新藥的藥動學(xué)研究

1、第十四章,生物利用度和生物等效性研究,第一節(jié) 生物利用度（bioavailability, BA）,一、概念指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。包括生物利用程度（extent of bioavailability，EBA）與生物利用速度（rate of bioavailability，RBA）。評價生物利用度的主要藥動學(xué)參數(shù)是Cmax、tmax、AUC，通常AUC反映藥物的吸收程度，Cmax和tmax反映藥物的吸收速度。,

2、絕對生物利用度 相對生物利用度,T表示試驗制劑 R表示參比制劑,絕對生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)，通常用于原料藥及新劑型的研究。相對生物利用度是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量，是劑型之間或劑型不同制劑之間的比較研究，一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。,,需進(jìn)行生物利用度研究的藥物：1、用于預(yù)防和治療嚴(yán)重疾病的藥物。2、治療指數(shù)小的藥物

3、3、水中溶解度低或者溶解速度太慢的藥物，溶解度受本身粒子大小、多晶型的等物理性質(zhì)影響的藥物。溶解和吸收受輔料、制備工藝顯著影響的藥物4、在胃腸道不穩(wěn)定的藥物；首過作用大的藥物、吸收不規(guī)則或者難吸收的藥物，具有劑量依賴性藥物動力學(xué)特征的藥物。這些都需要進(jìn)行生物利用度研究，來保證藥物的安全和有效。,1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時連續(xù)發(fā)生中毒事

4、件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。,二、研究意義,指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)指導(dǎo)臨床合理用藥尋找藥物無效或中毒的原因提供評價藥物處方設(shè)計合理性的依據(jù),研究意義：,生物等效性 是指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對生物利用度的研究，來評價同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)

5、量是否相等。,三、生物利用度的研究方法,生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動學(xué)特性和研究目的以及測定藥物的分析方法，選擇準(zhǔn)確性、靈敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、藥理效應(yīng)法等。生物利用度的研究可采用直接或間接的方法測定原形藥物、測定代謝產(chǎn)物或測定原形藥物和代謝產(chǎn)物的總量。,血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法，準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好。主要通過測定人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來進(jìn)行制劑的生物

6、利用度研究。受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，測定血中藥物濃度，計算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度。,尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)的藥物或其代謝物的全部或大部分（70%以上）經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時，則藥物的吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計算。對于尿中藥物或其代謝物的濃度測定，具有取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響等優(yōu)點。采用尿藥濃度法測定生物利用度時，要求收集尿液的時間要足夠長，至少要

7、收集該藥物的7倍t1/2內(nèi)的尿樣，而且結(jié)果的影響因素多，在新藥的生物等效性評價中很少應(yīng)用，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時才考慮使用。,藥理效應(yīng)法在利用上述兩種方法有困難時，而藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，且藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測定時，可以選用藥理效應(yīng)法來進(jìn)行生物利用度的研究。藥理效應(yīng)法實施中，藥物的藥理效應(yīng)強度可分成等級數(shù)值，并有儀器可以直接來測量，如直接測量瞳孔大小、測眼內(nèi)壓、血壓、體溫等。藥理效應(yīng)的測定時間通常

8、應(yīng)大于藥物t1/2的3倍。,藥理效應(yīng)法的一般步驟①測定劑量-效應(yīng)曲線②測定時間-效應(yīng)曲線③通過上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量-時間曲線④通過劑量時間曲線進(jìn)行藥物制劑生物利用度評價,生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度沒有明顯差異。藥學(xué)等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、崩解時限、溶出度等符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性與藥學(xué)等效性不同，藥學(xué)等效性沒有反

9、映藥物制劑在體內(nèi)的情況。,第二節(jié) 生物等效性（bioequivalence, BE）,目前實際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑改變劑型的藥品改變處方與工藝的產(chǎn)品生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品專利過期的藥物再申請生產(chǎn),研究對象（受試者）應(yīng)選擇正常健康的自愿受試者，受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。受試者條件的選擇：年齡18～40歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)。受試者無心、

10、肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等的異常，體檢血壓、心率、心電圖無異常，試驗前兩周內(nèi)不得服任何藥物。,第三節(jié) 生物利用度與生物等效性試驗原則,受試者例數(shù)與準(zhǔn)備 18～24例，特殊制劑以及個體差異大的制劑，應(yīng)適當(dāng)增加受試者的人數(shù)。 受試者在試驗前1周開始停用任何藥物。在試驗前禁食過夜12小時，于次日晨空腹服藥，受試制劑或參比制劑用250ml溫開水吞服。服藥2小時后可以自由飲水，4小時后按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗期間禁止吸煙，禁止喝含酒精飲料、茶和咖

11、啡，受試者避免劇烈運動或臥床休息，直至試驗結(jié)束。,試驗藥品的要求,參比制劑陽性對照藥，所有的生物利用度研究，都需要有參比制劑。原則：絕對生物利用度試驗，選擇經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對生物利用度試驗，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。,供試品進(jìn)行人體生物利用度研究的供試品（也稱受試制劑），臨床前研究工作應(yīng)已經(jīng)完成并通過嚴(yán)格的臨床前審評，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗批文。

12、供試品與報送生產(chǎn)的制劑應(yīng)相同，其規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家和批號均齊全者方可送生物利用度研究。,給藥劑量在生物利用度的研究中，給藥劑量與臨床常用劑量一致。對一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以適當(dāng)增加劑量，但最大不得超過安全劑量。在超大劑量應(yīng)用時，應(yīng)密切觀察，防止藥物的不良反應(yīng)給受試者帶來不良影響。通常參比制劑和供試品的劑量應(yīng)該一致。如果不能等量時，應(yīng)說明原因，并在計算生物利用度時做劑量校正。,試驗方法

13、,試驗設(shè)計 常采用隨機交叉試驗設(shè)計隨機是要求受試者的來源與分組具有隨機性，以及各組服藥順序的隨機性交叉試驗則是同一受試者在不同時間分別服用供試品和參比制劑，其目的是為了克服個體差異對試驗結(jié)果的影響,兩制劑的雙周期交叉試驗設(shè)計 試驗首先將受試者隨機平均分成兩組，一組先服受試制劑（T），后服參比制劑（R），順序為T／R；另一組先服參比制劑（R），后服受試制劑（T），為R／T，兩次服藥至少要間隔7～10個t1/2，通常應(yīng)間隔1周或2周

14、。半衰期長的藥物，需要有更長的間隔時間，以保證每期試驗后體內(nèi)藥物已充分被清洗。,采樣點的確定一條完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)該包括吸收相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取2～3個點，峰濃度附近至少需要取3個點，消除相取3～5個點。采樣持續(xù)到受試藥原型或其活性代謝產(chǎn)物3～5倍t1/2以后，或持續(xù)采樣至血藥濃度為Cmax的1/10～1/20以后，AUC0→t/AUC0→∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。對于長半衰期藥物，應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到比較完整

15、的吸收過程，因為末端消除項對該類制劑吸收過程的評價影響不大。,臨床前藥動學(xué)研究在新藥研究中的作用通過對先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評價，初步判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，參與先導(dǎo)化合物的初步篩選 通過對藥物動力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設(shè)計提供依據(jù)，并提供制劑體內(nèi)質(zhì)量評價的指標(biāo)與方法,第四節(jié) 新藥臨床前藥動學(xué)研究,通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)靶器

16、官相關(guān)性分析 通過對不同種屬動物體內(nèi)過程評價，了解藥物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據(jù) 通過對動物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)識，為新藥臨床藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù),臨床前藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容 藥物吸收研究：(血管外給藥) 有助于藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計、處方篩選、工藝優(yōu)化等 藥物組織分布研究:研究試驗藥物在實驗動物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等 血漿蛋白結(jié)合研究:包括結(jié)合機制

17、、潛在的結(jié)合相互作用、血漿蛋白結(jié)合對膜轉(zhuǎn)運的影響等研究內(nèi)容, 測定血漿蛋白結(jié)合率,藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化)情況。在新藥申報生產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu), 并研究其轉(zhuǎn)化量；對有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動力學(xué)分析 藥物排泄研究:目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量,試驗材料與方法動物選擇：采用成年、健康動物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。動

18、物進(jìn)實驗室應(yīng)飼養(yǎng)3～5天再開始實驗實驗藥品：應(yīng)提供名稱、批號、純度、來及配制方法等給藥途徑：應(yīng)與臨床上使用一致試驗劑量：至少應(yīng)設(shè)3個劑量組，其中1個劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)試驗有效劑量，高劑量一般接近于最大耐受量（MTD）,試驗部分血藥濃度-時間曲線：取樣點的設(shè)計應(yīng)兼顧到吸收相、分布相和消除相，根據(jù)研究樣品的特性，取樣點通常為9～13個不等組織分布試驗：一般選用小鼠或大鼠，給藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選一個時間點取樣，測定各

19、重要器官和組織中的濃度，了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織，特別是效應(yīng)靶器官和毒性靶器官的分布,排泄試驗：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時間間隔分段收集尿液、糞便和大鼠的膽汁，測定藥物在其中的排泄量，以確定藥物的排泄途徑、速度。血漿藥物蛋白結(jié)合：平衡透析法、超濾過法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用一種方法至少進(jìn)行3個濃度的血漿蛋白結(jié)合率試驗結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化試驗藥物對代謝酶活性的影響,第三節(jié) 新藥臨床藥物動力學(xué)研究,一、研究內(nèi)容 新

20、藥Ⅰ期臨床試驗中健康受試者的藥動學(xué)研究單次給藥的藥動學(xué)研究多次給藥的藥動學(xué)研究,Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的研究內(nèi)容,新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥物動力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響 如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動力學(xué)的研究 可選擇性地進(jìn)行新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的相互作用研究、新藥特殊藥動學(xué)研究、群體藥動學(xué)的研究、特殊人群的

21、藥動學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥物效應(yīng)相關(guān)性的研究,二、Ⅰ期臨床試驗設(shè)計單次給藥受試者8～12人藥物劑量：一般選用低、中、高3種劑量，高劑量必須小于人的最大耐受劑量研究步驟：受試者在試驗前一日進(jìn)入Ⅰ期臨床監(jiān)護(hù)室，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10h，不飲水過夜。次日早上空腹口服給藥（注射不需空腹），用150～200ml溫水送服，用藥后1h可適量飲水，2～4h統(tǒng)一清淡飲食。,采樣點的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時間曲線峰前部

22、至少取4個點，峰后取6個以上點，共為11～13個采樣點，至少應(yīng)有3～5個消除半衰期藥動學(xué)參數(shù)的估算：主要軟件NONLIN, NOMEM, 3P87, 3P97, NDST21, DAS, APK等軟件，注意合法性，合理性，公認(rèn)性為新藥申報提供數(shù)據(jù),多次給藥受試者的選擇和要求試驗藥物劑量研究步驟：受試者早中晚三餐均應(yīng)統(tǒng)一飲食采樣點的確定：根據(jù)單劑量求得的半衰期，估算新藥可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時間，當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)，在最后一次給藥后，