藥物制劑原理的分析

1、藥物制劑的分析,第十二章,藥物制劑： 供臨床使用時(shí) 制成適合于應(yīng)用的形式 Ch.P收載藥物制劑21種,一、制劑分析特點(diǎn),1、含有附加劑，影響主藥測(cè)定 需要預(yù)處理 （過(guò)濾、萃取、色譜分離等） 或選專屬性強(qiáng)的分析方法 分析時(shí)，根據(jù)劑型、附加劑種類 藥物理化性質(zhì)及含量多少綜合考慮,一、制劑分析特點(diǎn),2、檢驗(yàn)項(xiàng)目 鑒別：附加劑不干擾、同原料 阿司匹林：

2、 原料：三氯化鐵、水解反應(yīng)、IR 制劑：三氯化鐵、水解反應(yīng),一、制劑分析特點(diǎn),雜質(zhì)檢查： 用合格原料制備 不再重復(fù)原料藥檢查項(xiàng)目 檢查制劑和貯存過(guò)程可能產(chǎn)生的 如：鹽酸普魯卡因注射液 （對(duì)氨基苯甲酸）,一、制劑分析特點(diǎn),含量測(cè)定： 原料藥：準(zhǔn)確度、精密度 制劑：準(zhǔn)確度、精密度 專屬性、靈敏

3、度 例1：鹽酸奮乃靜 原料非水滴定 片劑紫外法（2mg/片，含量低）,一、制劑分析特點(diǎn),例2：醋酸潑尼松 原料HPLC 眼膏四氮唑比色法 （基質(zhì)污染色譜柱）,一、制劑分析特點(diǎn),3、每種劑型有特定的檢查項(xiàng)目 藥典附錄“制劑通則” 常規(guī)檢查（該類制劑均需符合）

4、 小劑量（片劑、膠囊劑等） 含量均勻度 水溶性差的片劑 溶出度,一、制劑分析特點(diǎn),4、復(fù)方制劑分析 2種或2種以上藥物的制劑 附加劑的影響 藥物之間的相互影響,一、制劑分析特點(diǎn),1、片劑 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖（稀釋劑） 硬脂酸鎂（潤(rùn)滑劑） 滑石粉,二、制劑中

5、常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,1）糖類 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖 →水解成葡萄糖 →強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀、溴酸鉀） →葡萄糖酸 排除方法：“改變測(cè)定方法” 如FeSO4：原料：KMnO4法 片劑：鈰量法,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,2）硬脂酸鎂 （1）非水滴定法

6、 鎂為堿土金屬，在gHAc具有堿性 藥物劑量大，輔料小，影響不大 輔料多，影響大,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,a、有機(jī)溶劑提取 例1：鹽酸哌啶片→氯仿提取 →蒸干 →

7、加gHAc+HgAc2 →HClO4滴定 例2：硫酸奎寧片→氯仿提?。▔A性下） →加醋酐 →HClO4滴定,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,b、加掩蔽劑 常用掩蔽劑：

8、 草酸、硼酸、酒石酸 反應(yīng)原理： 硬脂酸鎂+酒石酸→硬脂酸+酒石酸鎂,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,c、改用其他方法 鹽酸嗎啡、鹽酸氯丙嗪等 原料藥：非水法 片劑：紫外法,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,（2）干擾配位滴定法 Mg2+和EDTA配合的最低pH9.7 排除方法：加

9、掩蔽劑（酒石酸） 在酸性下滴定不產(chǎn)生干擾,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,3）其他 片劑中若添加苯甲酸鹽 羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮 消耗高氯酸，干擾非水滴定法,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 1、片劑,2、注射劑 一般加有抗氧劑，助溶劑等 1）抗氧劑 亞硫酸鹽類：Na2SO3 、NaHSO

10、3 烯二醇類：Vc 酚類及巰基化合物：二巰丙醇,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,NaHSO3、Na2SO3 對(duì)碘量法、重氮化、銀量法有干擾 a、碘量法：加掩蔽劑丙酮或甲醛,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,例1、維生素C注射液 丙酮做掩蔽劑例2、安乃近注射液 甲醛做掩蔽劑 甲醛做掩蔽劑

11、，要注意甲醛的還原性,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,b、重氮化法：加酸分解 如：磺胺嘧啶注射液 NaHSO3+2NaNO2+2HCl →NaHSO4+2NaCl+2NO+H2O 排除方法：加酸加熱使抗氧劑分解 NaHSO3+2HCl→ NaCl+H2SO3 H2SO3

12、→SO2↑+H2O,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,c、銀量法：加弱氧化劑 如：鹽酸異丙嗪注射液 NaHSO3+AgNO3→Ag2SO3↓ 排除方法：加入弱氧化劑 2NaHSO3+4HNO3 →Na2SO4+4NO2↑+ 2H2O+H2SO4,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,維生素

13、C 利用主要和抗氧劑紫外吸收差異測(cè)定 例1、鹽酸異丙嗪注射液 299nm測(cè)定、而不是247nm 例2、鹽酸氯丙嗪注射液 306nm測(cè)定，而不是254nm 維生素C在243nm有最大吸收,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,2）溶劑油 脂溶性藥物的注射液 以植物油為

14、溶劑配制 常用植物油： 麻油、茶油、核桃油 干擾以水為溶劑的分析方法 如容量法、反相HPLC法等,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,a、有機(jī)溶劑稀釋法 含量高的注射液→有機(jī)溶劑稀釋 →測(cè)定 如：己酸孕酮注射液→甲醇稀釋

15、 →HPLC測(cè)定,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,b、萃取法 有機(jī)溶劑→提取后分析 如：黃體酮注射液→甲醇分次提取 →合并提取液 →HPLC測(cè)定,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,c、柱色譜法

16、：丙酸睪酮注射液,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,樣品注入A柱: 溶劑油極性小被滯留在A柱 丙酸睪酮、甾醇、三萜類被洗脫洗脫液注入B柱: 甾醇、三萜類滯留B柱 丙酸睪酮被洗脫,二、制劑中常見(jiàn)賦型劑的干擾和排除 2、注射劑,一）、片劑 1、片劑的常規(guī)檢查 （1）重量差異 （2）崩解時(shí)限 （3）片劑厚度與直徑均勻度 （4）硬度試

17、驗(yàn)等,三、制劑的檢查 一）、片劑,（1）重量差異 每片與平均片重之間的差異程度 檢查含量均勻度不進(jìn)行重量差異檢查 檢查方法：取20片→ 稱總重 →逐個(gè)稱定 規(guī)定：超限度不得多于2片 且不得有1片

18、超出限度的1倍,三、制劑的檢查 一）、片劑,糖衣片、腸溶衣片包衣前檢查 薄膜衣包衣后檢查,三、制劑的檢查 一）、片劑,（2）崩解時(shí)限 固體制劑在規(guī)定介質(zhì)以規(guī)定方法檢測(cè) 崩解溶散至<2.0mm所需時(shí)間限度 溶出度、釋放度或融變時(shí)限檢查 不進(jìn)行崩解時(shí)限檢查,三、制劑的檢查 一

19、）、片劑,檢查裝置： 升降式崩解儀 一能升降的金屬支架 下端鑲有篩網(wǎng)的吊籃、附有擋板,三、制劑的檢查 一）、片劑,檢查方法： 將吊藍(lán)→浸入1000ml燒杯中 →下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm →燒杯中盛有37±1℃的水 →上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下25mm →支架上下移動(dòng)為55±2mm

20、 →往返頻率每分鐘30～32次,三、制劑的檢查 一）、片劑,規(guī)定： 6片15min內(nèi)全部溶化或崩解 如1片崩解不完全，另取6片復(fù)試 均應(yīng)符合規(guī)定 糖衣片、薄膜衣片或浸膏片1h內(nèi)崩解 泡騰片應(yīng)在5min內(nèi)崩解,三、制劑的檢查 一）、片劑,腸溶衣片： 在HCl（9→1000）中檢查2

21、h 不得裂縫、崩解或軟化 磷酸鹽緩沖液（pH6.8）檢查1h內(nèi)全部崩解 如有1片不崩解，取6片復(fù)試,三、制劑的檢查 一）、片劑,2、含量均勻度檢查 小劑量口服固體制劑 含量偏離標(biāo)示量的程度 檢查含量均勻度 不再檢查重（裝）量差異,三、制劑的檢查 一）、片劑,1965年

22、USPⅩⅦ 首次采用（7個(gè)片劑） 英、日、澳大利亞和德國(guó)也相繼采用 Ch.P 85年版起,三、制劑的檢查 一）、片劑,檢查方法(Ch.P2005)： 取10片（個(gè)）照規(guī)定方法 →測(cè)定每片標(biāo)示量%（X） →求其平均含量（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（S） →標(biāo)示量與均值之差的絕

23、對(duì)值A(chǔ) （A=∣100- ∣）,三、制劑的檢查 一）、片劑,判斷： A+1.80S≤15.0，合格 A+S＞15.0， 不合格 A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0 20片復(fù)試,三、制劑的檢查 一）、片劑,復(fù)試判斷： A+1.45S≤15.0，合格

24、 A+1.45S＞15.0，不合格 判斷式中15.0為含量限度百分?jǐn)?shù),三、制劑的檢查 一）、片劑,I:A1+S1>15.0II:A1+1.8S1≤15.0 A1=0, S1=15.0/1.8=8.33III:A+1.45S≤15.0 A=0, S=15.0/1.45=10.34,三、制劑的檢查 一）、片劑,討論：（1）參考值

25、 規(guī)定一個(gè)數(shù)值作參考，稱為參考值 Ch.P85采用均值 90版后采用標(biāo)示量,三、制劑的檢查 一）、片劑,（2）抽樣方法 Ch.P90版后二次抽樣 先抽取1個(gè)容量較小的樣本 判定質(zhì)量較好或質(zhì)量不好的制劑 質(zhì)量中等的較難判斷的采用二次抽樣,三、制劑的檢查

26、 一）、片劑,（3）判定依據(jù) Ch.P90版后計(jì)量型 85版計(jì)數(shù)型,三、制劑的檢查 一）、片劑,3、溶出度的測(cè)定 指藥物從片劑或膠囊劑等固體口服制劑 規(guī)定介質(zhì)中 一定條件下 溶出速度和溶出程度 檢查溶出度，不再檢查崩解時(shí)限,三、制劑的檢查 一）、片劑,

27、測(cè)定法： 第一法：轉(zhuǎn)籃法 第二法：漿法 第三法：小杯法,三、制劑的檢查 一）、片劑,以轉(zhuǎn)籃法為例： 6片分置轉(zhuǎn)籃中 45min在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液 按各項(xiàng)下規(guī)定方法測(cè)出每片溶出量,三、制劑的檢查 一）、片劑,判斷： （1）每片溶出量,均不應(yīng)低于規(guī)定限度Q;

28、 除另有規(guī)定外,限度Q為標(biāo)示量的70％ （2）仍合格 1～2片小于規(guī)定限度Q 但不小于Q-10% 平均溶出量不小于規(guī)定限度Q,三、制劑的檢查 一）、片劑,（3）復(fù)試： 1片小于限度Q-10% 另取6片復(fù)試 初、復(fù)試的12片中僅1～2片小于Q-10% 平均

29、溶出量不小于規(guī)定限度仍為合格,三、制劑的檢查 一）、片劑,二）、注射劑 1、一般檢查 （1）裝量（注射液） 標(biāo)示量≤2ml，取5支 >2ml至≤50ml，取3支 干燥注射器抽盡、注入標(biāo)化的量具 室溫檢視、不得少于標(biāo)示量,三、制劑的檢查

30、 二）、注射劑,（2）裝量差異（注射用無(wú)菌粉末） 取5支，求出每1支裝量與平均裝量 每1支裝量與平均裝量比，應(yīng)符合規(guī)定 如有1支不符合規(guī)定 取另10支復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定,三、制劑的檢查 二）、注射劑,（3）可見(jiàn)異物 注射液、滴眼液中

31、目視可以觀察到的不溶性物質(zhì) 檢查法：燈檢法和光散射法,三、制劑的檢查 二）、注射劑,2、特殊檢查 （1）不溶性微粒 1ml中含10μm以上不得超過(guò)50粒 25μm以上不得超過(guò)25粒,三、制劑的檢查 二）、注射劑,（2）以植物為溶劑 檢查油的

32、碘價(jià)：79～128 酸價(jià)：≯0.56 皂化價(jià)：185～200（3）個(gè)別檢查玻璃質(zhì)量,三、制劑的檢查 二）、注射劑,1、復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片 乙酰氨基酚：亞硝酸鈉滴定法 阿司匹林：氯仿提取后中和滴定法 咖啡因：碘量法測(cè)定,四、復(fù)方制劑分析,2、復(fù)方磺胺甲惡唑片（SMZ+T

33、MP） SMZ測(cè)定： λ2=257nm、λ1=304nm （TMP Aλ257nm=Aλ304nm) TMP測(cè)定： λ2=239nm、λ1=295nm （SMZ Aλ239nm=Aλ295nm),四、復(fù)方制劑分析,3、復(fù)方炔諾酮片 炔諾酮+炔雌醇 Ch.P和USP:HPLC,四、復(fù)方制劑分析,1、片劑（1）