常用臨床科研設(shè)計方案

1、2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,1,常用臨床科研設(shè)計方案,主講人：高曉虹 大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,2,我國科技論文的現(xiàn)狀,我國的科技論文和發(fā)達(dá)國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面:1.論文數(shù)量與先進(jìn)國家相比相差較大2.論文質(zhì)量有待提高3.我國科技期刊的影響力較小4.高等院校論文差距不小,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,3,,臨床科研設(shè)計的基本原理,20

2、24/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,4,常用臨床科研設(shè)計方案,在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,5,常用的臨床科研設(shè)計方案有以下幾種：,隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)

3、 前瞻性研究: 交叉對照試驗(yàn) 前-后對照研究 隊列研究 回顧性研究： 病例對照研究 描述性研究： 橫斷面研究,,,一級設(shè)計方案,二級設(shè)計方案,,三級設(shè)計方案,敘述性研究：,病例分析 病例報告 專家評述,,,,

4、四級設(shè)計方案,,返回,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,6,,一、 隨機(jī)對照試驗(yàn)（一）概述 隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測量和評價的一種試驗(yàn)設(shè)計。隨機(jī)對照試驗(yàn)既是一種臨床研究的

5、最佳方法，也是評判一項臨床研究質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進(jìn)展之一。隨機(jī)對照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有50多年的歷史。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,7,,在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機(jī)化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。而RCT的精髓就在于盡可能地避

6、免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實(shí)性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,8,（二）試驗(yàn)設(shè)計,1、設(shè)計模式 按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn))，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組(又稱干預(yù)組)和對照組，然后分別給予

7、兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,9,,|O|,,N,R,T,C,|O|,,,,,,Ne,,,D (有效）,D (無效）,,D（有效）,D (無效）,,,,隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計模式,,,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,10,2 、 資料整理模式及效果評價　　　

8、　　　　　　 結(jié) 果 　 　　　?。?　 － 合計 試驗(yàn)組 a b a+b 對照組 c d c+d 合計 a+ c b+ d

9、 a+b + c+d求相對危險比：〔a/（a＋b）〕/〔c/（c＋d）〕，求X2 觀察結(jié)果的指向 前瞻性,,,,,,,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,11,（1）.研究目的的確立 （2）.研究對象的選擇 臨床試驗(yàn)選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同： ①某種藥物或療法的療效評價：研究對象應(yīng)是患有某種疾病的病人； ②疫苗的效果評價：研究對象

10、應(yīng)是易感的健康人群；③驗(yàn)證病因：研究對象應(yīng)是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。,3、RCT設(shè)計的主要內(nèi)容和步驟,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,12,（3）樣本含量的確定,,（4）隨機(jī)化分組 它可使每一個研究對象均有完全均等的機(jī)會分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。 （5）盲法設(shè)計(blind design) 盲法設(shè)計的

11、目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。,,,,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,13,,（6）觀察內(nèi)容,①干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措施要設(shè)計清楚。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時，對照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案

12、,14,,,,②觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對兩組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查方面要同等對待。,（6）觀察內(nèi)容,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,15,③觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗(yàn)治療可預(yù)測的效果，規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造

13、成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險；過短對有價值的試驗(yàn)治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評價?？傊谰唧w的病種和具體的治療試驗(yàn)情況而定。,（6）觀察內(nèi)容,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,16,（7）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的，試驗(yàn)設(shè)計中要采

14、取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗(yàn)措施的良好依從性。,,,,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,17,3、常用的統(tǒng)計學(xué)方法,,在RCT設(shè)計中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影響因素，以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法。（1）資料的收集和整理 按研究設(shè)計規(guī)定的項目如實(shí)地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實(shí)的資料是統(tǒng)計學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科

15、研設(shè)計方案,18,（2）計數(shù)資料 是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點(diǎn)的是研究對象的個數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗(yàn)中，有關(guān)計數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式（見表一），采用四格表χ2檢驗(yàn)或四格表χ2檢驗(yàn)的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行×列表資料χ2檢驗(yàn)，但行×列表資料χ2檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是

16、有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行×列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗(yàn)。在RCT試驗(yàn)中，進(jìn)行多個率的比較時，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,19,（3）計量資料 是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標(biāo)所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗(yàn)中，兩組

17、間計量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗(yàn)。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,20,,（4）等級資料 是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為-、+、++、+++

18、、++++等。在RCT試驗(yàn)中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗(yàn)。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,21,,（5）生存資料 生存資料可選擇生存率及時序檢驗(yàn)等。（6）如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān)，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關(guān)，對這情況作分析時，可采用線性相關(guān)分析。（7）如果療效與多種因素有關(guān)，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。,隨機(jī)

19、對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,22,（三）適用范圍,1.應(yīng)用RCT最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：,⑴探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥(利尿劑或β-阻滯

20、劑)長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn)。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,23,⑵探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預(yù)后的疾病。⑶大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實(shí)有效，以及對患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的RCT。,隨機(jī)對照試驗(yàn),,適用范圍,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,24,

21、⑷不適于RCT的臨床研究：①創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行RCT試驗(yàn)；②有些療法雖未經(jīng)RCT證實(shí)，但長期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；③某些少見病也無法進(jìn)行RCT，因?yàn)椴±齺碓从邢蓿荒芊e累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,25,2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中 從方法學(xué)角度

22、來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)性研究。,隨機(jī)對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,26,3.在特定的條件下，隨機(jī)對照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究 應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實(shí)驗(yàn)中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,2

23、7,1、優(yōu)點(diǎn)（1）由于采用了隨機(jī)分組和同期對照，可以避免與時間變化有關(guān)的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。（2）在有一定樣本量的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機(jī)分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗(yàn)組與對照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的真實(shí)性。,,,隨機(jī)對照試驗(yàn),（四）主要優(yōu)缺點(diǎn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,28,（3）研究設(shè)計中應(yīng)用盲法

24、觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學(xué)分析，試驗(yàn)結(jié)果的比較能夠客觀和真實(shí)。特別是設(shè)計嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，其結(jié)論的真實(shí)性包括內(nèi)在真實(shí)性(internal validity)及外在真實(shí)性(external validity)，都將是有保障和可靠的。（4）RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對研究對象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,29,,,2、缺點(diǎn)：（1）.病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表

25、某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實(shí)性有局限性。（2）安慰劑使用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。（3）隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結(jié)果的真實(shí)性。復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力；,隨機(jī)對照試驗(yàn),,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,30,但總的來說，RCT的優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科

26、研水平的作用是無法估量的。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,31,研究實(shí)例,試驗(yàn)名稱：以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標(biāo)的治療方案的比較研究病種：伴心血管危險因素的高血壓研究目標(biāo)：比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高危患者心血管事件發(fā)生率和死亡率的影響,研究實(shí)例,試驗(yàn)設(shè)計：1、設(shè)計方法：前瞻、隨機(jī)、雙盲的大型臨床試驗(yàn)2、患者例數(shù)：共入選6321名合格病例3、入選條件：①年齡在50-80歲，血壓≥150/95mmHg,

27、或平均收縮壓≥160 mmHg; ②至少有1項心血管危險因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等); ③患者排除標(biāo)準(zhǔn):惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內(nèi)有心腦血管事件病史。,,4 、試驗(yàn)時間: 1996~2000年。5 、..試驗(yàn)方法：①兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復(fù)方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次；②若降壓幅度小于20/10mmH

28、g或血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量；③若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療；④主要終點(diǎn)包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。⑤分別在服藥后1、6、個月和以后每6個月1次隨訪。（臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主次要終點(diǎn)事件等）,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,34,研究實(shí)例,試驗(yàn)結(jié)論： 拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可

29、長期嚴(yán)格控制血壓；單藥降壓有效率高達(dá)73.3%，有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學(xué)脂的代謝；保護(hù)腎功能。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,35,,心肌梗塞病人在家和在醫(yī)院治療的比較目的：急性心肌梗塞病人在家治療 和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。分組：選擇438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后

30、再將各層隨機(jī)地分為兩組。方法：隨機(jī)分配在家組在家治療， 分配住院者特護(hù)治療。評估指標(biāo)：病死率,RCT舉例,結(jié)果： 表2 300天內(nèi)不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率 ≤60歲 ＞ 60歲 合

31、計隨機(jī)分配 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 未明 在 家 20 （17） 97 （83） 24 （23） 79 （77） 44 （20） 176 （80） 6在 院 19 （18） 87 （82） 39 （35） 73 （65） 58 （27） 160 （73） 6合 計

32、 39 （17）184 （83） 63 （29）152 （71）102 （23） 336 （77）12χ2 df=1 0.03；NS* 3.44；NS* 2.67；NS* 28天病死率：在家治療組12%、住院組14%。 300天內(nèi)病死率：在家治療組20%、住院組27%，住院療效≯在家療效。 考慮

33、醫(yī)療條件無差異時，在家的優(yōu)勢是：習(xí)慣、環(huán)境更安靜、恐懼感差、安全感強(qiáng)、飲食調(diào)節(jié)方便等。結(jié)論：1﹚住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。 2﹚＞60歲患者在家治療療效更好： 300天內(nèi)病死率在家治療組為23%、住院組為35%。,返回,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,37,注意事項,1、試驗(yàn)組與對照組執(zhí)行觀察的同步性2、試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性3、試驗(yàn)期限的一致性4、試驗(yàn)期間的確定要合適,,交叉試

34、驗(yàn),試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性,需要注意四個問題：A.統(tǒng)一觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)B.觀察者與研究者的科學(xué)態(tài)度，排除任何有意無意的傾向性C.設(shè)計判斷標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)時要注意其客觀性、可重復(fù)性及可操作性D.盲法測量,返回,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,39,二、交叉試驗(yàn)（一）概述 臨床試驗(yàn)常用的RCT試驗(yàn)是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較，每一個病例只接受一種處理措施

35、，這屬于患者間的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對照(intersection control)的基本出發(fā)點(diǎn)。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,40,交叉試驗(yàn)(cross-over design，COD)，是RCT的一種特殊類型，

36、是將合格的研究對象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗(yàn)組，B組為對照組，第二階段兩組交替，B組為試驗(yàn)組，A組為對照組，兩個階段之間要間隔一個洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對比分析。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,41,交叉試驗(yàn)因?yàn)槭窃谕粋€體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT試驗(yàn)比較，交叉試驗(yàn)的試

37、驗(yàn)期至少延長一倍，各個體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險性增高或?qū)е乱缽男韵陆?，甚至失訪，均可能發(fā)生。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,42,（二）試驗(yàn)設(shè)計1、交叉試驗(yàn)的設(shè)計模式 交叉試驗(yàn)設(shè)計根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機(jī)的方法對受試者入組的先后順序進(jìn)行安排，稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)；另一種由研究者安排（非隨機(jī)），稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn)。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。但是，

38、不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方案B，兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行觀察各個時期的效果。研究中即保證了有組間對照，同時又有自身對照。,交叉試驗(yàn),,,,,,,交叉對照（cross-over designs）,第一階段,甲組,A療法,乙組,B療法,B療法,A療法,間 歇,第二階段,51例,61例,組間,自身,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,44,2、交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事項

39、RCT試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗(yàn)，即制訂嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對象，盲法的應(yīng)用等等。以下僅列出與RCT不同之處。（1）樣本含量 仍然可用上述的計算公式計算，因?yàn)闃颖竟?jié)約了一半，計算所得的n應(yīng)減半，即n/2。（2）兩階段處理措施的實(shí)施方式、時間、觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證兩階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實(shí)可靠。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,45,（3）交叉試驗(yàn)在

40、兩個試驗(yàn)階段之間有一個洗脫期(wash out period)，使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會對第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)后確定。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,46,,如果是藥物療效試驗(yàn)，則需結(jié)合試驗(yàn)藥物的半衰期，一般來講至少需要5個半衰期的時間，

41、理論上此時體內(nèi)殘留的藥物只有給藥時的3.125%，但由于患者的體質(zhì)、肝腎功能的影響，每個人不盡相同。有時要作血中藥物濃度監(jiān)測來決定，或者適當(dāng)延長洗脫期，以免第一階段未排除的藥物影響第二階段，誤認(rèn)為第二階段療效較好。,,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,47,（4）結(jié)果統(tǒng)計分析①分類資料的分析：因?yàn)橐粋€受試者要先后接受兩種處理措施，所以雖然是一個受試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個“對子”，故在統(tǒng)計處理時采用配對卡方檢

42、驗(yàn)。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B無效者列入b格，方案A無效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均無效者列入d格。②定量資料分析：交叉試驗(yàn)所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的變化等。此時可采用差值的t-檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行比較。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,48,表2 配對卡方四格表,觀察結(jié)果的指向→（前瞻）,,交叉試驗(yàn),2024/

43、4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,49,（三）適用范圍1.交叉試驗(yàn)設(shè)計適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。2.并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗(yàn)研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而

44、也限制了交叉試驗(yàn)的應(yīng)用范圍。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,50,（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)⑴每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對照。⑵患者自身前后比較，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。⑶隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏倚。,交叉試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,51,2.缺點(diǎn)⑴臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對癥治療的研究，應(yīng)用范圍受限。⑵兩階段處理措施

45、之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。⑶試驗(yàn)觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。⑷受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。⑸如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過洗脫期所需的時間，拖延了研究周期。,,交叉試驗(yàn),返回,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,52,三、 自身前-后對照試驗(yàn)（

46、一）概述 自身前-后對照研究(before-after study)也是RCT試驗(yàn)的一種特殊類型，它是將同一受試對象在應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對比研究。在試驗(yàn)過程中，病人不分組，而是將試驗(yàn)過程分為前后時期相等的兩個階段，第一階段，使用對照措施，第二階段，應(yīng)用試驗(yàn)性措施。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,53,試驗(yàn)結(jié)束時，將前后兩階段的觀察指標(biāo)進(jìn)行對照比較，進(jìn)而分析處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來

47、講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時間間隔。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,54,（二）試驗(yàn)設(shè)計1、設(shè)計模式,N,,Ne,,E1,,,,,,,D,D,,,,,E2,,,,,,,D,D,,被研究的對象

48、,合格病例,第一種措 施,治療時間,結(jié)果(1),洗脫期,第二種措 施,治療時間,結(jié)果(2),,自身前-后對照研究的設(shè)計模式,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,55,2、自身前-后對照研究的注意事項（1）在試驗(yàn)的前、后兩個階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。（2）兩階段之間有洗脫期(wash-out period)，其時間的長短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措施的效應(yīng)與研究的

49、目的而定。如果是藥物療效試驗(yàn)則與交叉試驗(yàn)的洗脫期確定方法一致，洗脫期應(yīng)規(guī)定在藥物的5個半衰期以上。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,56,（3）結(jié)果分析①分類資料的分析：自身前-后對照分類資料的統(tǒng)計分析類似于交叉試驗(yàn)，因?yàn)橥皇茉噷ο笙群蠼邮軆煞N處理措施，自身就是一個“對子”，故對其數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用配對χ2檢驗(yàn)。對第一種措施及第二種措施均有效者為a，對兩種措施的處理均無效者為d，只有一種措施有效者分別為b及

50、c?？偛±龜?shù)為N。②定量資料的分析：可采用配對t檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行統(tǒng)計分析。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,57,,觀察結(jié)果的指向→（前瞻）,表3 自身前-后對照研究設(shè)計結(jié)果分析表,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,58,（三）適用范圍1.前-后對照研究多應(yīng)用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階

51、段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應(yīng)使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應(yīng)與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗(yàn)結(jié)束時，才算完成了治療性試驗(yàn)的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計分析它的結(jié)果。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,59,2.由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經(jīng)過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，

52、這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前-后對照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應(yīng)屬于描述性研究，而不要誤認(rèn)為是同病例前-后對照研究。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,60,（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)：⑴每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機(jī)會。⑵自身前-后對照可消除

53、個體間的差異而不需要分層，所需標(biāo)本量小，統(tǒng)計效率較高。⑶同一受試對象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。⑷診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究措施可以標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷有一致的衡量標(biāo)準(zhǔn)。⑸可用雙盲、隨機(jī)方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。,自身前-后對照試驗(yàn),2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,61,2.缺點(diǎn)⑴自身前-后對照如果兩階段相隔時間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個階段起始點(diǎn)的可比性。

54、⑵研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。⑶試驗(yàn)前-后兩個階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時，會對結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。⑷前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重。,自身前-后對照試驗(yàn),返回,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,62,四、 隊列研究,（一）概述,隊列研究的論證強(qiáng)度較高，是一種有假設(shè)、無干預(yù)的一種前瞻性研究設(shè)計。隊列研究是將一群研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對照組），隨訪適當(dāng)長的時

55、間，通過追蹤兩組的發(fā)病或死亡結(jié)局，并比較兩組之間結(jié)局的差異，來研究該(些)疾病與暴露因素之間的關(guān)系。,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,63,因此，隊列研究具有以下特點(diǎn)：①研究是在疾病發(fā)生前開始的，需經(jīng)過一段時間隨訪觀察后，才能獲得發(fā)病的病例；②研究對象是按是否暴露于某因素來進(jìn)行分組的；③隨訪過程研究者可通過調(diào)查與記錄獲得人群的暴露與疾病發(fā)生的動態(tài)情況；④從因果關(guān)系看，這是一種先有原因存在，再去追尋相應(yīng)疾病結(jié)果是否發(fā)生即由因找果的

56、研究。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,64,,,,,,,,,研究人群,,,,,,,調(diào)查方向,暴露,疾病 人數(shù),E,E,,ED,ED,,ED,ED,,,,前瞻性隊列研究模式圖,隨訪觀察,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,65,㈡隊列研究的種類 1.前瞻性隊列研究(prospective cohort study)：是指研究開始時暴露因素已經(jīng)存在，但疾病尚未發(fā)生，研究的結(jié)局要向前隨訪一段時間才

57、能得到，這種設(shè)計模式稱為前瞻性隊列研究，也稱同時性或即時性隊列研究。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,66,前瞻性隊列研究最大的優(yōu)點(diǎn)在于不論是暴露資料還是結(jié)局資料，研究者都可以親自監(jiān)督獲得第一手資料，因此這種研究偏倚比較小，而且可根據(jù)在隨訪期間暴露的變動情況選用適當(dāng)?shù)男碌臋z測方法和觀察指標(biāo)。這種研究設(shè)計較類似于干預(yù)試驗(yàn)，在因果關(guān)系推斷上作用較大。但前瞻性隊列研究往往規(guī)模較大，需要觀察大量人群并長期隨訪才能獲得相對穩(wěn)定的

58、發(fā)病率，因此，該法的研究費(fèi)用比較昂貴。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,67,2、回顧性隊列研究(retrospective cohort study)：又稱歷史前瞻性研究(historical prospective study)。這種研究在研究開始時暴露和疾病均已發(fā)生，即研究的結(jié)局在研究開始時已從歷史資料中獲得，而研究對象的確定與分組則是根據(jù)研究開始時已掌握的歷史資料進(jìn)行的，這種設(shè)計模式稱為回顧性隊列研究，也可稱為

59、非同時性或非即時性隊列研究。這種方法的特點(diǎn)是研究時不需要等待疾病的發(fā)生，暴露和結(jié)局資料可在短時間內(nèi)收集完成，并且可以同時進(jìn)行。由于該研究也是一種由原因推斷結(jié)果的研究，故從研究的性質(zhì)上來說仍屬于前瞻性研究。,,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,68,回顧性隊列研究在研究開始時，因?yàn)槠浔┞逗图膊【寻l(fā)生，因此，可迅速獲得研究結(jié)果，這樣可大大地節(jié)省研究的時間、人力和物力，但偏倚要大一些，因?yàn)檫@些資料是靠查閱過去的資料得來的。因

60、此，這種研究方法多適宜于誘導(dǎo)期較長和潛伏期長的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的職業(yè)人群的研究。但在開展這種研究時需要注意，其所用的歷史資料在收集時未受到研究者的控制，內(nèi)容未必符合要求，所以回顧性隊列研究僅在具備詳細(xì)、準(zhǔn)確而可靠的文字資料的條件下才適用。,,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,69,3、雙向性隊列研究(ambispecitive cohort study)：也稱混合性隊列研究，即在回顧性隊列研究之后，繼續(xù)進(jìn)行

61、一段時間的前瞻性隊列研究。該方法兼有上述兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上彌補(bǔ)了前兩種方法的不足。因此，在實(shí)際工作中常常用到，適用范圍也比較廣。,,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,70,（三）設(shè)計要點(diǎn)1.確定研究內(nèi)容⑴篩檢研究對象與收集基線資料： ①研究對象的篩檢： ②記錄研究對象的有關(guān)情況： ③詳細(xì)調(diào)查暴露因素的量與暴露的方式： ⑵確定研究結(jié)局（outcome）或終點(diǎn)（end-point）：,隊列研究,2

62、024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,71,⑶隨訪內(nèi)容與間隔的時間：隊列研究中，對其成員的隨訪主要需收集以下幾個方面的資料：①研究結(jié)局或觀察終點(diǎn)：要逐一分析研究對象是否發(fā)生了研究結(jié)局？如果診斷不明，則需進(jìn)一步進(jìn)行確診。②暴露因素測量：研究對象是否暴露某一因素？其程度如何？隨訪期間暴露因素的暴露情況是否有變化？③研究對象的其他有關(guān)因素：包括某些混雜因素的有無及變化情況等等。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,72,2.確定

63、資料收集的方式隊列研究的資料，無論是基線資料還是隨訪資料均應(yīng)該通過多種途徑來收集，然后進(jìn)行交叉核對。常用的有以下幾種途徑：⑴查閱現(xiàn)成記錄：包括一些常規(guī)的資料，如：出生死亡登記資料、各種人口與疾病統(tǒng)計資料、醫(yī)院病歷資料、尸體解剖報告、戶口登記、人事檔案與調(diào)動記錄、各種團(tuán)體的有關(guān)記錄等等。⑵詢問調(diào)查： ⑶體檢： ⑷環(huán)境因素的監(jiān)測：,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,73,（四）偏倚及其控制 隊列研究由

64、于其方法本身所具有的特點(diǎn)，使得其產(chǎn)生偏倚的可能性要比回顧性研究小一些。一般常見的隊列研究中的偏倚主要有以下幾種：1.失訪偏倚 失訪偏倚是隊列研究中最常見的一種信息偏倚，也是隊列研究最重要的、而且最不易控制的偏倚。2.信息偏倚3.混雜偏倚,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,74,（五）資料整理及效果評價,計算相對危險度（relative risk RR）整理表

65、 效果（疾病發(fā)生、 效果（疾病未發(fā)生、 治療有效或發(fā)生 治療無效或未發(fā)生

66、并發(fā)癥） 并發(fā)癥） 暴露于所研究的致病因素或 a b 接受某種治療或干預(yù)性措施 未暴露于所研究的致病因素或 c d 未接受某種治療或干預(yù)性措施 研究時向：因

67、果,,,,,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,75,a/（a＋b）相對危險度（RR）＝ ────── c/（c＋d）或比較兩組發(fā)病或有效率， 作X2檢驗(yàn)， 查表求Ｐ值。,隊列研究計算的發(fā)病概率與普通發(fā)病率有所不同，根據(jù)研究過程的不同，可以計算累積發(fā)病率或發(fā)病密度。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,76,（六）優(yōu)缺點(diǎn),

68、隊列研究能追蹤觀察疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，能對暴露因素及其他影響因素進(jìn)行追蹤監(jiān)測，因此，具有所得資料準(zhǔn)確、可靠的特點(diǎn)；同時還可以直接計算發(fā)病率或死亡率與RR和AR。所以一般說，隊列研究能直接檢驗(yàn)疾病與病因之間的因果關(guān)系。此外，隊列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關(guān)系 。,隊列研究,2024/4/4,常用臨床科研設(shè)計方案,77,隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工作量大，耗費(fèi)多。因此，隊列研究多適用于發(fā)病率高、潛伏期短的疾病