臨床科研設(shè)計(jì)—診斷

1、主講內(nèi)容,第一講 臨床研究概述第二講 臨床研究設(shè)計(jì)第三講 臨床研究質(zhì)控第四講 診斷研究第五講 治療研究第六講 病因研究第七講 預(yù)后研究,主講內(nèi)容,第一講 臨床研究概述第二講 臨床研究設(shè)計(jì)第三講 臨床研究質(zhì)控第四講 診斷研究第五講 治療研究第六講 病因研究第七講 預(yù)后研究,診斷研究的重要性,診斷研究：建立診斷新方法，評(píng)價(jià)現(xiàn)有診斷方法是正確認(rèn)識(shí)診斷試驗(yàn)臨床價(jià)值的基礎(chǔ)如：CEA初期認(rèn)為結(jié)腸癌特異，后證實(shí)并非如此是

2、臨床上正確選擇診斷試驗(yàn)的依據(jù)診斷疾病：排除用高靈敏試驗(yàn)，肯定用高特異試驗(yàn)判斷輕重：既能判有無(wú)，又能判輕重篩查疾?。红`敏而特異，且簡(jiǎn)單易行判斷療效：易重復(fù)對(duì)比隨訪疾?。褐貜?fù)性好，即精密度高估計(jì)預(yù)后：與預(yù)后密切相關(guān),63篇論文沒(méi)有回答好一個(gè)問(wèn)題,,診斷試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)模式,診斷研究：研究對(duì)象,病例組應(yīng)具代表性，包括該病的各種臨床狀態(tài)：輕、中、重型早、中、晚期典型與非典型治療與未治療并發(fā)病有或無(wú)對(duì)照組應(yīng)確無(wú)該病的其他病例，

3、且包括易與該病混淆的疾病研究對(duì)象應(yīng)為同期連續(xù)樣本，或隨機(jī)抽樣，不能由研究者隨意選擇,診斷研究：診斷金標(biāo)準(zhǔn),選擇當(dāng)前公認(rèn)的最可靠的診斷方法為參照標(biāo)準(zhǔn)病理診斷（組織學(xué)、尸檢）手術(shù)診斷公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（如急性風(fēng)濕熱的Jones標(biāo)準(zhǔn)）診治指南（共識(shí)意見(jiàn)）臨床隨訪得出的肯定診斷不同的研究應(yīng)選不同的標(biāo)準(zhǔn)，如腫瘤應(yīng)選病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)，將分組錯(cuò)誤導(dǎo)致錯(cuò)分偏倚,診斷研究：樣本估算,要達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最小樣本，按公式計(jì)算

4、 n：所需樣本大小 ua：正態(tài)分布中累積概率為a/2的Ｕ值（u0.05=1.96） ?：允許誤差，一般定在0.05~0.10 p：靈敏度(計(jì)算病例組樣本)或特異度(計(jì)算對(duì)照組樣本),診斷研究：進(jìn)行試驗(yàn),獲取診斷試驗(yàn)相關(guān)的定量或定性數(shù)據(jù)盲法判定結(jié)果：要求判定試驗(yàn)結(jié)果者不知道研究對(duì)象被金標(biāo)準(zhǔn)判分為“有病”或“無(wú)病” 可以減少人為的主觀偏差，保證結(jié)果的真實(shí)性如不使用盲法，在遇到可疑結(jié)果時(shí)，“有

5、病”者可能判為陽(yáng)性，“無(wú)病”者可能判為陰性,正常參考值的確定,1、均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法凡超出平均值加減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍者為異常要求數(shù)據(jù)為正態(tài)分布，分布兩側(cè)的2.5%為異常2、百分位數(shù)法取95%的測(cè)定值為正常范圍：2.5%~97.5%、5%~100%、0~95%不要求數(shù)據(jù)正態(tài)分布，但誤差較大，樣本應(yīng) >120例3、ROC曲線法繪制ROC曲線確定最佳臨界值,診斷試驗(yàn)：評(píng)價(jià)指標(biāo),根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果列出四格表，計(jì)算診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

6、靈敏度=a/(a+c) ；特異度=d/(b+d)；準(zhǔn)確度=(a+d)/N；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=a/(a+b)；陰性預(yù)測(cè)值=d/(c+d) ；患病率=(a+c)/N；陽(yáng)性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]；陰性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)],診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義,診斷試驗(yàn)真實(shí)性的評(píng)價(jià)指標(biāo)靈敏度（Sensitivity）特異度（Specificity）預(yù)測(cè)值（Predictive value）似然比（

7、Likelihood ratio）診斷試驗(yàn)精確性的評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation）變異系數(shù)（Coefficient of variability）觀察符合率與卡帕值（Kappa）,評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義：靈敏度,診斷試驗(yàn)在病例組的陽(yáng)性率（真陽(yáng)性率）漏診率 = 假陰性率 = 1– 靈敏度越靈敏的試驗(yàn)漏診越少高靈敏度試驗(yàn)適用于：漏診可能造成嚴(yán)重后果者為了排除某項(xiàng)診斷（陰性結(jié)果時(shí)）篩選無(wú)癥狀的早期病人,評(píng)價(jià)指

8、標(biāo)的意義：特異度,診斷試驗(yàn)在對(duì)照組的陰性率（真陰性率）誤診率 = 假陽(yáng)性率 = 1 – 特異度越特異的試驗(yàn)誤診越少高特異度試驗(yàn)適用于：誤診會(huì)導(dǎo)致患者精神或肉體嚴(yán)重?fù)p害時(shí)為了肯定某項(xiàng)診斷（陽(yáng)性結(jié)果時(shí)）,靈敏度和特異度的關(guān)系,理想的診斷試驗(yàn)：靈敏度和特異度均100%靈敏度100%：一個(gè)不漏（不漏診一個(gè)病人）特異度100%：一個(gè)不錯(cuò)（不誤診一個(gè)病人）實(shí)際的診斷試驗(yàn)：靈敏度和特異度反向變化,,,,,,,d,c,a,b,C2,C1

9、,C3,,0 ∞ AFP（實(shí)際）,,,肝癌,,非肝癌,,,,,C1,,,肝癌,,非肝癌,0 ∞ AFP（理想）,,不同陽(yáng)性界值時(shí)的靈敏度和特異度,不同CPK水平為陽(yáng)性界值時(shí)診斷心梗的靈敏度和特異度,選擇最佳陽(yáng)性界值：ROC曲線

10、,受試者工作特性曲線（ROC曲線）(Receiver operator characteristic curve)真陽(yáng)性率和假陽(yáng)性率作圖所得的曲線表示靈敏度和特異度的關(guān)系最佳陽(yáng)性界值：最靠近左上角的一點(diǎn)假陰性和假陽(yáng)性之和最小準(zhǔn)確度最高錯(cuò)判最少,CPK受試者工作特性曲線,,,,,,,靈敏度,特異度,ROC曲線對(duì)診斷試驗(yàn)的評(píng)估價(jià)值,ROC曲線是一種全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的非常有效方法，可用來(lái)比較兩種或兩種以上的診斷試驗(yàn)的診

11、斷效率：直觀法曲線下面積（Area under curve, AUC）AUC與診斷準(zhǔn)確度高低高：0.90-1.00=excellent (A)中：0.80-0.89=good (B) ；0.70-0.79=fair (C)低：0.60-0.69=poor (D) ；0.50-0.59=fail (E),ROC曲線評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn),AUCDBIL: 0.801TBIL: 0.594,,DBIL>TBIL,ROC曲線評(píng)價(jià)診

12、斷試驗(yàn),CUT OFF POINTS9.65（0.787，0.769）,評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義：預(yù)測(cè)值,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（Positive predictive value）：陽(yáng)性結(jié)果時(shí)患病的概率陰性預(yù)測(cè)值（ Negative predictive value）：陰性結(jié)果時(shí)無(wú)病的概率靈敏度越高，陰性預(yù)測(cè)值越高特異度越高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越高患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響比靈敏度和特異度更明顯,患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響,酸性磷酸酶診斷前列腺癌的靈敏度70%，特異

13、度90%，在不同人群的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差別很大一般人群（發(fā)病率1/10萬(wàn)）：0.4%75歲以上男性（發(fā)病率500/10萬(wàn)）：5.6%有前列腺結(jié)節(jié)者（發(fā)病率50 000/10萬(wàn)）：93.0%一項(xiàng)診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用滿意，用于普查就不滿意高特異度試驗(yàn)（高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）用于低發(fā)病人群，將有大量假陽(yáng)性高靈敏度試驗(yàn)（高陰性預(yù)測(cè)值）用于高發(fā)病人群，將有大量假陰性,評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義：似然比,陽(yáng)性似然比：病例組陽(yáng)性率（真陽(yáng)性率）與對(duì)照組陽(yáng)性率（假陽(yáng)性率）

14、之比公式：[ a / (a+c) ] / [ b / (b+d) ] 含義：陽(yáng)性結(jié)果時(shí)判對(duì)是判錯(cuò)的多少倍陰性似然比：病例組陰性率（假陰性率）與對(duì)照組陰性率（真陰性率）之比公式：[ c / (a+c) ] / [ d / (b+d) ] 含義：陰性結(jié)果時(shí)判錯(cuò)是判對(duì)的多少倍,似然比的價(jià)值與特點(diǎn),同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)非常穩(wěn)定，不受患病率的影響連續(xù)數(shù)據(jù)可分段計(jì)算似然比，避免簡(jiǎn)單的定為陽(yáng)性或陰性應(yīng)用時(shí)需將似然比轉(zhuǎn)換成

15、率可用于計(jì)算某一個(gè)體患者患病的可能性工作中要選擇陽(yáng)性似然比高的診斷試驗(yàn),似然比的應(yīng)用舉例,某女性患者，45歲，因典型的心絞痛樣胸痛就診，問(wèn)患冠心病的可能性有多大？查文獻(xiàn)得知，45歲女性的冠心患病率為1%；典型心絞痛來(lái)自冠心病的似然比為100驗(yàn)前比 = 驗(yàn)前概率/（1-驗(yàn)前概率）=0.01/(1-0.01)=0.01驗(yàn)后比 = 驗(yàn)前比×似然比=0.01 ×100 = 1驗(yàn)后概率 = 驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）=

16、1/（1+1）= 50%患者因提供了典型心絞痛病史后，患冠心的概率從1%上升到50%,似然比的應(yīng)用舉例,該患者接著做心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，ST段壓低2.2 mm，問(wèn)患冠心病的可能性又有多大？查文獻(xiàn)得知， ST段壓低2.2 mm 的似然比為 11驗(yàn)前比 = 驗(yàn)前概率/(1-驗(yàn)前概率)=0.5/(1-0.5) = 1驗(yàn)后比 = 驗(yàn)前比×似然比 = 1 ×11 = 11驗(yàn)后概率 = 驗(yàn)后比/(1+驗(yàn)后比)=11 /(1

17、+11)= 91%患者做心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后，患冠心的概率從50%升到91%,似然比的應(yīng)用步驟,從文獻(xiàn)中找出某一癥狀、體征、診斷試驗(yàn)或聯(lián)合檢測(cè)的似然比，并確定其可行性從文獻(xiàn)查閱或估計(jì)病人的驗(yàn)前概率（患病的可能性，即患病率）依次按公式計(jì)算驗(yàn)前比→驗(yàn)后比→驗(yàn)后概率前一個(gè)診斷試驗(yàn)的驗(yàn)后概率是后一個(gè)診斷試驗(yàn)的驗(yàn)前概率重復(fù)上述過(guò)程，直到最后一個(gè)診斷試驗(yàn)的驗(yàn)后概率，即為病人患該病的最后概率,似然比的應(yīng)用舉例,18歲女性，病史及血常規(guī)示缺鐵性貧

18、血的可能性為20%，測(cè)血清鐵蛋白為40?g/L?；既辫F性貧血的可能性多少？以<12?g/L臨界點(diǎn)，診斷缺鐵性貧血為靈敏度為65%，特異度為99%陰性似然比 =（1-靈敏度）/ 特異度）= 0.35/0.99 = 0.35驗(yàn)前概率 = 20%，驗(yàn)前比 = 20/80 = 0.25驗(yàn)后比 = 驗(yàn)前比×似然比 = 0.25 ×0.35 =0.0875驗(yàn)后概率 = 驗(yàn)后比 /（1+ 驗(yàn)后比）= 0.875 /

19、 1.875 = 8%按血清鐵蛋白分段計(jì)算似然比，35~44?g/L段似然比為 2，最后計(jì)算驗(yàn)后概率為 33%,精確性評(píng)價(jià)指標(biāo)：Kappa值,觀察一致率（po）：如甲乙兩個(gè)醫(yī)生閱讀100張胸片，診斷結(jié)果有多少是一致的。機(jī)遇一致率（pc）：其中甲醫(yī)生不讀片，采用擲錢幣的方法確定胸片的診斷，也有部分診斷與乙醫(yī)生相符。非機(jī)遇一致率：100%－機(jī)遇一致率（%）實(shí)際一致率：觀察一致率－機(jī)遇一致率Kappa值：實(shí)際一致率 / 非機(jī)遇一致率

20、,Kappa值計(jì)算舉例,甲乙兩醫(yī)生閱讀同樣100張胸片的診斷結(jié)果及其一致性分析,Kappa值與一致性強(qiáng)度,如何提高診斷試驗(yàn)的效率,選擇高危人群應(yīng)用診斷試驗(yàn)患病率越高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越高采用聯(lián)合檢測(cè)試驗(yàn)平行試驗(yàn)（Parallel tests）：同時(shí)做幾項(xiàng)診斷試驗(yàn)，只要一項(xiàng)陽(yáng)性即判為陽(yáng)性，均為陰性才判為陰性系列試驗(yàn)（Serial tests）：同時(shí)做幾項(xiàng)診斷試驗(yàn)，均為陽(yáng)性判為陽(yáng)性，否則為陰性,平行聯(lián)合檢測(cè)試驗(yàn),可提高診斷的靈敏度適用于

21、下列情況：急需作出診斷：如急診、外地門診病人現(xiàn)有單項(xiàng)檢測(cè)靈敏度都不高需要降低漏診率需要排除某項(xiàng)診斷（無(wú)一陽(yáng)性）會(huì)降低特異度，可能增加假陽(yáng)性率,系列聯(lián)合檢測(cè)試驗(yàn),可提高診斷的特異度適用于下列情況：需要增加診斷的正確性現(xiàn)有的單項(xiàng)檢測(cè)特異度都不高需要降低誤診率需要肯定某項(xiàng)診斷（都是陽(yáng)性）會(huì)降低靈敏度，可能增加假陰性率,診斷試驗(yàn)中常見(jiàn)的偏倚,工作偏倚（work-up bias）：對(duì)試驗(yàn)呈陽(yáng)性結(jié)果的病人才進(jìn)一步用金標(biāo)準(zhǔn)加以確

22、診，而陰性結(jié)果的病人不再作進(jìn)一步檢查。例如：評(píng)價(jià)心導(dǎo)管檢查診斷心臟病的價(jià)值：偏倚：門診病人1030例→有陽(yáng)性癥狀體征168例→心導(dǎo)管檢查：靈敏度74%，特異度84%合理：門診病人1030例→心導(dǎo)管檢查：靈敏度53%，特異度93%1990~1993年世界主要期刊有關(guān)診斷試驗(yàn)的論文有38%的研究有這種偏倚,診斷試驗(yàn)中常見(jiàn)的偏倚,無(wú)對(duì)照偏倚：只以病人為研究對(duì)象，沒(méi)有非病人群的信息。例如：偏倚：腰背痛患者→MRI →多有腰椎間盤突出→腰

23、背痛主要由腰椎間盤突出引起無(wú)偏倚：再做98例無(wú)腰背痛者→MRI →腰椎間盤突出略少于腰背痛者，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異→否認(rèn)腰背痛主要由腰椎間盤突出引起,診斷試驗(yàn)中常見(jiàn)的偏倚,不明結(jié)果引起的偏倚：結(jié)果不明確或呈中間狀態(tài)者，資料分析時(shí)將它們剔除1990~1993年世界主要期刊中約62%的診斷性研究有此偏倚審閱測(cè)量偏倚：評(píng)判試驗(yàn)結(jié)果者事先已知道金標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果，非盲法1990~1993年世界主要期刊中約53%的診斷性研究有此偏倚,診斷試驗(yàn)中常

24、見(jiàn)的偏倚,實(shí)驗(yàn)室測(cè)量偏倚：實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)缺乏質(zhì)控、沒(méi)有重復(fù)測(cè)定、沒(méi)有儀器校正信息1990~1993年世界主要期刊中約53%的診斷性研究有此偏倚參考試驗(yàn)偏倚：選擇金標(biāo)準(zhǔn)不妥造成的偏倚例如：B超診斷膽石癥試驗(yàn)的參考試驗(yàn)口服膽囊造影（?）膽囊手術(shù)診斷（?）,臨床上診斷試驗(yàn)的選用原則,綜合考慮試驗(yàn)的各個(gè)方面進(jìn)行選擇診斷效力、安全性、費(fèi)用、可行性、結(jié)果重復(fù)性、簡(jiǎn)便易行性、是否兼有多方面功能高似然比的試驗(yàn)診斷效力高驗(yàn)前概率（患病率）十分