藥物化學(xué)北大

1、組胺酸脫羧酶,Histamine,,,釋放組胺,,,H1受體,H3受體,H2受體,與不同受體結(jié)合,,組胺,,儲(chǔ)存,,酞茂異喹,×,支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫,激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶,分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制,Histidine,第一節(jié) 抗過(guò)敏藥（Antiallergic drugs）,2005年世界變態(tài)反

2、應(yīng)組織(WAO)公布了對(duì)30個(gè)國(guó)家進(jìn)行的過(guò)敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果: 在這些國(guó)家的12億總?cè)丝谥?22%(2億5千萬(wàn)人)患有IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病。美國(guó)過(guò)敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過(guò)與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在

3、15年內(nèi)，全球患過(guò)敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。,抗過(guò)敏藥分類：抗組胺藥過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑皮質(zhì)激素類藥物調(diào)節(jié)免疫類其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑 β2受體激動(dòng)劑,肥粒大細(xì)細(xì)胞胞,,抗原,IgE,,,,,,組胺,其它過(guò)敏介質(zhì),,,,磷脂酶,,H1受體,,,,過(guò)敏反應(yīng),,,Piperoxan,一. 抗組胺藥,N-phenyl-N,N`,

4、N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine,電子等排原理,生物電子等排是指具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性。,外層電子具有相同的數(shù)目和排布,乙二胺類,曲吡那敏（Tripelennamine）,,Cetirizine,,*,見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間最長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜，第二代,西替利嗪（仙特明）,P331,氨基醚類,苯海拉明 Diphenhydramine,,鹽酸苯海拉明,,

5、,性質(zhì)：溶液呈弱酸性苯海拉明純品對(duì)光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過(guò)氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)被過(guò)氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氯對(duì)苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羥基對(duì)苯醌—共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過(guò)敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療 與8-氯氨茶堿成鹽，

6、得茶苯海明,三環(huán)類,異丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（克敏能） （Loratadine）,地氯雷他定（Desloratadine）,賽庚啶 Cyproheptadine,丙胺類,氯苯那敏（Chlorphenamine）,阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole),曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反＝1000順,特非那定（敏迪） (Terfenadine),咪唑斯汀(皿治林)

7、 （Mizolastine）,馬來(lái)酸氯苯那敏,N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：    味苦，與其它酸成鹽可改善味覺(jué)手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),藥用(+) 吸收迅速，排泄緩慢，作用持久代謝：N-去甲基用途：馬來(lái)酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過(guò)敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿

8、等。,又名撲爾敏,化學(xué)名：,抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系,Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過(guò)敏藥物．X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或 C(丙胺類)n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6 nm 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。P310大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近

9、芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大,抗組胺藥副作用心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）,抗組胺藥臨床應(yīng)用,轉(zhuǎn)氨酶升高,皮疹,體重增加,嗜睡（一代）,癲癇,過(guò)敏性休克,發(fā)音不清,以80年代為界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪第二代長(zhǎng)效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有獨(dú)特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用,與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素

10、）、咪唑類（酮康唑）抗真菌藥合用時(shí)更易發(fā)生不良反應(yīng),1. 開瑞坦片 (氯雷他定，先靈葆雅)31.662. 息斯敏片（ 西安揚(yáng)森, 阿司咪唑）29.193. 仙特明片（比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán), 二鹽酸西替利嗪片） 7.034. 皿治林緩釋片（ 西安楊森 咪唑斯?。?5.555. 欣民立膠囊 （葛蘭素史克 阿伐斯汀）3.836. 西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪）3.007. 敏迪片 （江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司(揚(yáng)州

11、制藥廠) 特非那定）2.738. 富馬酸酮替酚片 2.089. 撲爾敏片 1.9210. 喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè) 氯苯那敏 ）1.78,臨床常用抗組胺藥,為預(yù)防性抗過(guò)敏藥 ,用于預(yù)防過(guò)敏性支氣管哮喘的發(fā)作。不良反應(yīng)有：可出現(xiàn)咽部和支氣管刺激癥狀、咳嗽及惡心 ,甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作。注意事項(xiàng)：本品起效后可減少給藥次數(shù) ,如需停藥 ,需逐漸減量 ,絕對(duì)不能突然停藥。,也是H1受體拮抗劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療不良發(fā)應(yīng)：主要有嗜睡倦

12、怠 ,胃腸道反應(yīng)等 ,長(zhǎng)期服用可增強(qiáng)食欲 ,進(jìn)而體重增加。,色甘酸鈉(咽泰 ) （Cromolyn Sodium）,酮替芬（Ketotifen）,二.過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑,為強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎藥物。用于變態(tài)反應(yīng)引起的慢性皮膚炎癥 ,慢性或中度花粉癥等。不良反應(yīng)有 :長(zhǎng)期使用可引起皮膚變薄和色素沉著 ,兒童長(zhǎng)期使用可影響生長(zhǎng)發(fā)育。,三.皮質(zhì)激素類藥物,ＯＰＣ葡多安：是一種強(qiáng)抗氧化劑 ,可有效預(yù)防過(guò)敏體質(zhì) ,本品無(wú)副作用。維生素Ｃ：當(dāng)

13、人體接觸過(guò)敏物質(zhì)時(shí) ,維生素Ｃ可發(fā)揮抗組胺作用 ,從而減輕或避免過(guò)敏反應(yīng)。該藥不能過(guò)量服用。,四.調(diào)節(jié)免疫類,,第二節(jié) 抗?jié)兯帲ˋntiulcer drugs）,咪唑類：西咪替丁呋喃類：鹽酸雷尼替丁噻唑類：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯類：羅沙替丁,奧美拉唑,抗?jié)兯幇凑兆饔脵C(jī)制,1） H2受體拮抗劑,2) 質(zhì)子泵抑制劑,3)前列腺素類：抗酸,H2受體拮抗劑的發(fā)展,合理藥物設(shè)計(jì)Rational drug design,Histam

14、ine,,H2激動(dòng)劑：位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn),,生理pH7.4,提示：尋找拮抗劑，應(yīng)該降低側(cè)鏈氮原子的電子密度,N－脒基組胺,,,,,脒基,胍基,激動(dòng)/拮抗,提示：尋找拮抗劑，咪唑環(huán)和側(cè)鏈末端氮原子應(yīng)該離遠(yuǎn)些,SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激動(dòng)作用,SKF9158側(cè)鏈無(wú)堿性，激動(dòng)（-），弱拮抗,布立馬胺（burimamide）高選擇性，H2受體拮抗劑不可口服,側(cè)鏈3位氨基與受體的激動(dòng)劑鍵合部位結(jié)合末端氨基與受體的拮

15、抗部鍵合部位結(jié)合咪唑鍵合部位降低堿性可以提高拮抗活性,H2受體選擇性,,,,降低咪唑環(huán)堿性,S,,甲硫米特metiamide,活性 10倍,,腎臟損傷和粒細(xì)胞缺乏癥,,,毒性根源,,西咪替?。╟i`metidine）,,咪唑類：第一個(gè),西咪替丁甲氰咪胍,,化學(xué)名：N-氰基-N`-甲基-N``-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍,,,1,2,,5,1,2,3,4,中性,性質(zhì)：  

16、;  1．咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～10,2．胍：,強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去,3．代謝：,S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化,4．對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用,第二代H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低,呋喃類,,,雷尼替丁ranitidine,N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺 &

17、#160;  性質(zhì)：     1．潮解后色變深。    2．反式，順式無(wú)活性 3. 在注射用含氨基酸的營(yíng)養(yǎng)液中，置室溫24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。4. 代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。    用途：為H2受體拮抗劑，用于治療胃及十二指腸潰瘍等。其副作用較西米替丁小，無(wú)抗

18、雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小。具有高效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。,,法莫替丁,法莫替丁藥理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。,,,胍基增加了與受體的結(jié)合力,噻唑類,哌啶甲苯類,H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)平面、極性的基團(tuán)，在生理pH值條件下離子化程度很低，能和受體形成一個(gè)以上的氫鍵上述兩個(gè)組成部分是通過(guò)一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈聯(lián)接。鏈的長(zhǎng)度為組胺側(cè)鏈的2倍即4個(gè)原子。鏈的長(zhǎng)度

19、與拮抗性有關(guān)中間連接鏈也可以被剛性環(huán)所取代,質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展,H+／K+－ATP酶又稱為質(zhì)子泵。分布在胃壁細(xì)胞中，該酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氫離子、氯離子重吸收鉀離子的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸。質(zhì)子泵抑制劑直接抑制H+ ／K+ －ATP酶?？梢灾委煾鞣N原因引起的消化性潰瘍。,奧美拉唑,5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑,苯并咪唑,吡啶環(huán),亞磺?；?

20、1.水（-）2.具有弱堿性和弱酸性3. S具有手性，藥用（+）,S-異構(gòu)體,4.為前藥。在體內(nèi)胃壁細(xì)胞內(nèi)在氫離子的影響下，重排形成活性形式,,Smiles重排,,H+,H2O,,,,,H+/K+-ATP,,谷胱甘肽,,Smiles重排,,肝 [O],前藥循環(huán)，奧美拉唑循環(huán),5.在水溶液中不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性水溶液中快速分解6.機(jī)理：抑制H+/K+-ATP酶有抑制作用7.副作用小，耐受性好。臨床用途同H2受體拮抗劑。因其抑制胃酸分