新藥研究概論

1、第四章 新藥研究概論,Outline of New Drug Research,第一節(jié) 引言（Introduction）,一、新藥的研究與開發(fā) 新藥的創(chuàng)制是一個(gè)系統(tǒng)工程，在研究與開發(fā)的過程中，涉及了多種學(xué)科與領(lǐng)域，包括藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、以及藥物分析化學(xué)、制藥工藝學(xué)等。,新藥創(chuàng)制,安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性,,藥物分子設(shè)計(jì)是新

2、藥創(chuàng)制主要途徑和手段,化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點(diǎn)、主要點(diǎn),,藥物分子設(shè)計(jì)（Molecular drug design）,藥物分子設(shè)計(jì)是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體（new chemistry entities， NCE）的分子操作。,藥物分子設(shè)計(jì)原因,（1）藥物的研究與開發(fā)遇到了困難一方面，由于許多藥物的發(fā)現(xiàn)，使得大部分疾病能夠得到治愈或緩解，而那些疑難重癥的藥物治療水平相對(duì)較低，這類藥物的研

3、制難度較大，因而仍按以前的方法與途徑研究開發(fā)，人力物力不僅有巨大的耗費(fèi)，而成效并不令人滿意；另一方面，各國衛(wèi)生部門制定法規(guī)，規(guī)定對(duì)新藥進(jìn)行致畸、致突變和致癌性試驗(yàn)，從而增加了研制周期和經(jīng)費(fèi)。,（2）新藥研究與開發(fā)的成功率很低,在全世界范圍內(nèi)，開發(fā)一個(gè)新藥成本約為3億美元，平均6200個(gè)化合物只有21個(gè)進(jìn)行了慢性毒性試驗(yàn)，其中有6.5個(gè)可進(jìn)入I期臨床研究，2.5個(gè)候選物能進(jìn)入III期臨床研究，只有一個(gè)能夠上市，研究開發(fā)一個(gè)新藥平均需要13

4、年。,二、新藥創(chuàng)制的四要素,（一） 藥物作用靶標(biāo)的確定（二） 活性評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立 （三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) （四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,,,藥物化學(xué)內(nèi)容,藥理學(xué)范疇,抗高血壓的作用靶點(diǎn),,先導(dǎo)化合物（Lead Compounds）,The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity ,

5、 but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amp

6、lify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.,,三、藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ),藥物分子的多樣性藥物分子的互補(bǔ)性藥物分子的相似性,第二節(jié) 分子的多樣性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),一、天然生物活性物質(zhì)二、組合化學(xué)方法制備化學(xué)庫,一、天然產(chǎn)物具有的多樣性，是先導(dǎo)化合物的重要來源,自然界生物的多樣性決定了天然化合物的多樣性。植物、動(dòng)物

7、、微生物以及海洋生物等產(chǎn)生的各色各樣的次級(jí)代謝物質(zhì)（secondary metabolites）。我國有悠久的文明歷史，中草藥和豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的寶庫；民間治療疾病的偏方驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物的來源。各種分離手段如層析法、電泳、凝膠過濾等方法的采用和包括X-線晶體學(xué)在內(nèi)的儀器分析方法用于確定天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、絕對(duì)構(gòu)型和構(gòu)象，使得分離鑒定天然產(chǎn)物的研究工作能夠迅速、準(zhǔn)確地完成，微量復(fù)雜結(jié)構(gòu)成分也因使用先進(jìn)的分離鑒

8、定手段而得以成為有價(jià)值的先導(dǎo)物。,,青蒿素（Artemisinine）,,生物利用度低復(fù)發(fā)率較高水溶性差,,生物利用度提高,,紫杉醇(Paclitaxel),,含量少(0.02%)，溶解度低，生物利用度差,,,,,洛伐他汀(lovastain),,,阿伐他汀(atorvastatin),羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,,洛伐他汀,二、組合化學(xué),組合化學(xué)是近十年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥物化學(xué)的一個(gè)重要組成部分。組合化學(xué)是基于

9、一系列組建模塊（building block），可能發(fā)生不同的組合方式，從而可快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實(shí)體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選（high throughput screening，HTS），在同一時(shí)間內(nèi)合成數(shù)目眾多、用于生物評(píng)價(jià)的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機(jī)化學(xué)分子。,經(jīng)典合成法和組合化學(xué)法比較,,組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系,以代數(shù)級(jí)數(shù)增加組建模塊的數(shù)目，所生成的化合物數(shù)雖則成幾何級(jí)數(shù)的增加。,組合化學(xué)和高通

10、量篩選,Gordeev等用固相法合成1,4-二氫吡啶組合庫,5a~5j,10種2,3種4,10種5,第三節(jié) 分子的互補(bǔ)性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),一、分子識(shí)別配體與受體相互作用的本質(zhì)是分子識(shí)別。分子識(shí)別是由于兩個(gè)分子的多個(gè)特定的原子或基團(tuán)性質(zhì)的互補(bǔ)性和空間的適配所驅(qū)動(dòng)的，這種特異性的本質(zhì)是雙方的互補(bǔ)性。藥物與受體的分子識(shí)別和相互作用，大都形成非共價(jià)鍵作用，與維持機(jī)體的生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的鍵合力在本質(zhì)上是相似的（氫鍵、靜電引力和疏水作

11、用）。藥物和受體分子構(gòu)象變化，誘導(dǎo)契合。,二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì),確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)的前提。受體蛋白的空間結(jié)構(gòu)可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計(jì)算化學(xué)與分子圖形學(xué)結(jié)合。,卡托普利(Captopril),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,2-benzylsuccinic acid & succinic acid binding t

12、o enzyme,羧肽酶A,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶,,,,,Development of Captopril,,,,,,,HIV蛋白水解酶抑制劑,人免疫缺陷病毒蛋白水解酶,三、反義寡核苷酸,基于DNA或信使RNA (mRNA)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)寡核苷酸是藥物分子設(shè)計(jì)的一種方法。DNA雙螺旋的互補(bǔ)性結(jié)合是通過核酸A與T、G與C之間的氫鍵所維持。,,,DNA的兩個(gè)重要的功能,,,DNA,,mRNA,,,,細(xì)胞分裂,,蛋白質(zhì),DNA,復(fù)制,轉(zhuǎn)錄,翻譯,

13、反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖,,,,,,,,,,,,,,,,,A,G,A,T,C,C,A,T,C,T,A,G,G,T,反義寡核苷酸,反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核酸之間堿基互補(bǔ)原理，設(shè)計(jì)能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結(jié)合的互補(bǔ)鏈，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（酶或受體）的生物合成。許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今為止研究的比較清楚的是癌癥和

14、病毒性疾病。,反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件,容易合成并可大量制備；在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠耐受核酸酶對(duì)它的磷酸二酯鍵的水解；能夠進(jìn)入并停留在靶組織處；能夠穿越細(xì)胞膜；能夠與靶細(xì)胞內(nèi)核酸發(fā)生作用，但不與其它生物大分子反應(yīng)。,反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求,反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般15～20堿基。增加核苷酸數(shù)會(huì)通過選擇性，因而降低毒副作用，但超過25個(gè)堿基的寡核苷酸難以透過細(xì)胞膜，不宜作為反義寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯鍵很容

15、易被核酸酶水解，可把反義寡核苷酸制成核苷酸模擬物，包括改變磷酸二酯、脫氧核糖、堿基和末端的結(jié)合物。,,,,,,設(shè)計(jì)反義寡核苷酸的修飾位點(diǎn),硫代寡核苷酸,5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’ 10 20 抗炎藥5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-3

16、 10 20 抗艾滋病藥阿福韋生,第四節(jié) 分子的相似性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,,一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì),一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生素、神經(jīng)遞質(zhì)等過多或過少產(chǎn)生時(shí)，造成異常的失衡和病理狀態(tài)。它們及其代謝中間體或產(chǎn)物，都可以作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)，對(duì)它們的結(jié)構(gòu)變換，或增強(qiáng)原生理或生化過

17、程，或阻斷、拮抗原過程，對(duì)異常的機(jī)體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。模擬內(nèi)源性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過改變分子的某些原子、基團(tuán)或片斷，或模仿分子的形狀和性質(zhì)，仍保持對(duì)受體的分子識(shí)別能力，以激活受體的作用（激動(dòng)劑），或阻斷受體的功能（拮抗劑）。,,,（一）氟尿嘧啶,,胸腺嘧啶合成酶,,,,,（二）甲氨蝶呤,二氫葉酸還原酶,,二、過渡態(tài)類似物,模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)計(jì)酶的抑制劑，是藥物設(shè)計(jì)的一種重要方法。,,,腺苷脫氨酶抑制劑的

18、設(shè)計(jì),,,腺苷脫氨酶,,,,三、肽模擬物,生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有多種生物活性，與相應(yīng)受體結(jié)合，過多或過少會(huì)引發(fā)特異生理作用。然而肽作為藥物具有許多缺點(diǎn)，例如口服生物利用度低；難以穿越血腦屏障；在體內(nèi)易被水解失活；注射異源性肽會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)；具有多種構(gòu)象，產(chǎn)生副作用。為克服這些缺點(diǎn)，對(duì)肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，成為肽模擬物。,肽模擬物,肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成為可激活或阻斷某種生物活性的非肽

19、、類肽或擬肽。其特征是，用非肽或擬肽作骨架，在適宜的位置連接藥效團(tuán)，使得藥效團(tuán)的空間分布相似于肽的活性構(gòu)象的藥效團(tuán)分布。,肽的結(jié)構(gòu)修飾,常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。例如α-碳的氫原子被烷基取代， α-氨基的烷基化，引入α、β-不飽和雙鍵，引入或并合脂環(huán)，L-構(gòu)型變成D-構(gòu)型氨基酸， β-氨基酸替換α-氨基酸等。骨架的改變，由于不能被水解酶識(shí)別，因而增加了代謝穩(wěn)定性。,,,,糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑,,,1.

20、5~1.7nm,非肽類抑制劑羅昔非班IC50=0.25nmol.L-1,肽類抑制劑DMP728,,,防治血小板聚集,四、生物電子等排置換,Me-too，me-better,五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán),相似性原理的應(yīng)用，還可以根據(jù)先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和要達(dá)到的目的而變換。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)物可設(shè)計(jì)剖裂物。分子大小適中的化合物則可用同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)等變換。,（一）剖裂物,先導(dǎo)物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖

21、裂方法，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。,,鎮(zhèn)痛藥,（二）同系物,同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成的化合物系列，這是最常見的優(yōu)化方法。烷基鏈的增長或縮短，會(huì)影響化合物的疏水性和立體性(尤其是含支鏈如叔丁基)，但對(duì)電性影響較小。通過對(duì)同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小可以優(yōu)化先導(dǎo)物。,2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶,R=CH3 C4H9親和力Ki (

22、μmol.L-1) 850 17,M1受體激動(dòng)劑,,利福噴?。?Rifapentine）,藥效增加2~10倍,烷基碳數(shù)對(duì)藥理活性影響,同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征的不同，無固定規(guī)律。,腎上腺素能激動(dòng)劑,,減弱,升血壓,α受體,β受體,,有時(shí)烷基碳數(shù)的變化還會(huì)引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)。,（三）插烯物,分子中引入雙鍵形成插烯物。雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型、構(gòu)象和分子形狀，生物活性會(huì)有較大的影響。

23、雙鍵的加入，可認(rèn)為添加了功能基，可增強(qiáng)生物活性。例如含雙鍵的巴比妥藥物的鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于飽和化合物，順式苯丙烯酸具有植物生長調(diào)節(jié)作用，而無插烯的苯甲酸和飽和的苯丙酸則無此活性。,插烯原理（Vinylogy principle）,插烯原理是：分子A-B可以制成 A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，在電性分布上A、B基團(tuán)猶如直接相連。設(shè)計(jì)新藥時(shí)根據(jù)插烯原理，有時(shí)可以得到活性相似或活性更強(qiáng)的藥物。

24、,普魯卡因局麻作用,,局麻作用,胡椒堿,注意,A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時(shí)對(duì)生物活性有較大的影響。,（四）開環(huán)和閉環(huán),飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物是藥物設(shè)計(jì)中常見的方法。閉環(huán)或開環(huán)后，對(duì)分子的形狀，表面積和構(gòu)象引起的變化，會(huì)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)有影響，也會(huì)直接或間接地影響藥效學(xué)。藥效團(tuán)或重要功能基的立體配置，可經(jīng)合環(huán)方法將柔性的結(jié)構(gòu)“固定”于特定的構(gòu)象，有利于提高藥理作用的特異性和確定藥

25、效構(gòu)象。鏈狀肽環(huán)合成環(huán)肽，構(gòu)象受到限制，可提高選擇性作用，而且也增加了代謝穩(wěn)定性。,藥效構(gòu)象的確定,活性強(qiáng),二乙基環(huán)合成環(huán)戊基,,常用的變換,二乙胺基環(huán)合成吡咯烷基,,常用的變換,氧氟沙星,,,,,六、藥物合成的中間體,合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)生的中間體與目的物之間，結(jié)構(gòu)往往具有相似性或相關(guān)性，或有相同的藥效團(tuán)配置，這時(shí)合成的中間體會(huì)呈現(xiàn)與終產(chǎn)物相似或相同的活性。,,,,（一）硫脲和肼類藥物,,,抗結(jié)核藥,（二）聯(lián)苯雙

26、酯（Bifendate）,,,,七、基于代謝轉(zhuǎn)化,機(jī)體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使藥物代謝失活或代謝活化。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上原藥與代謝物是具有相似性的。在藥物化學(xué)上，利用代謝活化原理，設(shè)計(jì)前藥；利用代謝失活，設(shè)計(jì)軟藥。,（一）前藥,前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團(tuán)、片斷或分子經(jīng)共價(jià)鍵形成暫時(shí)性鍵合。這樣形成的新化學(xué)實(shí)體，本身無活性，到達(dá)體內(nèi)的適當(dāng)時(shí)刻或部位，經(jīng)機(jī)體代謝作用或化學(xué)水解過程，裂解掉暫時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。,Prod

27、rug,Prodrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemical or metabolic means.This included both compounds that are designed t

28、o undergo a transformation in order to yield an active substance and those that were discovered by serendipity to do so.,前藥生成和作用模式,,藥物,＋,,暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán),,,化學(xué)合成,體內(nèi)再生,,藥物,,暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán),,共價(jià)鍵,前藥,前藥的特征,1. 原藥與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)以共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)可斷裂，形成原藥。 2. 前

29、藥無活性或活性低于原藥。 3. 前藥或暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)無毒性。4. 前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率是快速的，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且在體內(nèi)應(yīng)當(dāng)盡量減少前藥的直接代謝。,原藥分子中可形成前藥的基團(tuán)包括：,OHCOOHNH2（CONH2）C=O,前藥修飾的目的,1. 增加脂溶性以提高吸收性能2. 部位特異性3. 增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性4. 消除不適宜的制劑性質(zhì)5. 延長作用時(shí)間,,丁酰噻嗎洛爾,,治療青光眼降低眼壓

30、,透過角膜的能力增加4~6倍,,,,海他西林,,,口服生物利用度低,,,谷酰胺左旋多巴,腎臟中具有較高活性的谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和芳香氨基酸脫羧酶,擴(kuò)張腎臟血管,N,不同酰肼對(duì)單胺氧化酶抑制作用的組織特異性,,,,前列腺素E2,軟化子宮頸使子宮成熟,,,,,毛果蕓香酸二酯,,降低眼壓，治療青光眼,,氯霉素棕櫚酯,水溶解度小，無苦味，無活性,,林可霉素和氯潔霉素棕櫚酸酯,無苦味，無活性,,,,雌二醇烯醇醚(EBCO),長效,氟奮乃靜,,長

31、效,6.抗體導(dǎo)向酶催化前藥（ADEPT)(Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy),抗體對(duì)應(yīng)于相應(yīng)的抗原有高度的識(shí)別能力和特異性結(jié)合，因而將抗體作為載體與酶相連結(jié)，應(yīng)顯示很強(qiáng)的靶位特異性和選擇性，把酶帶到到有表面抗原的細(xì)胞和組織處。前藥在體內(nèi)代謝或水解生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。,抗體導(dǎo)向酶催化前藥的原理,將單克隆抗體與酶經(jīng)共價(jià)鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對(duì)應(yīng)抗原的動(dòng)物體內(nèi)，由于單克隆抗體的導(dǎo)向作

32、用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細(xì)胞周圍。經(jīng)一段時(shí)間后，體內(nèi)給予前藥，則細(xì)胞附近的酶將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，發(fā)揮療效。而正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會(huì)被活化。,藥理作用,前藥,抗體導(dǎo)向酶催化前藥作用模式,酶,＋,單克隆抗體,對(duì)應(yīng)抗原的動(dòng)物,注射,導(dǎo)向,表面抗原周圍細(xì)胞,原藥,,,,偶聯(lián)物,偶聯(lián)物,,,,抗體導(dǎo)向酶催化前藥的酶系,羧肽酶G2、羧肽酶A0、堿性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脫氨酶、青霉素酰胺酶、&#

33、223;－內(nèi)酰胺酶等。,（1）堿性磷酸酶,堿性磷酸酶沒有免疫原性，可以活化許多前藥，它對(duì)底物結(jié)構(gòu)的特異性不高。人的堿性磷酸酶與人源性單抗偶聯(lián)物，在正常組織存在會(huì)因前藥水解而產(chǎn)生毒性。用牛小腸的堿性磷酸酶與抗體偶聯(lián)，提高特異性。,,依托泊苷,,N-羥基絲裂霉素C膦酸酯,,膦酸酯,（2）糖苷酶,,ADEPTIC50=34μmol.L-1,ß－葡糖苷酶,對(duì)羥基苯胺氮芥,ProdrugIC50=1890μmol.L-1,癌細(xì)胞,

34、ß－葡糖苷酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖,人結(jié)腸癌細(xì)胞抗體,CEA抗原,β-葡糖苷酶,,細(xì)胞毒作用,－S－,對(duì)羥基苯胺氮芥,,,IC50=34mol.L-1,（3）ß－內(nèi)酰胺酶,ß－內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的分解ß－內(nèi)酰胺類抗生素的水解酶，哺乳動(dòng)物體內(nèi)沒有此酶。將頭孢菌素與細(xì)胞毒類藥物如長春新堿或苯胺氮芥相連的前藥，毒性作用大大降低。癌胚抗原的抗體與ß－內(nèi)酰胺酶的偶聯(lián)物可提高這些前藥的抗癌作用。

35、,長春堿前藥,,癌細(xì)胞,ß－內(nèi)酰胺酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖,Fab'CEM231,CEA抗原,β-內(nèi)酰胺酶,,細(xì)胞毒作用,－S－,長春堿,,,（二）軟藥,軟藥指一類本身有生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。軟藥的活性通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，當(dāng)分布擴(kuò)散到其他部位時(shí)，會(huì)迅速代謝失活，從而避免出現(xiàn)不良反應(yīng)和毒性。水解酶的酯酶是最常用于軟藥設(shè)計(jì)的靶酶。,Soft

36、-drug,Soft drug are active compounds that, after exerting their desired pharmacological effect, are designed to undergo metabolic inactivation to give a nontoxic product.,基于無活性代謝產(chǎn)物的軟藥,軟藥設(shè)計(jì)使用最多的是基于無活性代謝產(chǎn)物的軟藥。其基本原理是將已知的藥物

37、或無活性的代謝產(chǎn)物為先導(dǎo)物，經(jīng)電子等排，設(shè)計(jì)的新化合物具有活性，但經(jīng)一步代謝步驟而失活。,,,1. 阿片樣鎮(zhèn)痛軟藥,,,,,,,2.β－受體拮抗劑軟藥,H,,阿達(dá)洛爾,治療老年青光眼,硬藥（Hard-drug),Hard drugs are compounds designed to contain those structural characteristics necessary for pharmacological activ