肺表面活性物質的基礎與臨床周曉光

1、,廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院新生兒科周曉光,肺表面活性物質的基礎與臨床,2,1929年瑞士科學家Kurt Von Neergaard首先認識到表面張力在肺內的作用。1954年Pattle和Clements證實了動物肺內存在表面活性物質。1959年Avery和Mead確立了缺乏表面活性物質是RDS的病因。1980年Fujiwara首次應用牛肺PS治療RDS獲得成功。1990年美國FDA正是批準PS為臨床藥物。,PS與RDS研究歷史,

2、3,1·磷脂：占85％～90％2·蛋白質 ：占8～10％3·中性脂肪：占4～7％,PS的組成、功能及代謝特點,(一)PS的化學成分,,4,,磷脂：磷脂酰膽堿（卵磷脂，PC）為主，占80％～85％。分為飽和與不飽和 PC。飽和磷脂酰膽堿：占50％～60％，主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC），系最具表面活性的物質。 不飽和磷脂酰膽堿：占25％～40％。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(

3、PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。,PS的組成、功能及代謝特點,5,DPPC的功能,降低肺泡表面張力，促使肺泡擴張。維持肺泡穩(wěn)定性。改善氣體交換。,6,中性脂肪：主要為膽固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白質 ：10％為表面活性物質蛋白（surfactant protein, SP）,可分為A、B、C、D四種，它們不僅與表面活性相關，還與肺局部免疫有關。另外90％為非特異性蛋白，主要為白蛋白。,PS的組成、功能及代謝特點,

4、7,表面活性物質蛋白：SP-A,SP-A占SP的50％，其DNA位于第10號染色體長臂上，蛋白質含有248個氨基酸，分子量為30～60KD。可增強磷脂的聚合和分子排列，增強磷脂的吸附作用，促進肺泡巨噬細胞的活性，抵抗?jié)B出到肺泡的蛋白等物質對PS的抑制作用，對肺泡上皮細胞攝取PS進行再循環(huán)起作用。SPA可作為反映肺成熟度的指標。,8,表面活性物質蛋白：SP-B,SP-B的DNA只有1個基因團，位于第2號染色體上；蛋白質含有120個氨基

5、酸，分子量為7～8KD。促進PS薄膜的形成、展開和吸附；調節(jié)磷脂的攝取，在板層小體內促進磷脂和SP的結合。,9,表面活性物質蛋白：SP-C,SP-C的DNA位于第8號染色體的短臂上；蛋白質含有33～35個氨基酸，分子量為3.5～5KD?？纱龠MPS 薄膜的形成、展開和吸附。,10,表面活性物質蛋白：SP-D,SP-D的DNA位于第10號染色體上，與SP-A相鄰；蛋白質含有355個氨基酸，分子量約為43KD。與PS 的表面活性作用關系

6、不大，參與PS的代謝和呼吸道防御功能。,11,生物物理學效應降低肺泡表面張力；增加肺動態(tài)、靜態(tài)順應性；維持小氣道開放，穩(wěn)定肺泡容積，防治肺過度通氣或肺不張。,,,,(二)PS的功能,,PS的組成、功能及代謝特點,12,生理學效應：復張已萎縮肺泡，改善通氣/血流比值，減少肺內分流；增加組織靜水壓，降低呼吸膜通透性，預防液體滲出，減輕肺水腫；增加FRC 和肺容積，穩(wěn)定肺體積；增加氧合，減少CO2蓄積及低氧血癥發(fā)生；增加組織氧供

7、，減少無氧酵解、酸中毒產生，保護肺內環(huán)境穩(wěn)定。,PS的組成、功能及代謝特點,13,生物及化學效應：補充內源性PS的不足，或為內源性PS的合成提供底物；增加局部PS濃度，對抗血漿蛋白等在液氣界面的競爭性抑制；SP-A可與細菌體表面多糖和病毒表面蛋白結合；SP-A、SP-D參與炎癥細胞因子的調控。,PS的組成、功能及代謝特點,14,PS由Ⅱ型肺泡細胞合成，貯存于板層小體。當板層小體成熟后，脫離細胞，沿細胞壁間隙進入肺泡。在呼吸過程中

8、，PS逐漸消耗。,（三） PS的合成及代謝特點,,PS的組成、功能及代謝特點,15,,PS分泌到肺泡表面，以大聚集體（LA)和小聚集體(SA)兩種形式存在。LA較重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA較輕，是LA的代謝產物，蛋白含量低，無表面活性。在正常情況下， LA和SA有穩(wěn)定的比例，處于動態(tài)平衡。,（三） PS的合成及代謝特點,PS的組成、功能及代謝特點,16,胎兒肺在20～24w已有板層小體形成；但3

9、0w肺內PS極少，總量＜足月兒10％；31～37w胎兒肺內可有較多板層小體，35w后PS量迅速增加；38w后嬰兒肺液PS含量豐富。足月兒生后24～48h肺內PS總量可達80～100mg磷脂/kg體重；隨后幾天逐漸降低到10～20mg磷脂/kg體重，接近成人水平。,胎齡對PS產生的影響,17,代謝產物的去向,PS的代謝產物大部分有肺泡上皮細胞再吸收進入肺組織成為PS 的前體，然后進入肺泡Ⅱ型肺泡細胞形成新的板層小體。另一小部分產物有3

10、個去向：肺吞噬細胞上有SP－A受體，SP－A進入后發(fā)揮防御功能，然后消失，或進入再循環(huán)；經呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收進入其他組織代謝。,18,反映PS代謝的指標,半衰期：約為12～20小時。再循環(huán)時間與再循環(huán)效率： DPPC的再循環(huán) 再循環(huán)時間 再循環(huán)效率 新生家兔 10小時

11、 95％ 成年家兔 5小時 50％,,,,19,20,21,PS的內分泌調節(jié),腎上腺皮質激素（ACH）1969年Liggin首先發(fā)現ACH可促進羊肺的成熟，對早產兒肺也有同樣作用。作用：促進肺泡細胞結構改變；增加SP基因的轉錄和穩(wěn)定mRNA，從而增加SP合成；還增加磷脂的合成。臨床應用：倍他米松、地塞米松,22,PS的內分泌調節(jié),甲狀腺素（T3、T4）作用：可增

12、加細胞內cAMP水平，促進肺的成熟。臨床應用：甲狀腺素－－不易通過胎盤屏障甲狀腺釋放激素－－能通過胎盤屏障,23,PS的內分泌調節(jié),其他：泌乳激素、表皮生長因子等均可增加細胞內cAMP水平，促進肺的成熟。但臨床應用少。,24,天然型PS合成型PS改進的天然型PS基因重組型PS,PS制劑的種類,25,來源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特異蛋白質成分(SP－A、B、C)。優(yōu)點：SP－A具有強化表面活性及局部免

13、疫調節(jié)作用，對感染和損傷為主的肺病變（如ARDS）有較好療效。缺點：在制備上易受HIV和肝炎病毒污染，故在臨床應用上較困難；來源有限。,主要來源于健康人羊水和異種動物的肺臟,,26,來源于豬肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf來源于豬肺；Surfactant TA、Survanta來源于牛肺。成分：以DPPC為主的飽和磷脂含40～50％；SP－B，C含1-2% ；一般不含SP－A。優(yōu)點：效果與人類PS相似。缺點：含有來自異

14、種動物的SP-B、SP-C，具有誘導抗體產生的危險性。,27,,1·美國生產的Exosurf：85％DPPC---活性成分9％16烷醇---非離子表面活性劑，促進DPPC展開和吸附6％四丁酚醛---非離子表面活性劑，促進DPPC展開和吸附。2·英國生產的ALEC：由DPPC和PG（不飽和磷脂酰甘油）按7：3組成。,28,系天然PS制劑中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、Surfactant TA

15、。,新一代的合成PS將以DNA重組技術合成人類全部SP，然后在體外將之重組為天然PS。如KL4-Surfactant 。,29,有效的PS制劑應達到下述標準在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和擴展，形成單分子層；單分子層表面張力應達2.5Pa(25dyn/cm)，在表面壓縮50%時,表面張力應降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重復壓縮、擴張過程中，能保持其表面特性；在表面壓力增加時，萎陷速度慢。,,30,目前國內外使用P

16、S制劑,CUROSURF（固爾蘇）：來源于豬肺，意大利生產。肺活通：來源于豬肺，上醫(yī)大研制。 開塞肺（CALSURF）：來源于牛肺，首都兒研所研制。（現為珂立蘇）BLES：來源于牛肺，加拿大生產。 Infasurf：來源于牛肺，美國生產。 Alveofact：來源于牛肺，德國生產。 SURVANTA：來源于牛肺，并加入DPPC等，美國生產。SURFACTANT TA：來源于牛肺，加入DPPC等，日本生產。E

17、xosurf:人工合成，美國生產。ALEC：人工合成，英國生產。Surfaxin：合成（ KL-4），德國生產。Venticute：合成（重組SP-C），德國生產。,,31,,PS用藥指征與時機,一、預防性給藥：用于可能發(fā)生RDS的高危早產兒；產前給藥或生后15～30分鐘內或機械通氣前給藥，可預防RDS發(fā)生，至少可減輕癥狀。

18、 ?降低了由于RDS所致死亡率； ?降低了RDS的發(fā)病率； ?減少了氣壓傷的發(fā)生； ?改善患兒肺通氣和氧合功能； ?提高患兒耐受性。,,預防性給藥的效果,32,產前PS預防性給藥,指征：易患RDS的高危兒并臨近分娩者 具有PS缺乏的依據方法：羊膜腔內注射PS優(yōu)點：有利于PS在肺內的分布，充分發(fā) 揮其降低肺表

19、面張力的作用，改 善臨床經過，減少或避免額外的 干預（氣管插管或機械通氣等）。,33,產后PS預防性給藥,用藥指征，一般認為包括以下情況：出生體重＜1000g或胎齡＜28周的極不成熟兒；產前未接受糖皮質激素促胎肺成熟者；證實胎兒存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有學者認為用藥指征為：出生體重＜1250g或胎齡＜32周的有可能發(fā)生RDS的高危早產兒。,34,產后PS預防性給藥,用

20、藥時機：最好在嬰兒第一次呼吸前給藥，但難以施行；產后15～30分鐘內或在呼吸機開始通氣前，較為實際。,35,,,二、治療性給藥：明確RDS診斷即給藥；生后6小時內給藥效果最好，一般不超過12小時，12～24小時或更晚給藥臨床療效較差。 治療性給藥的效果 ? 減少需要機械通氣的時間； ? 降低肺氣壓傷的發(fā)生； ? 使RDS所致死亡降低50%； ? 提高患兒耐受性。,PS用藥指征與時機,36

21、,,氣管內滴入：為目前常用方法。采用細鼻胃管經氣管插管伸入氣管分叉處快速注入，可同時改變體位。 －－快速法從氣管插管側孔緩慢滴入肺內。－－慢速法,PS用藥方法,37,,用藥前準備,38,,用藥前準備,使用前放入溫床(<35℃),復溫5-10min呈蓬松狀即可使用,39,,用藥前準備,無菌注射器注入2ml無菌注射用水進行復溶輕輕搖動，請勿用力以免產生氣泡，影響藥物抽取,40,,用藥前準備,使用無菌注射器抽取藥液,41,,

22、氣管內注入藥液,42,,氣管內注入藥液,43,是否改變體位？,沿氣管插管一次性注入PS，不變換體位,5分鐘之內兩肺分布均勻，減少對患兒的搬動，減少腦出血的風險,Werner et al,44,,氣管內持續(xù)滴注：即將需要劑量在1/2至2小時內持續(xù)氣管內滴注。,PS用藥方法,45,,霧化吸入法：尚處于實驗階段。將PS制劑5ml/kg（100 mg/kg）置于霧化器中，試用于動物和成人ARDS取得較好效果。,PS用藥方法,46,霧化吸

23、入法的優(yōu)點：肺內分布均勻，小于5μl的微粒易達氣液界面；避免大量液體團塊一次進入肺內對肺的損害。霧化吸入法的缺點：氣霧劑易沉淀失效；需較長時間才能給足治療劑量；肺部病變程度不同，氣霧劑分布差異。,,,,PS用藥方法,47,羊水內給藥法（IAS）：在超聲引導下行羊膜腔穿刺，抽出一定量羊水后，將所需量PS在靠近胎兒鼻腔的位置注入羊膜腔內；采用光纖鏡行羊膜腔穿刺，在直視下將PS注入口咽部。在進行IAS時，可給孕婦靜注氨茶堿以

24、興奮胎兒呼吸運動，促進PS吸入。,PS用藥方法,48,產后預防性給藥劑量與治療劑量： 一般劑量為50～200mg/kg，多采用100mg/kg，臨床療效良好。產前預防性給藥劑量：80mg/kg,PS用藥劑量,49,給予首劑PS后6～12小時，若患兒病情需要可重復給藥，最多可應用 3～4次，但一般給予1～2次即可。 重復用藥指標：MAP＞7cmH2O FiO2＞0.3,PS用藥次數,50,觀察有

25、無氣道堵塞的表現：?早期出現可加壓給氧 ?后期出現可吸痰 無氣道堵塞表現，一般在用PS后6小時內不吸痰。觀察HR、RR、BP變化。膚色、胸廓運動、TcSO2及血氣變化，及時調整呼吸機參數。復查血氣及胸部X線片。注意防治并發(fā)癥。對PS反應不良：約20%,應用PS后的臨床觀察,51,對PS反應不良的原因：極不成熟早產兒肺 結構發(fā)育不成熟；合并其它疾病，如肺炎、肺發(fā)育不良；圍產期窒息；肺損傷或肺水腫，炎性蛋白抑制

26、作用；左向右分流所致肺水腫，抑制PS活性；PS在肺內分布不均勻。,52,（一） RDS：外源性PS替代治療是RDS的特效療法。自80年代開始應用PS治療以來，病死率下降近50％。（二） 窒息缺氧：缺氧可直接損害肺泡Ⅱ型細胞；同時還可引起肺水腫和肺出血，抑制PS活性。,臨床應用,53,（三） 胎糞吸入綜合征：胎糞顆粒阻塞氣道，造成肺通氣障礙，影響PS分泌。胎糞在肺內直接抑制PS活性，干擾肺換氣功能。胎糞刺激肺組織產生化學性

27、炎癥，也抑制PS活性。故PS可改善因PS缺乏或活性抑制所致的呼吸癥狀。,臨床應用,54,（四）ARDS：新生兒同成人和兒童一樣，在休克、嚴重感染、燒傷等原發(fā)疾病基礎上均可發(fā)生ARDS。其原因包括：直接損傷肺Ⅱ型細胞；炎性滲出或漿液滲出物對PS活性具有抑制作用。 因而，亦可采用PS治療。,,臨床應用,55,(一） 肺血流改變與動脈導管開放（PDA）：應用PS后使肺膨脹，肺血管阻力下降，肺血流增加，可能造成肺間質和肺泡水腫

28、，此時，可伴有PDA和左向右分流增加。臨床表現為PS治療反應不良。亦有學者認為PDA的存在不是應用PS所致。,PS的副作用及其并發(fā)癥,56,（二） 腦血流改變與腦室內出血： 應用PS后由于肺內血流增加，可出現一過性腦血流降低和體循環(huán)血壓下降。若腦血流波動過大或血壓變化過大，可引起腦室內出血。,PS的副作用及其并發(fā)癥,57,（三） 呼吸暫停與肺出血： 應用Exosurf治療的極不成熟早產兒，發(fā)生反復呼吸暫停和肺出血較多，其