藥物合成反應(yīng)

1、2024/3/19,第三章 烷基化反應(yīng),2024/3/19,定義：用烴基取代有機(jī)分子中的氫原子，包括在某些官 能團(tuán)(如羥基、氨基、巰基等)或碳架上的氫原子， 均稱為烴化反應(yīng)。 范圍：引入的烴基包括飽和的、不飽和的、脂肪的、芳 香的，以及許多具有各種取代基的烴基。,烴化反應(yīng)：,氧原子上的烴化反應(yīng)氮原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng),,2024/3/19,第一節(jié) 氧原子上的烴化

2、反應(yīng),一、醇的O-烴化1．鹵代烴為烴化劑醇在堿(鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)是Williamson 于1850 年發(fā)現(xiàn)的，稱為Williamson 合成，是制備混合醚的有效方法。,2024/3/19,反應(yīng)機(jī)理,反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以是單分子，也可以是雙分子的，這取決于鹵代烴的結(jié)構(gòu)。通常伯鹵代烴發(fā)生雙分子親核取代反應(yīng)。,2024/3/19,反應(yīng)溶劑：可用參加反應(yīng)的醇也可將醇鹽懸浮在醚類(如乙醚、四氫

3、呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳烴(如苯或甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。質(zhì)子溶劑有利于鹵代烴的解離，但能與RO-發(fā)生溶劑化作用．明顯地降低了RO-的親核活性。而在極性非質(zhì)子溶劑中，醇鹽的親核性正如其堿性一樣，得到了加強(qiáng)，往往對反應(yīng)產(chǎn)生有利影響。如所用鹵代烴活性不夠強(qiáng)，可加入適量的碘化鉀，使鹵代烴中鹵素被置換成碘，而有利于烴化反應(yīng)。,2024/3/19,上述反應(yīng)為抗組胺藥苯海拉明(Diphenhydrami

4、ne)合成可采用的兩種方法?？梢钥吹?，由于醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)所需的條件也不同。前一反應(yīng)醇的活性低，要先制成醇鈉；而二苯甲醇中，由于苯基的吸電子效應(yīng)，羥基中氫原子的活性增大，在反中加入氫氧化鈉作除酸劑即可。顯然，后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)，收率較佳。,2024/3/19,單分子親核取代反應(yīng)(SN1)反應(yīng)機(jī)理：,2024/3/19,非那西丁中間體,磺胺多辛(sulfamethoxine),2024/3/19,2．芳基磺酸酯為烴

5、化劑OTs 是很好的離去基，常用于引入分子量較大的烴基。例如鯊肝醇的合成，以甘油為原料，異亞丙基保護(hù)兩個(gè)羥基后，再用對甲苯磺酸十八烷酯對未保護(hù)的伯醇羥基進(jìn)行O-烴化反應(yīng)，所得烴化產(chǎn)物經(jīng)脫異亞丙基保護(hù)，便可得到鯊肝醇。,2024/3/19,3．環(huán)氧乙烷為烴化劑環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子于上引入羥乙基，亦稱羥乙基化反應(yīng)。此反應(yīng)一般用酸或堿催化，反應(yīng)條件溫和，速度快。酸催化屬單分子親核取代反應(yīng)，而堿催化則屬雙分子親核取代反應(yīng)

6、。,2024/3/19,4．烯烴為烴化劑 醇可與烯烴雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)生成醚，也可理解為烯對醇的O-烴化。但對烯烴雙鍵旁沒有吸電子基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)不易進(jìn)行。只有當(dāng)雙鍵的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時(shí)，才較易發(fā)生烴化反應(yīng)。例如醇在堿存在下對丙烯腈的加成反應(yīng)。,2024/3/19,5．其他烴化劑氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基鹽R3O+BF4-可以避免消旋化的發(fā)生。,2024/3/19,二、酚的O-烴化 酚

7、羥基和醇羥基—樣，可以進(jìn)行O-烴化。但由于酚的酸性比醇強(qiáng)，所以反應(yīng)更容易進(jìn)行。1．烴化劑 酚是一種弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一級(jí)Pka = 6.4），它們可與強(qiáng)堿如NaOH 反應(yīng)生成鹽而溶于水但不與碳酸氫鈉反應(yīng)。,2024/3/19,鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及芐達(dá)明(benzydamine)的合成:,2024/3/19,降壓藥物甲基多巴的中間體就是用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基

8、化的。,酚與異丁烯在酸催化下進(jìn)行烴化反應(yīng)，可制備叔丁醚，此法可作為酚羥基的保護(hù)。,2024/3/19,2．位阻及螯合對烴化的影響 有位阻或螯合的酚用鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)結(jié)果不理想。例如水楊酸的酚羥基鄰位有羧基存在，羥基與羧羰基可形成分子內(nèi)氫鍵。此時(shí)若用MeI／NaOH 條件進(jìn)行烴化反應(yīng)，產(chǎn)物主要是酯而不是預(yù)期的酚甲醚。硫酸二甲酯與碳酸鉀在干燥丙酮中或?qū)妆交撬峒柞ピ趧×覘l件下都可以甲基化有螯合作用的酚。,2024/3/19,溶劑

9、對烴化位置有較大影響：酚類在DMSO、DMF、醚類、醇類中烴化時(shí)，主要得酚醚(O-烴化產(chǎn)物)，而在水、酚或三氟乙醇中烴化時(shí)，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。,2024/3/19,三、醇、酚羥基的保護(hù) 在復(fù)雜天然產(chǎn)物及藥物的合成中，常遇到醇、酚羥基的保護(hù)問題。保護(hù)的含義是：當(dāng)一個(gè)化合物有不止一個(gè)官能團(tuán)，想在官能團(tuán)A 處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，又不希望影響分子中其他官能團(tuán)B、C 等時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C 與某些試劑反應(yīng)，生成其衍生物，待達(dá)到目的

10、之后再恢復(fù)為原來的功能團(tuán)，此衍生物在下一步官能團(tuán)A 的轉(zhuǎn)換時(shí)是穩(wěn)定的。這樣，這些引入的基因叫保護(hù)基，可達(dá)到在下一步反應(yīng)中保護(hù)B、 C 等官能團(tuán)的目的。,2024/3/19,理想保護(hù)基的要求是：①引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；②保護(hù)基不帶有或不引人手性中心；③保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；④保護(hù)基的引入及脫去，收率是定量的；⑤脫保護(hù)后，保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離。圍繞這些要求，人們在經(jīng)過幾十年的努力后，今天仍不時(shí)有新的

11、保護(hù)基團(tuán)的研究工作報(bào)道，為有機(jī)合成提供更加巧妙的手段。,2024/3/19,常用保護(hù)羥基方法有：1.酯化法反應(yīng)后可通過堿性水解除去。2.芐醚法反應(yīng)完成后可在催化劑上加氫氫解除去。3.四氫吡喃醚法醇與二氫吡喃（DHP）在酸存在下反應(yīng)即可引入四氫吡喃基（形成四氫吡喃醚即THP）。同樣在溫和的酸性條件水解，保護(hù)基被除去。4．三芳基甲醚保護(hù)基,2024/3/19,第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進(jìn)行的烴化反

12、應(yīng)是合成胺類的主要方法之一。氨或胺都具有堿性，親核能力較強(qiáng)。因此，它們比羥基更容易進(jìn)行烴化反應(yīng)。一、氨及脂肪胺的N-烴化鹵代烴與氨的烴化反應(yīng)義稱氨基化反應(yīng)。,2024/3/19,1.伯胺的制備,利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強(qiáng)烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180℃，現(xiàn)多用肼解法。此反應(yīng)稱為Gabrie1 合成，應(yīng)用范圍很廣，是制備伯胺較好的方

13、法。,2024/3/19,Delepine 反應(yīng)：用鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺(烏洛 托品，Methenamine)反應(yīng)得季銨鹽。然后水解可得伯胺的反應(yīng)?？咕幝让顾氐囊粋€(gè)中間體的合成便采用了此反應(yīng)：,2024/3/19,胺還可以用還原烴化方法制備。醛或酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應(yīng)，使氮原子上引進(jìn)烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。主要特點(diǎn)是沒有季銨鹽生成?？墒褂玫倪€原劑很多，有催化氫化、金屬鈉加乙醇、鈉汞齊和乙醇．鋅粉、負(fù)氫化物以及

14、甲酸等，其中以催化氫化和甲酸最常采用。,2024/3/19,2．仲胺的制備氨或伯胺與鹵代烴反應(yīng)可得各種胺的混合物。如用仲鹵代烷與氨或伯胺反應(yīng)，由于立體位阻，主要得仲胺，及少量叔胺。如：,2024/3/19,仲胺也可以用還原烴化制備。伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff 堿，再用Raney 鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率—般較好。,2024/3/19,3．叔胺的制備仲胺與鹵代烴作用可得叔胺如降壓藥優(yōu)降寧(Pargyline)中

15、間體的合成。,2024/3/19,二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化1．N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應(yīng)生成仲胺，進(jìn)一步反應(yīng)得叔胺。硫酸二甲酯，芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。通過酸酐乙?；?，或苯磺酰氯磺酰化．利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反應(yīng)的特性，用稀酸可將得到的叔胺提出。純芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備、先乙酰化或苯磺?；枷悴罚俎D(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。也可用還原烴化法制備

16、。,2024/3/19,2．雜環(huán)胺的N-烴化含氮六元雜環(huán)胺中，當(dāng)氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r(shí)，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進(jìn)行烴化。例如，抗組胺藥的合成。,2024/3/19,三、氨基的保護(hù)伯胺及仲胺容易氧化，并且容易發(fā)生烴化、?；?、與醛酮羰基縮合等親核性反應(yīng)。因此，在一系列合成反應(yīng)中，需要將氨基保護(hù)。主要的氨基保護(hù)衍生物可分為三類：①將胺質(zhì)子化或整合；②酰基衍生物，主要包括酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺、氨基甲酸酯類

17、等；③烴基衍生物。,2024/3/19,氨基?；潜Ｗo(hù)氨基的常用方法，乙酸酐與胺反應(yīng)生成乙酰胺在一般情況下起保護(hù)作用。,2024/3/19,還可采用氯甲酸叔丁酯來保護(hù)氨基，然后在酸性條件下水解除去保護(hù)基—叔丁氧羰基（簡寫為BOC）.,2024/3/19,第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳烴的烴化： Friedel-Crafts 反應(yīng)是1877 年發(fā)現(xiàn)的，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在環(huán)上引入烴基及酰基

18、。 引入的烴基有烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 催化劑主要為Lewis 酸(如三氯化鋁、二氯化鐵、五氯化銻、三氰化硼、氯化鋅、四氯化鈦)和質(zhì)子酸(如氟氫酸、硫酸、五氧化二磷等)；烴化劑有鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物可以是烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、嚎吩等。,2024/3/19,,冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林(perhexiline)中間體二苯酮的合成：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥普尼拉明(preny

19、lamine)中間體二苯丙酸的制備：鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中間體3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：,2024/3/19,1．反應(yīng)機(jī)理 Friedel-Crafts 烴化反應(yīng)是碳正離子對芳環(huán)的親電進(jìn)攻，碳正離子來自鹵代烴與Lewis 酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇及質(zhì)子化的烯等。,2024/3/19,芳環(huán)上取代基的反應(yīng)性和定位效應(yīng),2024/3/19,傅-克烷基化反應(yīng)與傅-克?；磻?yīng)的比

20、較,2024/3/19,2．影響因素(1)烴化劑的結(jié)構(gòu)烴化劑RX的活性既決定于R 的結(jié)構(gòu)，也決定于X 的性質(zhì)。R 的結(jié)構(gòu)如有利于RX 的極化，將有利于烴化反應(yīng)的進(jìn)行。因此，鹵代烴、醇、醚及酯中，R 為叔烴基或芐基時(shí)，最易反應(yīng)，R 為仲烴基時(shí)次之，伯烴基反應(yīng)最慢，這時(shí)有必要采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件，以使烴化易于進(jìn)行。,2024/3/19,(2)芳香族化合物的結(jié)構(gòu)Friedel—Crafts 烴化反應(yīng)為親電性取代反應(yīng)。因此，當(dāng)環(huán)上有

21、給電子取代基時(shí)．反應(yīng)較易。烴基為給電子基團(tuán)，當(dāng)苯環(huán)上連有一個(gè)烴基后，將有利于繼續(xù)烴化而得到多烴基衍生物。,2024/3/19,(3)催化劑催化劑的作用在于與RX 反應(yīng)，生成R+碳正離子，后者對苯環(huán)進(jìn)攻。Lewis 酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強(qiáng)弱程度因具體反應(yīng)及條件的不同而改變。下面的順序來自催化甲苯與乙酰氯反應(yīng)的活性。AlBr3 > AlCl3 > SbCl5 > FeCl3 > SnCl4 > TiC

22、l4 > BiCl3 > ZnCl2,少量,2024/3/19,如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉(sadium dibunate)中間體的合成：止瀉藥地芬諾酯(diphenoxylate)中間體的制備:,2024/3/19,(4)溶劑 當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，即可用過量苯既作反應(yīng)物又作溶劑：當(dāng)芳烴為固體時(shí)(如萘)，可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進(jìn)行。對酚類的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進(jìn)行。,2024/3/19

23、,二、炔烴的烴化 Lebeau 及Picon 在1913 年首先報(bào)道了乙炔鈉與鹵代烷在液氨中的反應(yīng)，生成1-炔烴衍生物。 炔氫具有微弱的酸性，以乙炔為例有關(guān)酸的酸性強(qiáng)弱順序?yàn)椋?HCO2H（pKa=3.75）>C6H5CO2H（pKa=4.2）>HOAc（pKa=4.75）>H2CO3（pKa1=6.4）>C6H5OH（pKa=10）>NaHCO3>H2O（pKa=15.7）&

24、gt;CH3OH（pKa=16）>HC≡CH（pKa=25）>NH3（pKa=34）>>H2C=CH2>CH4。,2024/3/19,）>CH3OH（pKa=16）>HC≡CH（pKa=25）>NH3（pKa=34）>>H2C=CH2>CH4。a.與氨基鈉反應(yīng)與氨基鈉反應(yīng)用于炔化鈉的制備：RC NaNH2HC CHb.與格氏試劑反應(yīng),a.與氨基鈉反應(yīng)b.

25、與格氏試劑,2024/3/19,,三、烯丙位、芐位C-烴化對于具烯丙位或芐位C-H 的化合物來說，由于它們能在強(qiáng)堿作用下生成相應(yīng)的烯丙位或芐位碳負(fù)離子，故可用不同的親電性烴化試劑進(jìn)行C-烴化反應(yīng)。例如：,2024/3/19,四、羰基化合物α-位C-烴化羰基化合物α-位碳上可引入烴基，這是合成許多化合物的重要方法。1．活性亞甲基化合物的C-烴化亞甲基上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，使亞甲基上氫原子的活性增大．稱為活性亞甲基。具有活性亞甲基的化

26、合物很容易于醇溶液中，在醇鹽存在下與鹵代烴作用，發(fā)生C-烴化反應(yīng)。,2024/3/19,常見的吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序?yàn)椋?NO2 > -CO- > -SO2-> CO2Et >-CN > -CO2Et > -SO- > -Ph亞甲基旁吸電子基團(tuán)活性越強(qiáng)，則亞甲基上氧 的酸性越大。常見的具有活性亞甲基的化合物有β-二酮、β-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈，氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、丙二腈、芐腈、

27、脂肪硝基化合物等。,2024/3/19,2024/3/19,影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：(1)堿和溶劑要注意反應(yīng)所用溶劑的酸性，必須選擇適宜溶劑，其酸性的強(qiáng)度應(yīng)不足以將烯醇鹽或堿質(zhì)子化。(2)單烴化或雙烴化反應(yīng)活性亞甲基上有兩個(gè)活性氫原子，與鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，是單烴化或是雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定。,2024/3/19,如鎮(zhèn)咳藥噴托維林(pentoxyverin，咳必清),中間體的

28、合成：鎮(zhèn)痛藥哌替啶(pethidine, 杜冷丁)中中間體的合成：,2024/3/19,(3)引入烴基的次序 不同的雙烴基丙二酸二乙酯是合成巴比妥類安眠藥的重要中間體，可由丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯與不同的鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)制得。但兩個(gè)烴基引入的次序町直接影響產(chǎn)品的純度和收率。,2024/3/19,若引入兩個(gè)相同而較小的烴基，可先用等摩爾的堿和鹵代烴與等摩爾的丙二酸二乙酯反應(yīng)，待反應(yīng)液近于中性，即表示第一步烴化完畢，蒸出生成

29、的醇，然后再加入等摩爾的堿和鹵代烴進(jìn)行第二次烴化反應(yīng)。若引入兩個(gè)不同的烴基都是伯烴基，應(yīng)先引入較大的伯烴基，后引入較小的伯烴基；若引入的兩個(gè)烴基一為伯烴基一為仲烴基，則應(yīng)先引入伯烴基再引入仲烴基。若引入的兩個(gè)烴基都是仲烴基，使用丙二酸二乙酯進(jìn)行烴化，收率很低，宜采用氰乙酸酯在乙醇鈉或叔丁醇鈉存在下反應(yīng)。,2024/3/19,合成苯巴比妥中間體α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯時(shí)，不能采用丙二酸二乙酯為原料進(jìn)行乙基化及苯基化，因鹵代苯活性很低

30、，苯基化一步不能進(jìn)行。所以，要用苯乙酸乙酯為原料進(jìn)行合成。,,2024/3/19,(4)副反應(yīng)某些仲鹵烴或叔鹵烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，容易發(fā)生脫鹵化氫的副反應(yīng)并伴有烯烴生成。當(dāng)丙二酸酯或氰乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉億醇溶液中，長時(shí)間熱時(shí)，可產(chǎn)生脫烷氧羰基的副反應(yīng)。該反應(yīng)是可逆反應(yīng)，為了防止此副反應(yīng)的發(fā)生，可采用碳酸二乙酯為溶劑。,2024/3/19,2．醛，酮、羧酸衍生物的α-位C-烴化 當(dāng)亞甲基旁只有一個(gè)吸電子基團(tuán)存在，如醛、酮、羧

31、酸衍生物等，如果進(jìn)行α-C-烴化反應(yīng)，情況比較復(fù)雜，想得到高收率的α-C-烴化衍生物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件。 動(dòng)力學(xué)控制條件通常有利于生成較少取代的烯醇，主要原因是： 奪取位阻較小的氫比奪取位阻較大的氫更快些。但在熱力學(xué)控制即平衡條件下，多取代的烯醇總是占優(yōu)勢，碳—碳雙鍵的穩(wěn)定性隨取代增加而增大，因此較多取代的烯醇有較大穩(wěn)定性。,2024/3/19,醛在堿催化下，α-烴化較少見，易發(fā)生堿催化羥醛縮合。 酯在堿催化

32、下的烴化需要很強(qiáng)的堿作催化劑，較弱的催化劑如醇鈉將促進(jìn)酯縮合反應(yīng)。 苯乙腈也較易起C-烴化反應(yīng)，苯環(huán)及腈基增強(qiáng)了C-H 鍵的酸性，并令碳負(fù)離子穩(wěn)定。,2024/3/19,鎮(zhèn)痛藥美沙酮（methadone）中間體的制備：鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特(glutethimide)，和抗心事失常藥維拉帕米(verapamil)相關(guān)中間體的合成:,2024/3/19,3．烯胺的C-烴化 醛、酮的氮類似物稱為亞胺，它們由醛，酮與胺縮

33、合得到。 當(dāng)仲胺與醛酮在酸性催化劑存在下加熱時(shí)，發(fā)生相應(yīng)的縮合反應(yīng)，可以除去水使反應(yīng)完全，通常采用恒沸蒸餾法，縮合產(chǎn)物為烯胺。,2024/3/19,烯胺的α,β-碳碳雙鍵與氮原子共軛，β-碳原子是親核性的。烯胺酸化可在β-碳原于上質(zhì)子化，得到亞胺離子。β-碳原子的親核性可用于烴化。,2024/3/19,2024/3/19,五、相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng) 在有機(jī)合成中經(jīng)常遇到這樣的問題：兩種互相不溶的試劑，如何使其達(dá)到一定的濃度

34、并使反應(yīng)能夠迅速發(fā)生?通常實(shí)驗(yàn)室的解決辦法是加入一種溶劑，將兩種試劑溶解，但這樣并不總是成功的，并且工業(yè)上為節(jié)約成本，最好不加溶劑，或使用成本較低的溶劑，相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)提供了解決的方法。主要原理是找到一種相轉(zhuǎn)移催化劑(催化量的)，可將一個(gè)反應(yīng)物轉(zhuǎn)入含有另一反應(yīng)物的相中，使其有較高的反應(yīng)速度。將這種方法用于烴化反應(yīng)，有著重要意義。,2024/3/19,采用相轉(zhuǎn)移催化，可將在堿性水溶液中形成的Nu-轉(zhuǎn)移到非極性(或極性較小)的溶劑相中。

35、 它有以下優(yōu)點(diǎn)：克服溶劑化反應(yīng)，不需要無水操作，又可取得如同采用非質(zhì)子極性溶劑的效果；通常后處理較容易；可用堿金屬氧氧化物水溶液代替醇鹽、氨基鈉、氫化鈉或金屬鈉，這在工業(yè)生產(chǎn)上是非常有利的；還可降低反應(yīng)溫度，改變反應(yīng)選擇性，例如O-烴化與C-烴化的比例，通過抑制副反應(yīng)提高收率等。,2024/3/19,一般Nu-都是以鈉鹽或鉀鹽存在，例NaCN，這些鹽類不溶或難溶于極性很小的非質(zhì)子溶劑中。反應(yīng)物1-氯辛烷，加入季銨鹽(Q+為R4N+)

36、，可增大Nu-在有機(jī)相中的溶解度，在這里將CN-以Q+CN－形式轉(zhuǎn)運(yùn)到有機(jī)相中，然后與1-氯辛烷反應(yīng)生成壬腈。同時(shí)生成的Q+ Cl－在水相或水-有機(jī)相交界，通過與水相的NaCN 交換負(fù)離子，迅速再轉(zhuǎn)變?yōu)镼+CN－。為了與Nu-結(jié)合形成有機(jī)離子對，季銨鹽結(jié)構(gòu)中的正離子部分Q+中必須有足夠的碳原子數(shù)，使形成的有機(jī)離子對有較大的親有機(jī)溶劑能力。,2024/3/19,(85%),常用季銨鹽用作相轉(zhuǎn)移催化劑。季磷鹽也可用作相轉(zhuǎn)移催化劑。另一類相

37、轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚。它的結(jié)構(gòu)中雖無正離子，但有六個(gè)氧原子，可利用其未共用電子對與許多正離子絡(luò)合，而具有如有機(jī)正離子的性質(zhì)，并能溶于有機(jī)相中，相應(yīng)的Nu-由于無溶劑化效應(yīng)，特稱為“裸”離子，其活性甚大。其他的相轉(zhuǎn)移催化劑還有開鏈聚醚(如聚乙二醇、聚乙醇醚等)及一些雜環(huán)累醚類化合物。,2024/3/19,相轉(zhuǎn)移反應(yīng)中常用的溶劑有：二氯甲烷、一氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、THF、DMsO 等。如鹵代烴價(jià)格便宜，也可加入過量