透明質(zhì)酸強化肺表面活性物質(zhì)制劑的藥理作用和機制.pdf

1、V 7 6 9 8 6 6後旦大學學校代碼：i 0 2 4 6學 號：0 2 1 1 0 7 1 3 8博士學位論文透明質(zhì)酸強化肺表面活性物質(zhì)制劑的藥理作用和機制院?！障担簝嚎漆t(yī)院j №：墅咝蘭重里疊名：i ∑墮!指導教師 ：處這逖完成日期：2 0 0 5 年4 月1 0 F 1透明質(zhì)酸強化肺表面活性物質(zhì)制劑的藥理作用和機制博士研究生： 王曉寧導 師： 孫波教授中文摘要背景肺表面活性物質(zhì)( P S ) 是一種由磷脂、中性脂肪和特異性蛋

2、白組成的復雜混合物，主要由肺泡I I 型上皮細胞( A E CI I ) 合成與分泌。具有降低表面張力、促進肺泡液吸收等作用，是維持正常的肺泡呼吸功能所必需的。P S 約9 0 ％的含量是脂質(zhì)，其中飽和磷脂酰膽堿( D S P C ，主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿，D P P C ) 是發(fā)揮降低表面張力作用的主要成分；另外約1 0 ％的成分是蛋白，主要是肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A 、B 、c 、D ( S P —A ／B ／C ／D ) ，其中

3、S P —A ／B ／C 司促進或協(xié)同促進磷脂膜的形成，增強P S 的表面活性，并調(diào)節(jié)磷脂代謝。新生兒呼吸窘迫綜合征( R D S ) 的發(fā)病機制主要是由于肺發(fā)育不成熟，合成與分泌P S 的量彳i 足，是早產(chǎn)兒死亡的重要原因之。一。吸入高氧、呼吸機輔助通氣、經(jīng)氣道滴入外源性P S 是本病常用的治療手段，然而呼吸機的應用可通過氣流直接沖擊P s 而破壞其表面活性；也可因氣流創(chuàng)傷肺組織后肺泡腔中滲漏的血漿蛋白及聚集的炎性介質(zhì)／細胞因子等與P

4、 s 活性成分競爭抑制，而妨礙其發(fā)揮正常生理功能。透明質(zhì)酸( H A ) 是一種高分子量的直鏈糖胺聚糖，可由A E C I I 等分泌到肺泡腔中。已有研究表明添加H A 可增強P s 的表面活性并能對抗某些抑制物的抑制作用，在治療胎糞造成的肺損傷大鼠時可明顯改善氣體交換和肺呼吸力學參數(shù)，認為H A 可能通過聚集P S 微結(jié)構(gòu)增加了P s 在氣液界面的吸附率。早產(chǎn)兒肺組織抗氧化酶功能不足，比足月兒更易導致氧化應激反應性肺損傷，高氧產(chǎn)生大量

5、的氧自由基，作用于細胞膜的多不飽和脂肪酸，產(chǎn)生大量的丙二醛( M D A ) ，后者又可進一步損傷A E C I I 的細胞膜結(jié)構(gòu)及P S 的磷脂膜結(jié)構(gòu)，進而使P s 的生理功能下降，因此M D A 含量增高常被作為評價氧自由基損傷組織程度的重要指標。另外，早產(chǎn)兒肺組織非常嬌嫩，既使采用最溫和的通氣肺組織內(nèi)也會很快出現(xiàn)多形核細胞( P M N ) 募集，并伴有‘I N F ．d 、I L ．1 D 、I L ．6 、I L _ 8等的表