藥物化學(xué)第6章

1、廣東藥科大學(xué) 　　林漢森,藥物化學(xué),第六章循環(huán)系統(tǒng)藥物,重點(diǎn)難點(diǎn),重點(diǎn)：①鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣、吉非貝齊、氯吡咯雷、利血平的結(jié)構(gòu)、名稱、理化性質(zhì)、代謝、臨床應(yīng)用等有關(guān)內(nèi)容，以及鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、吉非貝齊、氯吡咯雷的合成方法。②β受體拮抗劑、二氫吡啶鈣通道阻滯劑、ACEI、他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系；鈉、鉀通道阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類調(diào)血

2、脂藥、抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制。難點(diǎn)：β受體阻滯劑的分類及二氫吡啶鈣通道阻滯劑的立體化學(xué)氯沙坦的合成路線；地高辛、洛伐他汀的結(jié)構(gòu)及化學(xué)名，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制，抗血小板藥作用機(jī)制。,第一節(jié)β受體阻斷劑,目錄,一、β受體阻斷劑（β-Adrenergic Blockers）二、β受體阻斷劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（Structure-activity Relationships of β-a

3、drenergic blockers）,b-受體阻滯劑分類,①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、艾司洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾、美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對(duì)α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾,鹽酸普萘洛爾,化學(xué)名、性質(zhì)及代謝

4、,化學(xué)名為(RS)-1-(甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)-丙烷-2-醇鹽酸鹽，(RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol hydrochloride)。propranolol hydrochloride對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)光、酸不穩(wěn)定，在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解。其水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀。本品在體內(nèi)代謝生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出，亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成α

5、-羥基-3-(1-萘氧基)-丙酸。,鹽酸普萘洛爾的合成,鹽酸普萘洛爾的應(yīng)用,心律失常（房性及室性早搏，竇性心動(dòng)過(guò)速）心絞痛（長(zhǎng)期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過(guò)去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長(zhǎng)效b-受體阻滯劑所代替）,其他非選擇性b-受體阻滯劑及構(gòu)效關(guān)系,二、選擇性β1受體阻滯劑,普拉洛爾酒石酸美托洛爾醋丁洛爾,三、非典型β受體阻滯劑,,拉貝洛爾

6、 卡維地洛 labetalol carvedilol,拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)α1和β受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前α2受體無(wú)作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕海蛴糜谑茹t細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、

7、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。,第二節(jié)鈣通道阻滯劑,目錄,一、選擇性鈣通道阻滯劑 二、非選擇性鈣通道阻滯劑,一、選擇性鈣通道阻滯劑,1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,硝苯地平nifedipine(代表藥物）,硝苯地平化學(xué)名、性質(zhì)、代謝,化學(xué)名為3,5-二甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸酯，3,5-dimethyl- 2,6-dime

8、thyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無(wú)活性,硝苯地平合成及應(yīng)用,硝苯地平結(jié)構(gòu)含有一個(gè)對(duì)稱二氫吡啶衍生物部分，以鄰硝基苯甲醛為原料和二分子乙酰乙酸甲酯和過(guò)量氨水在甲醇中進(jìn)行Hantzsch反應(yīng)即可得到

9、。本品臨床用于輕、中、重度高血壓，各型心絞痛等。因能降低后負(fù)荷，故對(duì)充血性心衰亦有效。硝苯地平現(xiàn)已制成如滲透泵片劑及緩釋制劑。,,,尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開(kāi)辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。,尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴(kuò)張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。,其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,氨氯地平：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1

10、次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。,氨氯地平 尼索地平,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,,1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無(wú)活性，1位N不被取代為佳。,2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。,3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，

11、-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。,若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。,,,,,地爾硫?,用途：適用于缺血性心臟病、對(duì)硝酸酯類無(wú)效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過(guò)速，無(wú)耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100％，后者78％。,苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑,苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,人工合成的罌樹(shù)堿衍生物通過(guò)N原子連接兩個(gè)烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是

12、室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、早搏、心房顫動(dòng)等。,,鹽酸維拉帕米,苯烷基胺類鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,非選擇性鈣通道

13、阻滯劑,二、非選擇性鈣通道阻滯劑,第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑,,一、鈉通道阻滯劑二、鉀通道阻滯劑,鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類,Ia 類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長(zhǎng)所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（ 5

14、0%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。,Ia類鈉通道阻滯劑—硫酸奎尼丁,4,3,8,9,金雞鈉樹(shù)皮中含有的一種生物堿。 構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體。 奎尼丁分子堿性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。 用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。 缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽(tīng)、

15、頭痛、偶有暈厥或猝死。,2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,奎尼丁的代謝反應(yīng),Ib類鈉離子通道阻滯劑—鹽酸美西律,1964年發(fā)現(xiàn)，原來(lái)為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物 1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用 對(duì)心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少 藥用外消旋體 用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過(guò)速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）,,美西律的合成路線,Ic類鈉通道阻滯劑,均能有效

16、地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。,,普羅帕酮 氟卡尼,二、鉀通道阻滯劑,鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過(guò)的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時(shí)，鉀離子外流速率減慢

17、，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多 無(wú)機(jī)物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡 動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒,鹽酸胺碘酮,又名乙胺碘呋酮、胺碘達(dá)隆，為苯并呋喃類化合物； 在改造擴(kuò)冠和解痙藥凱林時(shí)得到，作用持久，使用較安全； 臨床上用于治療心絞痛, 對(duì)其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對(duì)其他抗心律失常藥物治療無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速有效。,,鉀通道阻滯劑代表藥物,化學(xué)名：(2-{

18、4-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]-2,6-二碘苯氧基}乙基)二乙胺鹽酸鹽((2-{4-[(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)carbonyl]-2,6-diiodophenoxy}ethyl)diethylamine hydrochloride。又名乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)隆。 胺典酮結(jié)構(gòu)中含羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液，反應(yīng)生成黃色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀，胺碘酮為碘代化合物，

19、加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣。本品口服吸收慢，生物利用度也不高，起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用，半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33～44天，分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)，主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝易具有相似藥理活性。具有廣譜抗心律失常作用，可用于其他藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重心律失常。,鹽酸胺典酮化學(xué)名、性質(zhì)、代謝及應(yīng)用,鹽酸胺典酮的合成,第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,目錄,一、 ACE 抑制劑二、

20、AngⅡ受體拮抗劑,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE 抑制劑 –可以抑制AngⅡ的生成 –減少緩激肽的失活 –抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE),關(guān)鍵酶 –體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng),453個(gè)氨基酸,無(wú)活性的10肽,活性的8肽,血管緊張素Ⅱ,導(dǎo)致血壓上升–強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量

21、最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) –升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)40～50倍 –0.1 ppm 仍有收縮血管作用,血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)作用,,一、ACE抑制劑,卡托普利 Captopril，開(kāi)博通，巰甲丙脯酸第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌 –影響鈉離子的重吸收 –降低血容量的作用,二個(gè)手性碳原子,卡托普利的發(fā)現(xiàn),1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20

22、881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無(wú)效,從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程,,Captopril與ACE相互作用,體內(nèi)代謝特點(diǎn),口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出。代謝失活 －小部分在肝進(jìn)行甲基化； －大部分在血中氧化為二硫化物。二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長(zhǎng)的現(xiàn)象，也可解釋其

23、降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長(zhǎng)的原因。,第一個(gè)口服有效的ACEI，1981年在美國(guó)上市。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)： －用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高； －味覺(jué)喪失、蛋白尿的副作用。,臨床用途及不良反應(yīng),Captopril的合成,,用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來(lái)酸鹽，1984年在美國(guó)上市,同類藥物－

24、依那普利 enalapril,,同類藥物——福辛普利 fosinopril,含磷酰結(jié)構(gòu) –以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 –如肝功能不佳，在腎代謝 –如腎功能損傷，則在肝代謝 –無(wú)蓄積毒性,,ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,氯沙坦,發(fā)現(xiàn)——沙拉新,在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開(kāi)始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8

25、肽） –對(duì)受體選擇性差 –有部分激動(dòng)作用未能用于臨床,肌氨酸,發(fā)現(xiàn),開(kāi)始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床,天-精-纈-酪-異-組-脯-苯,Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙,Saralasin,AngⅡ Receptor,發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu),1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體 作用很弱有較好的選擇性,,發(fā)現(xiàn)——結(jié)構(gòu)

26、改造,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan其鉀鹽于1995年在美國(guó)上市，是第一個(gè)非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。,作用,第一個(gè)上市的AngⅡ受體拮抗劑具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用AngⅡ受體拮抗劑直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同,,Losartan代謝及作用特點(diǎn),降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓

27、不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性,,,氯沙坦的合成方法,,,,AngⅡ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,第五節(jié)NO供體藥物,目錄,一、 NO供體藥物作用機(jī)制 二、硝酸酯及亞硝酸酯類,一、NO供體藥作用機(jī)制,NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管，降低血壓；NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。,,二、 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,共同特點(diǎn)：經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯。

28、erythrityl tetranitrate作用時(shí)間較長(zhǎng)；isosorbide dinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，有頭痛的不良作用。,,硝酸甘油 硝酸異山梨酯 丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrity

29、l tetranitrate,代表藥物：硝酸甘油,理化性質(zhì)常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過(guò)熱和光照都會(huì)分解----避光保存。在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定。在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）。,硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝,臨床應(yīng)用及特點(diǎn),治療心絞痛。也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。 –能引起偏頭痛藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，黏

30、膜或舌下含服或靜脈注射給藥。 　–吸收快，起效快硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效。,其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%?？捎糜诠谛牟?、心絞痛、急性心肌梗死

31、和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。,,硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate,單硝酸異山梨醇isosorbide mononitrate,非硝酸酯類藥物,嗎多明 具擴(kuò)張血管作用；舌下給藥后2～4min即可起效，持續(xù)有效時(shí)間為6～7 h；療效可靠，首過(guò)效應(yīng)較低；比Nitroglycerin作用優(yōu)越，無(wú)頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓的形成。硝普鈉 為絡(luò)合物，容易水解，釋放出NO；強(qiáng)力血管擴(kuò)

32、張劑，作用迅速，5min起效。,,嗎多明 硝普鈉molsidomine sodium nitroprusside,,第六節(jié)強(qiáng)心藥,目錄,一、強(qiáng)心苷類 (Glycosides)二、強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系 (Structure-Activity Relationships o

33、f Glycosides),強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介,亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開(kāi)發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過(guò)程尚未完全闡明。,強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類,特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁

34、胺強(qiáng)心苷類：地高辛,強(qiáng)心苷代表藥物：地高辛 digoxin,狄戈辛，異羥基洋地黃毒苷強(qiáng)心甾烯類，即甾核C17位連接的是五元不飽和內(nèi)酯環(huán)。甾核中A、B環(huán)，C、D環(huán)均為順式稠合，B、C環(huán)以反式稠合。糖基部分由三個(gè)β-D-洋地黃毒糖組成，糖分子之間以1，4糖苷鍵相連。,,強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫。 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀(jì)使用洋地黃制劑

35、治療心力衰竭 。1785年 ，W. Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用。 1814年，F(xiàn).L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用。 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。,強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開(kāi)始用于治療心房顫動(dòng)。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜

36、Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。,,來(lái)源,digoxin是強(qiáng)心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。,作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。主要用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)。中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)。臨床仍以天然

37、強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。,其他天然強(qiáng)心苷類藥物,天然及半合成強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系,,其他類型強(qiáng)心藥,磷酸二酯酶抑制劑,多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑,鈣敏化藥,第七節(jié)調(diào)血脂藥,目錄,一、血脂的化學(xué)和生物化學(xué)(Chemistry and Biochemistry of lipid)二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA Reductase Inhibitors）三、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物 (

38、Drugs Affecting Metabolism of Cholesterol and Triglycerides),一、血脂的化學(xué)和生物化學(xué),血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白 。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯。各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡 。如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。,脂蛋白（Lipoproteins）,乳糜微粒（Chylomicron CM）極低密度脂蛋白（Ve

39、ry Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn),高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化,高血脂的原因及其后果,高脂血癥血漿總膽固醇 >5.7mmol/L甘油三酯 > 1.7 mmol/L過(guò)度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血

40、壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ),調(diào)血脂的重要性,超過(guò)正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。,調(diào)血脂藥的分類,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 －

41、苯氧基烷酸類 －煙酸類 －膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類 －膽固醇吸收抑制劑類 －甲狀腺素類,二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過(guò)程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。,羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位,,代表藥物：洛伐他汀 Lovastati

42、n,發(fā)現(xiàn),1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。,,發(fā)現(xiàn),西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開(kāi)發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）

43、是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開(kāi)發(fā)，1987年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。,,,發(fā)現(xiàn),mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究。,活性較強(qiáng)，副作用較低,毒性較低,,,,洛伐他汀的理化性質(zhì),內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,,體內(nèi)活化,lo

44、vastatin是前藥 在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑,洛伐他汀的代謝,,作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，

45、也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。,同類藥物－阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開(kāi)發(fā)，1997年在英國(guó)上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過(guò)120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。,,,,他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物,按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類,1. 苯氧基烷酸類,代表藥

46、物：吉非貝齊 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 –藥物降脂活性作用的必要條件,,發(fā)現(xiàn)-Idea,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來(lái)干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。,,發(fā)現(xiàn)-Clofibrate,1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一

47、個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。,,發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil,評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個(gè)。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。,Gemfi

48、brozil的代謝,在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出,,苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特,口服生物利用度高，約90%被吸收；能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%；可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。,,苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,2. 煙酸類,煙酸　Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLD

49、L，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無(wú)關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制,,3. 其他類,依西咪貝 為?-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素 具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使

50、用?？紒?lái)烯胺 為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。,,依西咪貝 右旋甲狀腺素 考來(lái)烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,第八節(jié)抗血栓藥,目錄,一、抗血小板藥 (Antiplatelet Agen

51、ts) 二、抗凝血藥 (Anticoagulated Blood Agents),血栓的形成與分解,血栓性疾病的特點(diǎn)及危害,心血管疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.1%～0.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。預(yù)防血栓形成是有效措施。,導(dǎo)致血栓形成的主要因素,血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纖溶活性低下。,,,,,,,,抗

52、血栓藥分類,,1,抗血小板藥,,,,,,,2,抗凝血藥,,3,溶血栓藥,多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班,多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等,多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,一、抗血小板藥,氯吡格雷clopidogrel屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個(gè)氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個(gè)手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥物。

53、前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。,,氯吡格雷的化學(xué)名、性質(zhì)、代謝及應(yīng)用,化學(xué)名為(+)-(S)-甲基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯((+)-(S)-methyl2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate)本品為無(wú)色油狀物[a]D 20＋51.52°（C＝1.61，甲醇），藥用

54、其硫酸鹽，其硫酸鹽為白色結(jié)晶，mp.184℃，[a]D 20＋55.10°（C=1.891，甲醇）。氯吡格雷在體外無(wú)生物活性，口服后需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化后，才產(chǎn)生具有活性的代謝物；它選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無(wú)法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大

55、規(guī)模臨床研究顯示，其療效強(qiáng)于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,,阿司匹林 Aspirin,老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延長(zhǎng)出血時(shí)間。1971年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上對(duì)藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行研究，推斷出可能的治療價(jià)值并經(jīng)過(guò)臨床確認(rèn)后，開(kāi)發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)證。,其他抗血小板藥物,奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel

56、 prasugrel,替羅非班 tirofiba,二、抗凝血藥,華法林鈉 warfarin sodium，藥用為（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用華法林維持治療。

57、,,華法林的注意事項(xiàng),主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，故能抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)。使用華法林時(shí)應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用。,,華法林的合成,,,其他抗凝血藥,戊聚糖鈉 戊糖的甲基化衍生物，新型合成類凝血酶抑制劑，生物利用度高、起效快、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少，2002年首次在美國(guó)上

58、市，臨床用于預(yù)防靜脈血栓，特別是外科手術(shù)后靜脈血栓的形成。阿加曲班 凝血酶直接抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中含有甘氨酸、精氨酸的結(jié)構(gòu)片段和磺?；?，靜注該藥能產(chǎn)生較好的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效。,,,戊聚糖鈉 阿加曲班fondaparinux sodium argatroban,其他抗凝血藥,均為2008年首次上市的口服抗凝血藥，均可用于防治深靜脈血栓及

59、和肺動(dòng)脈血栓的形成。利伐沙班 屬惡唑烷酮衍生物，為直接X(jué)a因子抑制劑。達(dá)比加群酯 屬苯并咪唑衍生物，為前體藥物，需在體內(nèi)水解成達(dá)比加群才能抑制凝血酶活性，體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均顯示其具有良好的療效及藥動(dòng)學(xué)特性。,,,利伐沙班 達(dá)比加群酯 rivaroxaban dabigatran etexilate,,第九節(jié)其他心血管系統(tǒng)藥物,目錄

60、,一、作用于α腎上腺素受體的藥物 (Drugs Acting on α-adrenergic Receptors)二、作用于血管平滑肌藥物 (Drugs Acting on Vascular Smooth Muscle)三、作用于交感神經(jīng)末梢藥物（Drugs Acting on Sympathetic Nerve Ending),一、作用于α腎上腺素受體的藥物,α腎上腺素受體突觸前α2受體（中樞α2受體）興奮時(shí)，去甲腎上腺素釋放

61、減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。突觸后α1受體被阻滯后，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。,1. 非選擇性α受體拮抗劑,酚妥拉明 phentolamine咪唑環(huán)通過(guò)氮原子與另二個(gè)取代苯環(huán)相連。 短效抗高血壓藥。主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。,,2. 選擇性α1受體拮抗劑,哌唑嗪 prazosin喹唑啉與取代哌嗪的一個(gè)氮原子相連。 專一性α1受體拮抗劑，

62、對(duì)α2受體無(wú)影響，產(chǎn)生降壓作用的同時(shí)，不引起心排出量增加，還能降低心臟負(fù)荷，用于充血性心力衰竭。,,,3. α2 受體激動(dòng)劑,可樂(lè)定中樞性降壓藥，副作用較多，已少用。甲基多巴興奮突觸后膜α2受體，使去甲腎上腺素分泌減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。,,,二、作用于血管平滑肌的藥物,肼曲嗪 （hydralazine）1950年發(fā)現(xiàn)，為歷史上第一個(gè)口服有效的降壓藥。舒張小動(dòng)脈平滑肌，增加心排出量和腎血流量。

63、主要的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、臉潮紅、低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速、心絞痛，還可以引起紅斑狼瘡綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病?，F(xiàn)已少用。,,,三、作用于交感神經(jīng)末梢的藥物,利血平 （reserpine）蘿芙木樹(shù)根提取物幾種生物堿之一。在印度，蘿芙木根是作為治療蛇咬傷和鎮(zhèn)靜的藥物。1918年，發(fā)現(xiàn)蘿芙木根提取物具有抗高血壓作用。reserpine從提取物分離和鑒定出來(lái)，作為第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物被應(yīng)用。,,,,利血平的

64、理化性質(zhì),在光和熱的影響下，C-3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了3-異利血平，為無(wú)效異構(gòu)體。在酸或堿性條件下，兩個(gè)酯鍵水解，生成利血平酸。在光或酸的催化下，可氧化脫氫，首先生成3，4-二去氫利血平，為具有黃綠熒光的黃色物質(zhì)，進(jìn)一步氧化生成3,4,5,6-四去氫利血平，呈有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無(wú)熒光的褐色和黃色聚合物。需避光保存。,,利血平的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg2+-ATP酶的活性，進(jìn)而影響去甲腎上腺素的儲(chǔ)藏和釋

65、放。導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻。 為歷史悠久的抗高血壓藥。用于輕、中度高血壓，兼有安定作用。副作用較多，鼻塞、嗜睡和腹瀉等。,作用機(jī)制相似的其他藥物,胍乙啶 （ guanethidine ），用其硫酸鹽；具有進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來(lái)的作用；起到和reserpine相似的耗竭神經(jīng)遞質(zhì)的作用，降低血壓；不能透過(guò)血腦屏障，沒(méi)有中樞神經(jīng)反應(yīng)，但會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓等其他反射反應(yīng)。,,,小結(jié),1. 重點(diǎn)藥

66、物：鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、氨氯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣、吉非貝齊、氯吡咯雷、華法林鈉、利血平。2. 主要內(nèi)容： β受體拮抗劑、二氫吡啶鈣通道阻滯劑、ACEI、他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系；鈉、鉀通道阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類調(diào)血脂藥、抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制，β受體拮抗劑的分類、作用特點(diǎn)及二氫吡啶鈣通道阻滯劑的立體化學(xué)，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作