肺表面活性物質(zhì)治療呼吸窘迫綜合征給藥方式的研究.pdf

1、【背景】
　　 呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome, RDS）是戰(zhàn)爭與和平時期危重病患者死亡的主要原因之一[1]，包括新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatAlrespiratory distresssyndrome, NRDS）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），其中，ARDS的早期階段為急性肺損傷（acute lung

2、 injury, ALI）。早在第一次世界大戰(zhàn)和第二次世界大戰(zhàn)時期，由戰(zhàn)傷引發(fā)的ARDS 發(fā)病率很高，死亡率高達60％。據(jù)最新研究報道，在和平時期，ARDS的死亡率也高達25％-40％[2]。因此各國醫(yī)療機構(gòu)投入很多的經(jīng)費，開展防治RDS的研究。其中，增加有效藥物的應(yīng)用，例如肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS），近年來一直是RDS 防治研究的重點問題之一。
　　 由于PS 本身有降低肺表面張力，增加

3、肺順應(yīng)性的生理功能，所以早在30年前，即有應(yīng)用PS 治療RDS的研究報道。PS 制劑主要成分為磷脂，較粘稠，不宜口服或靜脈給藥，目前主要通過氣道吸入法達到治療效果。
　　 臨床上現(xiàn)有的PS 給藥方法主要有氣管插管滴入法、經(jīng)纖維支氣管鏡滴入法和超聲霧化吸入法三種。氣管插管滴入法和纖維支氣管鏡滴入法為有創(chuàng)手術(shù)，并發(fā)癥較多，對操作者技術(shù)水平要求較高，難以在醫(yī)護人員中普及[3-6]。近年來，國外一些單位采用連接呼吸機的超聲霧化吸入方式給

4、藥，吸入方法雖然簡便，但對醫(yī)療設(shè)備要求較高。
　　 據(jù)國外報道，該方法起效時間較長，治療效果也不盡相同[7]，如果霧化操作不當(dāng)容易破壞PS的表面活性[8]。從臨床治療原則上講，不管是經(jīng)何種途徑給藥，總體目標是要將足量的具有生物活性的PS 送入肺泡腔，使之均勻分布于肺泡表面，并達到緩解呼吸困難的目的。但目前的給藥途徑均存在一定的利弊，因此如何改進給藥方法是目前PS 治療RDS 研究的重要課題之一。其中，非侵襲性的、安全有效的、操作

5、簡便的PS 給藥方式一直以來是臨床醫(yī)師和急救領(lǐng)域?qū)＜覀兯瞥绲?，也是目前研究的焦點問題[9-11]。
　　 【目的】
　　 目前我國臨床上給予PS 主要采用氣管插管滴入的方法。給藥過程中發(fā)現(xiàn)手術(shù)操作帶來的創(chuàng)傷和疼痛一定程度上加重了病情，容易引發(fā)醫(yī)患矛盾。課題組思考，能否研究出一種無創(chuàng)的PS 氣道吸入的方法治療RDS，使其技術(shù)操作更簡便、安全，讓更多的傷員、患者得到及時有效治療，同時有利于PS 替代療法推廣至基層單位、軍事

6、醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)等更廣泛的領(lǐng)域。為此，本課題針對PS的特性，研究氧氣驅(qū)動霧化吸入法的操作項目指標，通過動物實驗驗證該方法給予PS的安全性與有效性，為臨床使用PS 替代療法提供新的方法，并探討在缺乏氧氣供應(yīng)的緊急情況下，空氣能否替代氧氣作為動力源進行霧化。在實驗結(jié)果分析的基礎(chǔ)上，初步擬定氧氣驅(qū)動霧化吸入PS 操作流程，為護理人員正確使用氧氣驅(qū)動霧化吸入法給予PS 治療提供參考依據(jù)。
　　 【方法】
　　 1、文獻研究與臨床調(diào)

7、查通過文獻研究、半結(jié)構(gòu)式訪談，對臨床上現(xiàn)有的幾種PS 給藥方法進行比較分析，明確現(xiàn)有PS 給藥方式的優(yōu)缺點。求證課題需解決的問題與方法——研究無創(chuàng)性的氧氣驅(qū)動霧化吸入PS的操作和理論問題。
　　 2、實驗研究
　　 （1）確定霧化出的PS 顆粒能到達遠端肺泡的最佳氣體流速。與中科院激光所合作，采用激光塵埃粒子計數(shù)器測定不同氣體流速下霧化PS 氣溶膠顆粒大小，以確定霧化出的PS 顆粒大小處于能到達遠端肺泡的理想狀態(tài)，為臨床

8、護理操作提供實驗依據(jù)。
　　 （2）動物實驗氧氣驅(qū)動霧化吸入法是臨床上治療呼吸系統(tǒng)疾病的重要的輔助治療方法，但對其能否將PS 安全送入RDS患者肺內(nèi)發(fā)揮療效尚無實驗研究論證。本研究采用動物實驗的方法，以SPF級Sprauge-Dawley（SD）大鼠為研究對象建立ALI 模型，并在建模的基礎(chǔ)上，通過氧氣驅(qū)動霧化吸入法給予ALI大鼠PS，觀察其療效，初步探討一次霧化的最佳PS濃度和劑量。以期為臨床上RDS患者急救過程中使用氧氣驅(qū)動

9、霧化吸入法給予PS的推廣應(yīng)用提供一定的實驗依據(jù)。
　　 1）確定氧氣霧化PS 最佳劑量與濃度：選用SD大鼠，建立急性肺損傷模型，通過氧氣驅(qū)動霧化吸入法給予低、中、高濃度的PS（10mg/ml、20mg/ml、50mg/ml），相應(yīng)劑量為8ml、4ml、1.6ml。檢驗不同劑量與濃度的PS的霧化效果，以確定霧化吸入PS的最佳劑量與濃度。
　　 2）評價氧氣驅(qū)動霧化吸入PS的療效：采用動物實驗的方式，驗證通過該方法給予PS

10、治療RDS的安全性、有效性和可操作性，為通過該方法給予PS在臨床上的推廣應(yīng)用提供實驗依據(jù)。通過對各檢測指標的比較評價，探討在缺乏氧氣供應(yīng)的緊急情況下，能否使用空氣作為替代動力源進行霧化。
　　 56只SD大鼠，隨機分為5組：第一組：模型組（model）：n=10，實驗動物在行手術(shù)操作后，從頸靜脈注入油酸（0.20ml/kg）復(fù)制ALI 模型；第二組：空氣驅(qū)動霧化吸入生理鹽水（air+NS）：n=10，實驗動物模型復(fù)制成功后，通過

11、壓縮空氣驅(qū)動霧化吸入NS；第三組：空氣驅(qū)動霧化吸入PS組（air+PS）：n=13，實驗動物模型復(fù)制成功后，通過壓縮空氣驅(qū)動霧化吸入PS；第四組：氧氣驅(qū)動霧化吸入NS（O2+NS）：n=10，實驗動物模型復(fù)制成功后，通過氧氣驅(qū)動霧化吸入NS；第五組：氧氣驅(qū)動霧化吸入PS組（O2+PS）：n=13，實驗動物模型復(fù)制成功后，通過氧氣驅(qū)動霧化吸入PS。
　　 檢測指標：結(jié)合文獻分析和臨床訪談，選取臨床上評估RDS患者病情嚴重程度的常用

12、指標作為本研究的觀察項目，主要有：（1）治療的起效時間；（2）霧化器內(nèi)溫度的變化趨勢；（3）治療后存活率情況；（4）呼吸改善狀態(tài)；（5）肺炎癥變化趨勢；（6）肺損傷嚴重程度。
　　 【結(jié)果】
　　 1、探討了氧氣驅(qū)動霧化系統(tǒng)的各項操作指標：（1）確定了合適的氣體流速：4.5L/min；
　　 （2）確定了最佳一次霧化PS的濃度與劑量：20mg/ml，4ml；（3）提出采取保暖措施等注意事項。
　　 2、動

13、物實驗驗證了氧氣驅(qū)動霧化吸入PS 給藥效果（1）給藥方便快捷，不需要特殊儀器設(shè)備，可減少現(xiàn)場急救設(shè)備數(shù)量；（2）起效快，可迅速緩解呼吸困難癥狀：降低呼吸頻率，提高動脈血氧分壓；（3）減輕肺部炎癥反應(yīng)，降低肺血管通透性：降低LI；降低BALF內(nèi)TP、TNF-α、IL-1β、IL-6的含量；（4）減輕肺損傷程度：肺大體外觀顯示肺出血明顯減輕，病理組織切片顯示肺出血、肺水腫減輕；LIS 顯示肺損傷嚴重程度降低；（5）降低ALI 死亡率；（6）

14、刺激性小并可重復(fù)給藥；（7）單人即可操作。
　　 3、氧氣驅(qū)動在改善呼吸頻率方面效果優(yōu)于空氣驅(qū)動（p<0.05），但在提高氧分壓，減輕炎癥反應(yīng)，降低肺損傷程度和存活率方面二者效果相當(dāng)，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（p 均大于0.05）。
　　 4、初步提出了氧氣驅(qū)動霧化吸入PS 操作流程。
　　 【結(jié)論】
　　 氧氣驅(qū)動霧化給藥系統(tǒng)可在患者吸氧的同時迅速、有效地將PS 送入肺內(nèi)發(fā)揮療效，緩解呼吸困難癥狀。動物實驗研究