藥物概論達格列凈使糖尿增加的降糖新藥

1、達格列凈 ——使糖尿增加的降糖新藥,姓名：沈潔瑩學號：200821180140,背景,當前，糖尿病群體正在不斷擴大，由代謝紊亂和慢性高血壓所致大血管和微血管并發(fā)癥嚴重影響患者生活質量，甚至隨時威脅患者生命。因此，糖尿病的治療受到廣泛而高度的關注。 專家指出，隨著2型糖尿病患者病情的進展，胰島β細胞功能逐漸衰退直至衰竭，而傳統(tǒng)治療，不論是胰島素促泌劑還是增敏劑的降糖療效均依賴于胰島β細胞功能的存

2、在。因此，越來越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越來越難以控制。 對于這些目前治療欠佳的2型糖尿病患者，不依賴于胰島素的降糖藥物可能會提供更加有效的治療選擇，幫助患者實現(xiàn)更好的血糖控制。,起源：腎臟在血糖調節(jié)中的作用,腎臟在維持人體代謝平衡及血糖調節(jié)中具有重要作用。99％ 的血漿葡萄糖在腎臟經(jīng)腎小球濾過，再在腎小管又被重吸收入血。在腎小中，有一種被稱作“鈉葡萄糖共轉運蛋白-2(SGLT-2)” 的物質，其功能是重吸收

3、經(jīng)腎小球濾過的大部分葡萄糖。,,隨著血漿血糖水平的升高，腎小球濾過的葡萄糖也同比增加。當血糖小于8．3mmoI／L時，濾過的葡萄糖可被腎小管100％重吸收； 當血糖大于8．3mmoI／L時．葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖濾過速率．此時尿中可檢出糖分。因此血糖水平8．3mmoI／L被視為血糖排泄閾值(腎糖閾值) 。當血糖迅速升高大于1 3．3mmoI／L時， 腎小管重吸收達到飽和． 即葡萄糖重吸收不再隨腎小球葡萄糖濾過增多而增多．而葡

4、萄糖排泄持續(xù)增加。因此血糖水平1 3．3mmol／L被視為飽和閾值。,,糖尿病患者的腎糖排泄閾值和飽和閾值均升高，SGLT-2作用增強，表現(xiàn)為血漿血糖大于1 3．3mmoI／L時 濾過的葡萄糖仍然能被腎小管重吸收。 基于人體腎臟在血糖調節(jié)中的作用和糖尿病患者的生理特點． 越來越多的研究以SGLT-2作為靶點，試圖尋找到特異性SGLT2抑制劑．使體內多余的葡萄糖以尿糖形式排出，從而恢復2型糖尿病患者的正常血糖水平。,成果：

5、不依賴胰島素的新型降糖藥,有研究顯示，SGLT—2抑制劑可通過抑制SGLT—2來阻滯腎小球濾過的葡萄糖在腎小管的重吸收．從而促進葡萄糖經(jīng)尿液排泄．從而降低血糖水平。 其降糖作用不依賴于胰島素分泌，也與胰島β細胞功能或胰島素敏感性無關．單藥治療不易發(fā)生低血糖。有潛力成為單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)用的口服降糖藥，為糖尿病患者的血糖控制提供了一種新的治療手段。,,現(xiàn)在一般認為二甲雙胍是2型糖尿病患者的首選口服降糖藥，但隨

6、著疾病的進展，二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達標，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。對于二甲雙胍單藥治療血糖控制欠佳的2型糖尿病患者來說聯(lián)合鈉葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT-2)抑制劑將成為一種新的治療方案。,,當前處于臨床實驗階段的SGLT—2抑制劑為達格列凈 (DapagIiflozin)，它與二甲雙胍及其他口服降糖藥的作用機制不同，聯(lián)合治療將起到機制互補，提高療效的作用。,簡介：達格列凈,達格列凈是一種高選擇性SGLT-2

7、抑制劑， 目前處于臨床實驗階段，其獨特的作用機制決定了它是用于治療2型糖尿病的口服降糖藥物。其口服吸收良好，經(jīng)尿排泄，在機體內血藥濃度穩(wěn)定、半衰期長，1次／日的劑量即可維持機體內24小時的有效血藥濃度。研究顯示，達格列凈(5～100mg)服用2周時可抑制約20％ ～44％ 濾過葡萄糖的重吸收，且尿糖排出率穩(wěn)定。,,有研究顯示，無論2型糖尿病患者處于治療的哪個階段．即不管達格列凈單藥治療、與二甲雙胍聯(lián)合治療還是與胰島素聯(lián)合治療，均可使患者

8、糖化血紅蛋白(A1 c)水平顯著降低且不增加發(fā)生嚴重低血糖的風險。甚至在大劑量胰島素與二甲雙胍和／或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合治療已失效的情況下，加用達格列凈仍可有效地降低血糖。此外，除有效減輕患者糖毒性外，達格列凈還可減重、降壓，從而有可能降低患者心血管疾病的發(fā)生風險。,,由此可見， 達格列凈治療可貫穿2型糖尿病患者病程的整個階段，與胰島素的作用機制無關，使其不僅在糖尿病早期和中期，即使在胰島β細胞功能已嚴重衰竭的晚期，患者仍可獲益。因其具

9、有降糖、減重且低血糖風險低的特點，達格列凈可在將來用于早期、中期和晚期2型糖尿病患者的治療。,關注：達格列凈是否安全,既然達格列凈是通過增加尿中葡萄糖的排出來降低血糖．那么長期糖尿是否對身體有損害呢？ 結果可以從一種長期糖尿的疾病——家族性腎性糖尿中顯而易見,家族性腎性糖尿（FRG),家族性腎性糖尿(FRG)是一種罕見腎小管疾病同時也是自發(fā)性腎性糖尿的主要病因。在未出現(xiàn)高血糖和腎小管失常的情況下，出現(xiàn)持續(xù)型糖尿是FRG的主

10、要特征。人們根據(jù)糖尿的嚴重程度把FRG分成A、B和O三種類型。其中O型最為嚴重，是由于SGLT-2基因的功能性缺失突變導致腎小管對葡萄糖的再吸收功能完全喪失。絕大部分有FRG者無臨床表現(xiàn)，故FRG被稱為一種“非疾病” 的良性糖尿狀態(tài)。,,O型FRG具有極嚴重的葡萄糖損失，但即便如此，其預后亦非常理想。由于FRG無臨床癥狀，故此類患者通常都是通過常規(guī)尿液檢查發(fā)現(xiàn)。 出現(xiàn)SGLT-2突變的患者伴隨持續(xù)性腎性糖尿．葡萄糖排泄量最

11、高可達160克／天。由此可見，長期服用達格列凈導致的慢性糖尿也很可能不會帶來不良后果。,潛在危險,值得關注的是，達格列凈可能會導致使用者生殖器感染發(fā)生率增高。這可能是由于糖尿病患者免疫力及抵御尿路和生殖器感染的能力有所下降，使得部分存在無癥狀菌尿和腎盂腎炎的患者， 當使用達格列凈致尿糖增加從而可能激活這些潛在的感染。,尾聲,百時美施貴寶和阿斯利康公司于2011年3月8日宣布，F(xiàn)DA已接受2型糖尿病新藥達格列凈（dapagliflozin