藥物化學(xué)第7章

1、大連醫(yī)科大學(xué)　　甄宇紅,藥物化學(xué),第七章消化系統(tǒng)藥物,重點難點,H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系質(zhì)子泵抑制劑的分類及不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的體內(nèi)轉(zhuǎn)化,第一節(jié)抗?jié)兯?目錄,一、抗?jié)兯幬锏姆诸惗?、H2受體拮抗劑三、質(zhì)子泵抑制劑,一、抗?jié)兯幬锏姆诸?抗酸藥：碳酸氫鈉，氫氧化鋁，氧化鎂抑制胃酸分泌藥 受體拮抗劑 抗膽堿能藥物 ：哌侖西平，阿托品 H2 受體拮抗劑 ：西咪替丁，雷尼替丁

2、 抗胃泌素藥 ：丙谷胺 質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑黏膜保護(hù)藥：米索前列醇，枸椽酸鉍鉀，硫糖鋁抗菌藥：甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林,,,二、H2 受體拮抗劑,咪唑類：西咪替丁 呋喃類：雷尼替丁 噻唑類 ：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯醚類：羅沙替丁,分類,7,西咪替丁 Cimetidine,化學(xué)名為N′-甲基-N′′-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍又名甲氰咪呱，泰胃美 第

3、一代H2受體拮抗劑,1. 性質(zhì) 西咪替丁,穩(wěn)定性 在過量稀鹽酸中，氰基緩慢水解，生成氨甲酰胍；加熱進(jìn)一步水解成胍。鑒別反應(yīng) 與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀，可與一般胍類化合物相區(qū)別。 灼燒放出硫化氫，使醋酸鉛試紙變黑（含硫化合物的鑒別反應(yīng)）。,9,2．作用 西咪替丁,治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、

4、上消化道出血，對應(yīng)激性潰瘍也有效。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。副作用抗雄性激素作用，長期或用藥量較大時可引起男性乳房發(fā)育和陽痿等癥狀，停藥后即可消失；細(xì)胞色素P450酶抑制劑，能影響許多藥物的代謝速率，與口服抗凝劑、解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥等合并用藥時需注意。,10,鹽酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride,化學(xué)名為 N’-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]

5、-2-硝基-1,1乙烯二胺鹽酸鹽甲硝呋胍、呋喃硝胺第二代H2受體拮抗劑為反式異構(gòu)體，順式異構(gòu)體無活性,,11,1．理化性質(zhì) 鹽酸雷尼替丁,鑒別反應(yīng) 灼燒放出硫化氫，使醋酸鉛試紙變黑（含硫化合物的鑒別反應(yīng)）,12,2．作用 鹽酸雷尼替丁,較西咪替丁強(qiáng)5～8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高；速效和長效；主要用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，

6、術(shù)后潰瘍，反流性食管炎及卓-艾綜合征等；本品較西咪替丁副作用小，無后者的抗雄性激素作用；與CYP450的親和力比西咪替丁弱10倍，不影響地西泮、華法林等的代謝過程。,枸櫞酸鉍雷尼替丁,與枸櫞酸鉍形成的復(fù)鹽既具有ranitidine抗H2受體的抑制胃酸分泌的作用，又有膠體鉍抗幽門螺桿菌和保護(hù)胃黏膜的作用生物學(xué)特性優(yōu)于枸櫞酸鉍和ranitidine的混合物,13,,ranitidine bismuth citrate,14,法莫替丁

7、 Famotidine,第三代H2受體拮抗劑作用比雷尼替丁強(qiáng)6 ～10倍作用比較： 法莫替丁＞雷尼替?。疚鬟涮娑?,15,其他H2受體拮抗劑,,,羅沙替丁,拉夫替丁,乙溴替丁,,結(jié)構(gòu)由三部分組成：堿性芳雜環(huán)—易曲撓的四原子鏈—平面極性基團(tuán),,16,,H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,三、質(zhì)子泵抑制劑,H+/K+-ATP酶抑制劑作用于胃壁細(xì)胞泌酸過程的最后一步作用面廣、作用最強(qiáng)、作用專一分類 不可性質(zhì)子泵抑

8、制劑 ：奧美拉唑、雷貝拉唑 可性質(zhì)子泵抑制劑： 瑞伐拉贊,,（一）不可逆性質(zhì)子泵抑制劑,第一代 奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑 抑酸作用不穩(wěn)定、半衰期短、起效慢、治愈率和緩解率不穩(wěn)定； 依賴CYP2C19和CYP3A4進(jìn)行代謝和清除，與其他經(jīng)該酶代謝和清除的藥物有明顯的相互作用；第二代 雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑 起效更快、抑酸效果更好、作用持久、個體差異少； 較少依賴CYP2C19代謝，

9、與其他藥物相互作用少,18,第一代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑,奧美拉唑 泮托拉唑 蘭索拉唑,19,,,,20,奧美拉唑 Omeprazole,化學(xué)名為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑洛塞克，奧克,,,21,1．光學(xué)活性 奧美拉唑,亞砜上的硫有手性而具光學(xué)活性，藥用外消旋體；,S（-）異構(gòu)體活性強(qiáng)，單用，名為埃索美

10、拉唑（esomeprazole）； S-異構(gòu)體代謝速率很慢，生物利用度和血漿濃度比 R-型異構(gòu)體高。,,S-異構(gòu)體 R-異構(gòu)體,22,2．代謝 奧美拉唑,奧美拉唑為前藥，在胃壁細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為活性形式次磺酸和次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶通過二硫鍵共價結(jié)合,,,2．代謝 奧美拉唑,大部分由CYP2C19代謝為苯并咪

11、唑環(huán)6位羥化物和兩個甲氧基的去甲基代謝物；一部分由CYP3A4代謝為砜；R-型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝為非活性物質(zhì)，代謝速率快；S-型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，藥效比奧美拉唑強(qiáng)而持久。,23,,24,3．作用機(jī)制 奧美拉唑,不可逆性質(zhì)子泵抑制劑藥物的活性形式與H+/K+-ATP酶以共價鍵結(jié)合形成的酶-抑制劑復(fù)合物在酸性條件下很

12、穩(wěn)定，雖可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物競爭而復(fù)活，但胃壁細(xì)胞酸性環(huán)境中谷胱甘肽極少，故奧美拉唑?qū)+/K+-ATP酶表現(xiàn)出持久、不可逆的抑制作用。,25,4．作用 奧美拉唑,本品主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和返流性食管炎。本品的活性代謝物能抑制尿素酶的活性，抑制和根除幽門螺桿菌。長期使用，引起胃酸缺乏，會誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥；還有可能

13、形成類癌。,26,第二代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑,雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑,,,,27,雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium,化學(xué)名為 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑鈉,,,1．代謝 雷貝拉唑鈉,主要經(jīng)非酶途徑代謝，還原為硫醚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為硫醚羧酸和硫醚氨酸結(jié)合物經(jīng)尿排泄；少量經(jīng)CYP3A4氧化為砜、 

14、經(jīng)CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑,28,,2．作用 雷貝拉唑鈉,雷貝拉唑是前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式；與奧美拉唑相比其抑酸速度快、藥效強(qiáng)而持久；適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍 糜爛性胃炎、食管反流疾病以及糜爛性胃-食管反流疾病的維持治療；具有極強(qiáng)的幽門螺桿菌抑制活性，對尿素酶的抑制作用是現(xiàn)有 PPIs 中最強(qiáng)的，對幽門螺桿菌的清除率高達(dá)90%。,29,30,由吡啶環(huán)，甲基亞磺?；胺辑h(huán)

15、并咪唑三部分組成,不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,,（二）可逆性質(zhì)子泵抑制劑,鉀競爭性酸阻滯劑（potassium-competitive acid blockers，P-CAB）；在酸性環(huán)境下，P-CABs立即離子化，通過離子型結(jié)合抑制H+/K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細(xì)胞進(jìn)行活化，是一類可逆性質(zhì)子泵抑制劑；具有親脂性強(qiáng)、堿性弱、解離常數(shù)高和在低pH值時穩(wěn)定的特點。,31,H+/K+-ATP酶有E1和E2兩種可以互相轉(zhuǎn)化的形式

16、。E1型酶的離子結(jié)合位點在細(xì)胞內(nèi)的胞漿側(cè)，與H+親和作用強(qiáng)；E2型的離子結(jié)合位點在細(xì)胞膜外側(cè)，與K+有很強(qiáng)的親和力；不可逆性PPI與H+/K+-ATP酶通過二硫鍵結(jié)合，增加離子結(jié)合位點的位阻，阻止酶與胞漿內(nèi)H+或K+結(jié)合，使酶不能將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至分泌性微管內(nèi)；可逆性PPI與E2型酶上K+結(jié)合位點以離子鍵結(jié)合，通過抑制K+與酶的結(jié)合而抑制胃酸的分泌。,32,目前唯一用于臨床的鉀競爭性酸阻滯劑；用于治療十二指腸潰瘍、胃炎和胃潰瘍，可明顯減

17、少夜間酸突破的發(fā)生。,33,,瑞伐拉贊 revaprazan,第二節(jié)止吐藥,目錄,一、止吐藥分類二、 5-HT3受體拮抗劑三、 NK1受體拮抗劑,36,一、止吐藥分類,多巴胺受體拮抗劑：甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪乙酰膽堿受體拮抗劑：地芬尼多組胺H1受體拮抗劑：苯海拉明5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊NK1受體拮抗劑：阿瑞匹坦,37,二、 5-HT3受體拮抗劑,影響嘔吐反射弧的5-HT3主要分布在腸道；癌癥化療藥物及放

18、射治療作用于胃腸道的黏膜組織，使胃腸的類嗜鉻細(xì)胞釋放多巴胺及5-HT；5-HT與5-HT3受體結(jié)合，通過神經(jīng)反射，作用于嘔吐中樞而引起惡心、嘔吐；5-HT3受體拮抗劑可有效地防止癌癥放化療引起的惡心、嘔吐。,5-HT,38,昂丹司瓊 Ondansetron,化學(xué)名為2,3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮）又名奧丹西隆，樞復(fù)寧（Zofran）,,39,1．光學(xué)活性,咔唑環(huán)上的3位碳具有手性

19、R型體的活性較大使用外消旋體,,*,40,2．作用 昂丹司瓊,第一個上市的5-HT3受體拮抗劑類止吐藥；為高強(qiáng)度、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，對抗癌癥放化引起的嘔吐優(yōu)于其他類型的止吐藥；治療癌癥病人的惡心、嘔吐癥狀，預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐，輔助癌癥病人的藥物治療；無錐體外系反應(yīng)，毒副作用極小。,托烷司瓊 Tropisetron,第二代5-HT3受體拮抗劑；對5-HT3

20、受體雙重阻斷作用；主要用于癌癥放、化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐體外系副作用。,41,42,同類藥物,,43,基本藥效結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)由芳環(huán)、羰基和堿性中心三部分組成,5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,44,三、NK1受體拮抗劑,神經(jīng)激肽(NK)家族包含P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽BP物質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一神經(jīng)激肽受體可分為3種，即NK1 受體、NK2 受體、NK3受體P物質(zhì)興奮NK1受體引起惡心、嘔吐NK1

21、受體拮抗劑對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3 受體拮抗劑相當(dāng)，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。,,阿瑞匹坦 Aprepitant,化學(xué)名為5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮,45,,1．作用 阿瑞匹坦,第一個用于臨床的NK1受體拮抗劑；用于預(yù)防及治療癌癥化療引起的急性

22、和延遲性嘔吐，特別是延遲性嘔吐；與5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素類藥物合用，與標(biāo)準(zhǔn)療法（5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素）相比，該療法完全有效率高出約20%。,46,2．代謝,本品主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP1A2和CYP2C19代謝是CYP3A4的中度抑制劑，會增加經(jīng) CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑等合用是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會導(dǎo)致經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如

23、雌激素、華法林、甲苯磺丁脲等,47,,福沙吡坦 Ｆosaprepitant,前藥，在體內(nèi)水解為阿瑞匹坦而具有活性三唑環(huán)氮原子上引入磷?；稍黾觓prepitant的水溶性臨床應(yīng)用其二甲葡胺鹽,48,,第三節(jié)促胃動力藥,目錄,一、促胃動力藥的分類二、多巴胺D2受體拮抗劑 三、5-HT4受體激動劑,一、促胃動力藥分類（按作用機(jī)制）,多巴胺D2受體拮抗劑 ：甲氧氯普胺、多潘立酮5-HT4受體激動劑： 西沙必利、莫沙必利非肽類

24、胃動素受體激動劑：紅霉素 、米坦西諾,甲氧氯普胺，多潘立酮也是止吐藥,促胃動力藥分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)）,苯并咪唑類：多潘立酮苯甲酰胺類：甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利苯并呋喃酰胺類：普卡必利吲哚烷胺類 ：替加色羅,52,53,二、多巴胺D2受體拮抗劑,苯并咪唑類：多潘立酮苯甲酰胺類：甲氧氯普胺、伊托必利、氯波必利,,,54,多潘立酮 Domperidone,化學(xué)名為5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑

25、-1-基)丙基]4-哌啶]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮又名嗎丁啉、Motilium,,55,1．作用 多潘立酮,較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑； 有促進(jìn)胃動力及止吐作用；用于由胃排空延緩、胃食管返流、慢性胃炎、食道炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹；本品的極性較大，不能透過血腦屏障 ，較少錐體外系癥狀。,鹽酸伊托必利 Itopride Hydrochlori

26、de,化學(xué)名為N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽又名瑞復(fù)啉,56,,1．代謝 鹽酸伊托必利,主要經(jīng)肝臟黃素單氧化酶(FMO)途徑代謝發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)N-氧化物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用,57,,58,2．作用特點 鹽酸伊托必利,具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性增強(qiáng)胃、十

27、二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用適用于功能性消化不良引起的各種癥狀無甲氧氯普胺的錐體外系癥狀無西沙必利的致室性心律失常作用,三、5-HT4受體激動劑,苯甲酰胺類：西沙必利、莫沙必利苯并呋喃酰胺類：普卡必利吲哚烷胺類：替加色羅,59,枸櫞酸莫沙必利 Ｍosapride Ｃitrate,化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟芐基）-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺枸櫞酸鹽又名貝絡(luò)納,60,,1．理化性質(zhì),含叔

28、胺和芳伯胺結(jié)構(gòu)，具有堿性芳伯氨基可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別,61,2．代謝,主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用,62,,3．作用,強(qiáng)效選擇性5-HT4受體激動劑；通過興奮腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，刺激乙酰膽堿釋放，從而增強(qiáng)胃腸運(yùn)動；具有5-HT4受體激動作用，還具有5-HT3受體阻斷作用；用于治療功能性消化不良、反流性食管炎、糖尿病性胃輕癱及便秘等。,

29、63,第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物,目錄,一、肝病輔助治療藥物二、膽病輔助治療藥,66,一、肝病輔助治療藥物,臨床上使用的肝病輔助治療藥物，即俗稱的“保肝藥物”，可用作對癥治療常用藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、水飛薊賓等,67,聯(lián)苯雙酯 Bifendate,我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物適用于遷延性肝炎及長期谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常患者,,68,二、膽病輔助治療藥物,膽汁酸的腸肝循環(huán)可促進(jìn)脂肪及脂溶性維生素的吸收，利膽藥可刺激肝臟增加膽汁的分泌

30、常用藥物：熊去氧膽酸、去氫膽酸、非布丙醇,69,熊去氧膽酸 Ursodeoxycholic Acid,存在于膽汁中，是膽酸的類似物，具有甾體結(jié)構(gòu)；多用牛羊的膽酸或鵝去氧膽酸為原料，半合成制備可促進(jìn)膽汁酸的分泌；臨床上用于治療膽固醇型膽結(jié)石以及預(yù)防藥物性結(jié)石形成。,,,小結(jié),1.掌握西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、昂丹司瓊的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、作用機(jī)制、體內(nèi)代謝；多潘立酮、莫沙必利的結(jié)構(gòu)、作用；阿瑞匹坦、聯(lián)苯雙酯、熊去氧膽酸的作用；