因素：①水 加入去水劑除去生成的水使反應(yīng)向有機氯化物方向移動②醇的結(jié)構(gòu) 活性次序一般為：芐羥基、烯丙羥基 > 叔羥基(SN1) > 仲羥基 > 伯羥基③鹵化氫或氫鹵酸 活性順序：HI>HBr>HCl&g

22、t;HF，,b.溴置換反應(yīng)可采用恒沸氫溴酸（恒沸點為126℃，含溴化氫47.5%)，并可采取分餾或加入濃硫酸等脫水劑除去生成的水。,如：,催眠鎮(zhèn)靜藥異戊巴比妥原料,消毒防腐藥苯扎溴銨的中間體,抗痛風(fēng)藥丙磺舒的原料,c.氯置換反應(yīng)中，伯醇常用盧卡斯（Lucas）試劑進行置換。,如：,鎮(zhèn)咳藥咳寧的合成原料,降血糖藥甲苯磺丁脲的合成原料,2. 醇和鹵化亞砜的反應(yīng),,氯化亞砜：分子式為SOCl2，無色液體，沸點79℃。,反應(yīng)通式：,式中R

23、1，R2，R3可以是氫或烴基。,反應(yīng)機理見P29。,主要影響因素： ①催化劑 ②溶劑,溴化亞砜與氯化亞砜的反應(yīng)情況相似(由氯化亞砜與溴化氫氣體在0℃反應(yīng)制得。),3. 醇和鹵化磷的反應(yīng)三鹵化磷、五鹵化磷：比氫鹵酸活性大，且重排少常用PBr3和PCl3。如：,五氯化磷和DMF反應(yīng)亦生成 氯代亞氨鹽(Vilsmeier-Haack試劑)，在二氧六環(huán)或乙腈等溶劑中和光學(xué)活性醇加熱反應(yīng)，可得高收率、構(gòu)型

24、反轉(zhuǎn)的氯代烴。,4. 醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-,亞磷酸三苯酯鹵化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,,5. 醇和其他鹵化劑的反應(yīng)鹵硅烷類試劑N-鹵代酰胺與二甲基硫醚生成的鹵代硫翁鹽三溴化硼、四氯化錫,二、 酚的鹵置換反應(yīng),一般需采用PCl5進行反應(yīng)。如：,三、 醚的鹵置換反應(yīng),氫鹵酸,路易斯酸,有機磷鹵化物,硅烷醚的反應(yīng),第五節(jié)　羧酸的鹵置換反應(yīng)一、 羧羥基

25、的鹵置換反應(yīng)—酰鹵的制備1. 羧酸和鹵化亞磷、鹵化亞砜的反應(yīng)：,2. 羧酸和草酰氯的反應(yīng)：,3. 羧酸和三苯膦鹵化物的反應(yīng)：,4. 羧酸和其他鹵化劑的反應(yīng)：α,α-二氯甲醚氰尿酰氯六氟環(huán)氧丙烷鹵代烯胺,二、 羧酸的脫羧鹵置換反應(yīng)1. Hunsdriecke(洪賽迪克)反應(yīng)：,2. Kochi改良方法：,3. Barton改良方法：,第六節(jié)　其他官能團的鹵置換反應(yīng)一. 鹵化物的鹵素交換反應(yīng),質(zhì)子溶劑中，,親核能力：I

26、- > Br- > Cl- > F- ；,非質(zhì)子溶劑中，,親核能力：I- < Br- < Cl- < F- 。,常用溶劑：丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等。,1. 碘化物與氯（溴）代烴的交換,常用碘化鉀和碘化鈉,抗菌藥地喹氯銨的中間體,眼科輔助藥安妥碘的中間體,2. 氟化物與氯（溴）代烴的交換,常用氟化鉀、氟化銻、氟化銀等,抗腫瘤藥氟脲嘧啶的中間體,抗炎藥氟氟芬那酸的中間體減肥藥芬氟拉明的合成原料,