藥物制劑工藝學(xué)

1、1.藥物制劑相關(guān)概念,工業(yè)藥劑學(xué) 是研究藥物劑型及制劑的理論、生產(chǎn)制備技術(shù)和質(zhì)量控制的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科，是藥物制劑專業(yè)的核心專業(yè)課程藥劑學(xué) 是研究藥物制劑的基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用等內(nèi)容的一門綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。藥物制劑工程 是以藥劑學(xué)，工程學(xué)及相關(guān)理論和技術(shù)來綜合研究制劑生產(chǎn)實(shí)踐的應(yīng)用學(xué)科，研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)，生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量管理的

2、科學(xué)藥物制劑工藝學(xué) 研究藥物制劑工藝原理，工業(yè)生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制，實(shí)現(xiàn)制劑生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門技術(shù)科學(xué)。,2.藥物制劑工藝的內(nèi)容,2.1 固體制劑的生產(chǎn)工藝2.2 液體藥物的制劑工藝2.3 半固體藥物的制劑工藝2.4 現(xiàn)代藥物的制劑工藝 靶向制劑 微粒制劑 現(xiàn)代藥物制劑給藥技術(shù),

3、,3. 固體制劑的生產(chǎn)工藝 片劑制備工藝,4. 片劑濕法壓片制備工藝,4.1 粉碎粉碎的目的增加藥物的表面積，促進(jìn)藥物的溶解與吸收，提高藥物的生物利用度混合均勻，便于適應(yīng)多種給藥途徑加速藥物的溶出有利于制備多種劑型，如混懸液，片劑，膠囊粉碎度 是固體藥物粉碎后的細(xì)度。常以未經(jīng)粉碎藥物的平均直徑d，與已粉碎要的的平均直徑d1的比值來表示,《中華人民共和國藥典》2005版藥篩表,4.2混合4.2.1混合的方式：

4、對(duì)流混合 由于容器自身或者槳葉的旋轉(zhuǎn)使干粉粒滑 動(dòng)而達(dá)到混合均勻的一種形式擴(kuò)散混合 由兩種粉粒互相擴(kuò)散交換位置而達(dá)到混合的一種形式剪切混合 由于固體粉粒各層之間的速度差而發(fā)生在各層之間的互相滲透而達(dá)到混合的一種形式4.2.2混合的目的在于便處方中各組分均勻一致,以保證劑量準(zhǔn)確,用藥安全有效,4.3制粒4.3.1制粒的目的消除粉末之間的空氣增加原輔料的流動(dòng)性和可壓性消除處方中原輔料分

5、層的現(xiàn)象降低在壓片過程中的細(xì)粉飛揚(yáng)，改善壓片過程中壓力的傳遞,4.3.2制粒的方法,濕法制粒流化床制粒干法制粒 當(dāng)片劑中成分對(duì)水分敏感，或者在干燥時(shí)不能經(jīng)受升溫干燥，而片劑組成中具有足夠的內(nèi)在粘合性質(zhì)時(shí)，可采用先壓成粉塊，然后再制成適宜顆粒,4.4 壓片,5 片劑的質(zhì)量檢查,（一）外觀性狀 （二）片重差異 （三）硬度和脆碎度  （四）崩解度 （五）溶出度或釋放度 （六）含量均

6、勻度,5.1.外觀性狀：,片劑表面應(yīng)色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變，良好的外觀可增強(qiáng)病人對(duì)藥物的信任，故應(yīng)嚴(yán)格控制,5.2.片重差異,應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對(duì)片重差異限度的要求。 　　片重差異過大，意味著每片中主藥含量不一，對(duì)治療可能產(chǎn)生不利影響，具體的檢查方法如下：取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。 　　糖衣

7、片、薄膜衣片（包括腸衣片）應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合上表規(guī)定后方可包衣；包衣后不再檢查片重差異。另外，凡已規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，不必進(jìn)行片重差異檢查。,5.3硬度和脆碎度：,反映藥物的壓縮成形性，對(duì)片劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存帶來直接影響，而且對(duì)片劑的崩解，主藥的溶出度都有直接影響。在生產(chǎn)中檢查硬度的常用方法是：將片劑置于中指與食指之間，以拇指輕壓，根據(jù)片劑的抗壓能力，判斷它的硬度。用適當(dāng)?shù)膬x器測定片劑的硬度可以得到定量的結(jié)果，

8、一般能承受30～40N的壓力即認(rèn)為合格。,5.4崩解時(shí)限,照《中國藥典》2005年版崩解時(shí)限檢查法（附錄X A）檢查，應(yīng)符合規(guī)定   崩解時(shí)限標(biāo)準(zhǔn)：      （1）壓制片應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解。      （2）浸膏片、薄膜衣片應(yīng)在1h內(nèi)全部崩解。     

9、; （3）腸衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2h，每片不得有裂縫崩解或軟化現(xiàn)象，于pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)應(yīng)全部崩解。 口含片、咀嚼片、溶液片、緩控釋片，不需要作崩解時(shí)限檢查。,5.5 溶出度或釋放度：,對(duì)于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格卻并不一定能保證藥物快速而完全溶解出來。因此，《中國藥典》2000年版對(duì)許多藥物規(guī)定必須進(jìn)行溶出度檢查或釋放度檢查（溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查用于緩

10、控釋制劑）。 　　崩解度檢查并不能完全正確地反映主藥的溶出速度和溶出程度以及體內(nèi)的吸收情況，考察其生物利用度，耗時(shí)長、費(fèi)用大、比較復(fù)雜，實(shí)際上也不可能直接作為片劑質(zhì)量控制的常規(guī)檢查方法，所以通常采用溶出度或釋放度試驗(yàn)代替體內(nèi)試驗(yàn)。但溶出度或釋放度的檢查結(jié)果只有在體內(nèi)吸收與體外溶出存在著相關(guān)的或平行的關(guān)系時(shí)，才能真實(shí)地反映體內(nèi)的吸收情況，并達(dá)到控制片劑質(zhì)量的目的。,5.5 含量均勻度：contentuniformity 系指小劑量

11、藥物在每個(gè)片劑中的含量是否偏離標(biāo)示量以及偏離的程度，必須由檢查的結(jié)果才能得出正確的結(jié)論。一般片劑的含量測定是將10-20個(gè)藥片研碎混勻后取樣測定，。凡檢查此項(xiàng)不再檢查裝量差異。 為此，中外藥典皆規(guī)定了含量均勻度的檢查方法及其判斷標(biāo)準(zhǔn)，詳見《中國藥典》2005年版規(guī)定或附錄。與美國等發(fā)達(dá)國家的藥典相比，本方法更科學(xué)、更合理、更具有先進(jìn)性，因?yàn)樗鼞?yīng)用了數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理，將傳統(tǒng)的計(jì)數(shù)法發(fā)展為計(jì)量法,含量均勻度檢查所用方法檢查結(jié)

12、果判定除另有規(guī)定外，取供試品10片（個(gè)），按照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測定每片（個(gè)）以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量預(yù)均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)（A＝100－X）；若該藥品項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為+_20%或其他百分?jǐn)?shù)，應(yīng)將上述各式判斷式中的15。0改為20。0或其他相應(yīng)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。劑含量均勻度的限量判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80 S≤15.0 符合規(guī)定（2）A+S＞15.0 不符合規(guī)定

13、（3）A+1.80 S＞15.0，且A+S≤15.0則另取20片復(fù)試，按30片計(jì)算A+1.45S≤15.0 符合規(guī)定A+1.45S＞15.0若改變限度，則改20.0,6.片劑生產(chǎn)工藝各工序及設(shè)備,7. 影響片劑質(zhì)量的主要因素顆粒的物理性狀；壓片機(jī)的機(jī)械條件；崗位工人的操作技能環(huán)境空氣的濕度等方面,7.1　顆粒的物理性狀 　　顆粒的物理性狀與其所含藥物原料的性狀所含水分、所用的賦形劑有關(guān)。而這些因素加上顆粒制成后

14、的粒度比例分布，均可對(duì)片劑質(zhì)量造成影響。,(1)藥物原料的形狀對(duì)片劑的形成有一定關(guān)系。凡屬立方系的晶體一般可直接壓片；而鱗片狀、針狀及球形晶體不易直接壓片，應(yīng)碎成細(xì)粉 立方晶系的結(jié)晶對(duì)稱性好、表面積大，壓縮時(shí)易于成型； 鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片； 樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點(diǎn)是流動(dòng)性極差。 過80～100目篩后備用，否則壓

15、片中易發(fā)生裂片、松片，片劑表面不光。特別當(dāng)藥物為有色物時(shí)，尤其注意粉碎過篩后制粒，以免壓出的片劑表面產(chǎn)生斑點(diǎn)，致使外觀不合要求。,(2)顆粒中的水分對(duì)片劑的形成及質(zhì)量具有重要作用。適量的水分能增加脆碎粒子的塑性變形，減少彈性有利于壓片，硬度亦較好。實(shí)踐證 明，維生素C片顆粒水分控制在1.5%～2%之間則易壓片，而水分減至1%以下時(shí)，出現(xiàn)裂片、松片現(xiàn)象，即使片劑成形，通過數(shù)片板分裝時(shí)，30% 左右的片子出現(xiàn)毛角、片面松散等現(xiàn)象。相反，

16、水分超過3%時(shí)，又易產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象。,(3) 顆粒所用的賦形劑對(duì)片劑形成和質(zhì)量具有密切關(guān)系。 如壓片過程中，出現(xiàn)裂片、松片、邊角毛缺等現(xiàn)象，這多因粘合劑選用不當(dāng)或用量不足而使顆粒質(zhì)松、細(xì)粉多所致，當(dāng)藥物為疏松性或纖維時(shí)更為明顯。對(duì)壓出的片子出現(xiàn)崩解遲緩的情況時(shí)，除了其它因素外，粘合劑的濃度 、用量是否過大都應(yīng)做考慮和調(diào)整，臨時(shí)解決措施為增加崩解劑的用量和減少壓片機(jī)的壓力。 出現(xiàn)裂片和松片也與顆

17、粒中所含的油類成分的藥物有關(guān)，選用吸收劑可克服之。但吸收劑過多的加入，對(duì)藥物的吸附性較大。 崩解劑選擇不當(dāng)，用量不足或干燥不夠都直接影響片劑的崩解時(shí)限。 　　 生產(chǎn)實(shí)際中，潤滑劑加入量的多少，混合均勻的程度，對(duì)于糾正粘沖、解決片重差異、改善片劑外觀及克服崩解遲緩都有實(shí)際參考價(jià)值。,(4)顆粒制成后，粒度與細(xì)粉的比例不當(dāng)，粗?；蚣?xì)粉多，都可能出現(xiàn)崩解遲緩、裂片、松片、片重差異或片面

18、有斑點(diǎn)的現(xiàn)象。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)在粘合劑的選用和制粒工藝上做調(diào)整。,7.2　壓片機(jī)的機(jī)械條件 　 壓片機(jī)是片子成形的又一要素。其規(guī)格型號(hào)的性能，設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)的機(jī)械狀況及壓片機(jī)某些重要部分，如沖模的磨損程度等都直接影響片劑的質(zhì)量。,(1) 從規(guī)格型號(hào)上看，旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)比撞擊式壓片機(jī)的壓力大，且均勻，裂片現(xiàn)象容易控制。由于加粒斗固定，機(jī)器震動(dòng)較小，顆粒分層現(xiàn) 象較少，片重準(zhǔn)確、較穩(wěn)定。但旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)又有單軌式和雙軌式多種型號(hào)。生產(chǎn)中出現(xiàn)

19、裂片、松片、片重差異情況時(shí)，要考慮雙軌式壓片機(jī) 。,(2)符合質(zhì)量要求，具備適宜流動(dòng)性和可壓性的顆粒壓片時(shí)，也時(shí)有裂片、松片、粘片、崩解遲緩、片重差異、表面斑點(diǎn)等情況的出現(xiàn)。如 遇裂片、片重差異現(xiàn)象，應(yīng)減慢車速。而因壓力過大，造成裂片和崩解遲緩的片子，應(yīng)調(diào)整適宜的壓力。壓力不足所致的松片，只需加大壓力 即可。由于裝料器裝置高度不同，使加顆粒的速度不一以及加料器堵塞而影響片重，造成差異，應(yīng)停車檢查，視具體情況解決。壓片過程中，發(fā)現(xiàn)粘沖、

20、表面斑點(diǎn)的片子時(shí)，應(yīng)考慮是否因壓片機(jī)的上沖，潤滑油垢多造成。其措施為勤拭油污，上沖附加橡皮帽。對(duì)于流動(dòng)性較差易導(dǎo)致 片重差異的顆粒，可在上沖附加2～3塊較大的橡皮帽，撞擊下料斗而助流，對(duì)機(jī)械異常發(fā)熱引起的粘沖，需停車檢修克服。,(3) 沖模為壓片機(jī)中最重要的部分，也常是壓片中尤易發(fā)生問題的部位 如上沖與模圈不吻合，或沖頭向內(nèi)卷邊，壓片時(shí)與片劑產(chǎn)生壓力， 造成裂片、松片、片重差異的現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)及時(shí)更換沖模，因沖頭長短不

21、齊帶來的松片、片重差異應(yīng)盡快作調(diào)整。遇沖頭表面粗糙不平或沖頭上 刻字太深為粘沖癥結(jié)的片子時(shí)，除用油紗擦拭外，也可酌涂微量液狀石蠟處理。 　 此外，因潮濕天氣，車間內(nèi)溫度過高，沖頭表面有水分附著，也會(huì)造成粘沖。遇這種情況應(yīng)將沖頭、模圈擦凈，然后開機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)預(yù)熱。,(4)壓片機(jī)的清潔與否對(duì)設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有著直接意義。 細(xì)粉的積聚能招致困難，沖頭、模圈直接與藥物接觸，最易塞粉受到影響。清場不凈時(shí)

22、，不僅造成污染，而且也是片劑出現(xiàn)色斑、粘沖、片重差異的根源所在。,7.3　崗位工人的操作技能 　　 崗位工人的操作技能表現(xiàn)在對(duì)制軟材加漿量、攪拌時(shí)間的掌握；顆粒制作上，篩網(wǎng)選用和裝置上的經(jīng)驗(yàn)；制粒加料量快、慢、多少的操作 ，再者顆粒干燥程度的判斷；壓片過程中對(duì)壓片機(jī)械設(shè)備調(diào)試的能力等。 這些均對(duì)生產(chǎn)硬度適當(dāng)、色澤均勻、光潔美觀、重量差異、崩解時(shí)限 符合規(guī)定的片子有著至關(guān)重要的影響。,7.4　環(huán)境空氣濕度

23、　　按照生產(chǎn)工藝要求，壓片機(jī)應(yīng)選擇安裝在光線充足、溫暖、干燥、環(huán)境清潔的地點(diǎn)。 這是因?yàn)榄h(huán)境的空氣濕度不佳時(shí)，對(duì)壓片也可造成直接的影響。尤其空氣濕度過高，吸濕性比較強(qiáng)的藥物顆粒出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象極為明顯。因而壓片室的相對(duì)濕度一般應(yīng)通過去濕設(shè)備控制在65%左右為宜,1.反沖裝置 2.過濾袋 3.噴嘴 4.噴霧室5.盛料器 6.臺(tái)車7.頂升氣缸 8.排水口 9.安全蓋 10.排氣口

24、 11.空氣過濾器 12.加熱器,8 片劑制備工藝的改進(jìn),工作原理：    系統(tǒng)風(fēng)機(jī)將新鮮空氣從過濾器、加熱器入口，經(jīng)凈化、加熱后的空氣從制粒器下部篩網(wǎng)穿過。高速氣流維持粉末物料懸浮，形成穩(wěn)定的流化床。作為粘結(jié)劑的溶液經(jīng)輸液泵壓送到噴槍后，象霧一樣的噴射到干燥中室中的粉末上，使粉末凝聚成多孔狀顆粒，粒子形成后，按預(yù)定周期在干燥器中干燥，含濕空氣經(jīng)干燥器頂部防靜電袋濾器捕集粉塵后排至室外。&#